1、.原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎的诊治现状菏泽市立医院消化科 刘庆民.原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis;PBC)n自身免疫性、慢性进行性、胆汁淤积性肝病n特征是肝内小叶间胆管的非化脓性、破坏性炎症，致使小胆管狭窄、闭塞及消失，伴有门脉周围炎症、肉芽肿形成及肝实质碎屑状坏死，最后进展至肝硬化门脉高压症及肝衰竭。.流行病学n少见病n好发于40岁以上的中年女性，男性仅占10%。n不同国家或地区发病率差异很大。 加拿大 22/100万 瑞典 128151/100万 澳大利亚 19/100万 英国 153251/100万 亚洲、非洲流行情况不详，一般为低流行
2、区，有一定的家庭聚集性，基因因素与PBC易感性有关。 .病 因1.感染：某些隐匿性或持续性感染因子在参与免疫损伤中可能起一定作用。如与人线粒体有共同抗原簇的大肠杆菌。2.药物与毒物：有机砷、氯丙嗪、磺胺、甲基睾丸酮、类固醇类避孕药等，可引起肝内胆汁淤积和小胆管损伤。3.环境因素：城市聚集性、水源、微量元素如硒缺乏。4.基因因素：基因所致PBC的易感性受到普遍关注， TNF基因的多态性，HLA基因的多态性。 .发病机制n免疫损伤 1.细胞免疫：大肠杆菌R型（脂多糖、磷脂A变异） 干扰免疫耐受 抗线粒体抗体（AMA） 激活T细胞（CD4+，CD8 + ） 启动小胆管及肝细胞的免疫损伤。 2.体液免
3、疫：PBC患者血清中可检出高滴度的循环免疫复合物，其中有特异性线粒体抗原（M2）、抗线粒体抗体（AMA2）等。 n疏水性胆汁酸的毒性作用 亲水性胆汁酸：熊去氧胆汁酸（UDCA）3%，不溶解膜脂类 疏水性胆汁酸：脱氧胆汁酸（DCA）、鹅脱氧胆汁酸（CDCA）占5% 。具有表面活性分子，高亲脂性，溶解、损伤生物膜。.病 理 根据PBC不同阶段的组织学变化，可分为4期 1期：胆管炎性损伤期 2期：胆管增殖期 3期：瘢痕形成期 4期：肝硬化期.原发性胆汁性肝硬化的肝活检，铜的特染。.临床表现一、临床症状和体征临床表现轻重程度差异很大:约25%以上的PBC患者无症状，多于体检或普查筛选时被发现，仅表现为
4、高滴度（1：40）的AMA。其临床前期约经数月数年，然后才出现临床症状及淤胆性肝功能试验异常。. 有症状的PBC患者的主要临床症候：n乏力乏力 最常见 2/3，一经出现，常持续存在。n 瘙痒瘙痒 出现早，最常见，先于黄疸 数月数年，6585%与淤胆 程度无关，淤胆进展至肝衰竭时，瘙痒反而减轻或消失。 血清胆汁酸盐浓度与瘙痒程度无相关性，与阿片能神经传递增强有关。. 2.黄疸 早期轻或无，或时有时无，病情进展时，黄疸呈进行性加重，重度黄疸（TBil 170umol/L）时已属晚期。 3.黄色瘤 胆固醇排泄障碍返流入血，使血中含量明显升高，被组织细胞吞噬沉积而形成，在皮肤表面呈平坦隆起或结节状。.
5、 4.肝脏肿大 5.门脉高压症 6.其它：VitA、VitD、VitK吸收障碍引起相应的症状。.二.实验室检查（一）生化检查 1.血清碱性磷酸酶（ALP） 特征性的酶学异常，均显著升高。但AMA 1：40时，而ALP正常时并不能排除PBC。 2.ALT、AST 轻度升高，升高至200300u/L时，应考虑是否同时存在病毒性肝炎或药物所致的肝损害。 3.高胆红素血症 随病情进展而升高。 4.高胆固醇血症 晚期可下降。 5.血清胆汁酸升高，可升高1020倍.（二）免疫学检查 IgM 升高 7080% IgG 正常或轻度升高 补体C4 下降 AMA 阳性率8096% AMA-M2 阳性率100% 其
6、它自身抗体，如ANA、ASM、ANCA等阳性率不高.（三）影像学检查 对PBC诊断无价值，主要用于排除肝外胆管梗阻。.PBC的诊断n下列诊断条件可供参考： 1.AMA阳性，滴度1：40 ；如 AMA-M2 阳性，滴度1：40 可确诊。 2.淤胆性肝功能试验异常，特别是ALP明显升高，排除其它肝内、外淤胆性疾病者。 3.肝活组织检查 符合PBC诊断：小胆管炎症损伤、增生，后期消失；常见肉芽肿。 中年以上女性，具备以上3条者可以确诊；具备以上任何2条者，在排除其它疾病基础上可以拟诊；仅具备AMA（+）应高度疑诊本病，并定期随访观察。.美国肝病学会2000年发表的PBC诊断程序：n1.对ALP升高且
7、无其它解释（B超检查胆道系统正常）者，应测AMA；n2.如有胆汁淤积的生化改变（ALP、r-GT生高）且无其它解释，同时AMA1：40 ，则诊断PBC有把握。n3.如血清AMA1：40 ，但ALP正常，则应每年复查之。n4.对于ALP升高且无其它解释者，如AMA(-),则应做ANA、ASM、免疫球蛋白检查，同时应做肝活检。.鉴别诊断n1.肝外胆管梗阻n2.原发性硬化性胆管炎 男性 AMA极少阳性 ERCP可确定诊断。n3.自身免疫性肝炎（AIH） 二者可出现类似的临床表现，并可伴肝外其它自身免疫病。但其组织病理与PBC不同，以肝细胞损害为主，而胆管损害较轻，且AMA阴性而ANA及抗平滑肌抗体（
8、ASM）阳性，且对皮质激素反应较好。n4.药物性肝损害造成胆汁淤积 有服肝损性药物史（雌激素、雄激素、吩噻嗪类、磺胺类、克拉维酸、红霉素等）多出现在服药46周，停药可缓解。.PBC的治疗一.一般治疗 （一）调整饮食，低脂，高糖，高蛋白 （二）补充脂溶性维生素 A、D、E、K （三）瘙痒的治疗 1.消胆胺 阴离子树脂，其氯化物与肠腔中胆酸盐交换，结合形成不可溶性复合物，排出体外。服药一周后开始见效。有恶心呕吐、脂肪泻等副作用。 2.利福平 300600mg/d 分次口服 3.阿片受体拮抗剂：纳洛酮（Naloxone）可使迅速缓解。Nalmefene可口服，能明显缓解瘙痒。 . （四）防治骨病 1
9、.常规补VitD、钙 2.有机二磷酸盐化合物，如羟乙二磷酸，抑制破骨细胞介导的骨质吸收。 3.绝经期妇女可行雌激素替代治疗。. 二.药物治疗 熊去氧胆酸（UDCA） 一线用药，疗效较为肯定。期效果好，期较差。 .PBC的药物治疗比较 药名 疗效 副反应皮质激素 可能 +硫唑嘌呤 甚微 环孢菌素 无效 +D-青霉胺 无效 +秋水仙碱 甚微 0熊去氧胆酸 肯定 0.PBC的自然病程和预后 AMA+，肝功正常，无症状 80%病人数月数年 AMA+，肝功异常，无症状 40%病人于6年，75%病人于10年 AMA+，肝功异常，有症状 50%病人于5年 并发症/需肝移植/肝衰竭死亡.原发性硬化性胆管炎（P
10、rimary sclerosing cholangitis;PSC) 原因不明的慢性淤胆性疾病，其特征为肝内、外胆管弥漫性狭窄，引起胆管闭塞，胆汁性肝硬化，门脉高压，最终进展至肝衰竭。.PSC的流行病学n发病年龄：任何年龄，45岁者占6070%n男女比例：3：1n发病率：无确切资料，在溃疡性结肠炎（CUC）中，PSC的发病率为2.457.5%，在美国CUC：40225/10万，因而PSC应：27/10万。5070%PSC伴有IBD，因而PSC的发病率还可能更高。.PSC的病因及发病机制 确切病因不明，与基因易感性关系密切，易感性的相关基因主要为HLA-B8、HLA-DR3，二者为自身免疫疾病的
11、基因，其体液免疫和细胞免疫均异常，这提示PSC是由自身免疫介导的肝内、外胆管损伤。.病 理 一.肝内、外胆管的改变 （一）肝外胆管 纤维增生，瘢痕形成，管壁增厚，在胆道周围有炎细胞浸润。 （二）肝内胆管 1.肝内大胆管的改变 组织学上与肝外胆管所见相似，胆管呈节段性纤维化，狭窄与扩张交替出现，造影呈串珠样改变。 2.肝内小胆管的改变 汇管区胆管增生，有的汇管区胆管减少，伴有纤维性胆管炎、胆管周围炎，少数胆管转化为一条实心的纤维索。.原发性硬化性胆管炎，汇管区的显微镜下表现，由于大的管腔的慢性阻塞而引起的管腔周围洋葱样纤维化改变。. 二.肝实质细胞的改变 早期病变仅限于胆管，不累及肝实质，随着疾
12、病的进展，在中晚期可分别出现碎屑样坏死，桥样坏死。肝实质的改变不是PSC的诊断依据。.原发性硬化性胆管炎，造影显示肝门部胆管狭窄闭塞.原发性硬化性胆管炎，右肝内胆管较为僵硬，分支稀疏，小分支呈“串珠状”改变，左肝内胆管未显影。.临床表现（一）隐匿性 起病隐匿，大多无症状，仅在体检时发现ALP升高。或首先出现IBD才疑诊本病。无症状者无体征。（二）慢性胆汁淤积的表现 出现慢性淤胆者，大多已有胆道狭窄或肝硬化。常有乏力、体重减轻、瘙痒、黄疸。黄疸呈波动性，反复发作。发热：高、低、寒战。腹痛：反复发作的右上腹痛，酷似胆石症。体征：肝大（55%），脾大（35%），黄疸（45%）、高度色素沉着（25%）
13、，表皮脱落（25）。并可有脂肪泻、骨质疏松症、脂溶性维生素缺乏症。（三）不典型表现 少数PSC症状不典型，临床表现和实验室检查均似自身免疫性肝炎，仅影像学不同。.实验室检查（一）生化 1.ALP 早期及进展期升高，晚期可正常。 2.ALT、AST 轻度升高，一级3倍，部分小儿可达五倍。 3.TBil 升高、波动。DBil占70%。胆汁酸升高。 4.胆固醇明显升高。（二）免疫学 1.高r-球蛋白血症 30%，其中4050%以IgM为主。 2.非特异性自身抗体 ANA：6% ， ASM：11% ，AMA5%。 3.血清抗嗜中性粒细胞核周胞质抗体（PANCA）阳性率80%。 .放射学检查 ERCP
14、PTC：胆道系统呈多性狭窄，累及肝内、外，呈节段性串珠状排列。胆囊及胆囊管受累占15%。.原发性硬化性胆管炎，显示肝胆管形态僵硬，管壁毛糙呈“锯齿状”，右肝管见一显著狭窄，右肝内胆管有多发狭窄，无明显扩张，左侧肝内胆管未显影。.原发性硬化性胆管炎，胆管结石。胆管像显示胆管壁不规整，以肝内为甚，走形僵硬，见多发狭窄，肝内、外胆管内可见充盈缺损影。.原发性硬化性胆管炎，慢性胰腺炎。ERCP提示肝外胆管管壁粗糙呈“锯齿状”，肝内胆管纤细，管壁欠光滑；胰管明显扩张，分支呈不规则扩张。.原发性硬化性胆管炎，右肝内胆管结石，胆胰管合流异常。肝内外胆管管壁不光整，可见多发狭窄，肝内胆管粗细不均，左肝内胆管内
15、隐约见充盈缺损影；胆胰管共同通道长达20mm。.原发性硬化性胆管炎，慢性胰腺炎。造影见肝内、外胆管纤细僵硬，呈“火柴棒样”改变；胰管走形僵硬，分支胰管扩张。.诊 断PSC 诊 断 标 准.n此外，应与其它淤胆性疾病相鉴别：PBC、药物性淤胆、慢活肝、酒精性肝病、自身免疫性肝炎等。.治 疗 一.胆汁淤积及肝功能不全的治疗 1.支持疗法 2.调节饮食 低脂、高糖、高蛋白 3.瘙痒 消胆胺 UDCA 纳络酮等 4.脂肪泻 补充胰酶，调整肠道菌群。 5.利胆 UDCA 1315mg/Kgd 口服 机制（1）取代毒性胆汁酸 （2）保护肝细胞 （3）利胆活性高 （4）有免疫调节作用。. 二.免疫抑制剂及抗
16、纤维化 1.皮质激素 2.硫唑嘌呤 3.环孢菌素 4.他克莫司（Tacrolimus） 疗效有待进一步确定。 5.D-青霉胺 无效，副作用大，现已不用。 6.秋水仙碱 7.基因治疗、中医中药. 三 .胆管狭窄及胆石症的治疗 1.气囊扩张 在ERCP、PTC引导下，50%PSC扩张后，症状改善可达2年，再狭窄时可反复扩张。 2.支架置入 主要用于较大的胆管，有一组病人支架置入后，随访中位时间29个月，57%可仍保持无症状。 3.胆道结石可在内镜下行取石、碎石，合并胆囊结石，如症状明显，可切除胆囊。 4.细菌性胆管炎 鼻胆管引流、冲洗。.胰腺段胆总管细线样狭窄，狭窄以上胆管扩张。.退出内镜，留置鼻胆管在位，体外妥为固定.扩张后，放置两根8.5F的塑料支架，前端分别置于左肝管及右肝管内，以增加支架的口径。.双支架的末端留置在乳头外. 四.肝移植.谢谢
