1、社区慢性乙型病毒性肝炎社区慢性乙型病毒性肝炎防治指南解读防治指南解读四川省医学科院四川省医学科院四川省人民医院四川省人民医院 赵光斌赵光斌 主任医师主任医师讨论的内容讨论的内容l乙肝的概述l乙肝的临床诊断l乙肝的治疗l乙肝母婴传播的预防病原学病原学 乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒，入侵肝细胞，在肝细胞内形成共价闭合环状DNA（cccDNA）， cccDNA半衰期较长，很难从体内彻底清除。 HBV己发现有8个基因型，在我国以C型和B型为主。C型患者病变较活动，HBeAg血清转换延迟，发生肝硬化和肝癌的机会较多。乙型肝炎流行病学 HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度有很大
2、差异 慢性HBV携带者: 9300万(中国) 慢性乙肝患者: 2000万(中国) 1020%发展肝硬化 15%发展肝癌 全球每年死于HBV感染相关疾病约100万人 中国：约30万人/每年。传播途径传播途径 HBV是血源传播性疾病，主要经血、母婴及性接触传播。血液传播：输血、血液制品、侵入性诊疗操作、不安全注射、其他如修脚、文身、扎耳孔、牙刷、剃须刀及医务人员工作中意外暴露；母婴传播：围产期感染、宫内感染、哺乳传播。随着乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白的应用，母婴传播己大为减少。性接触传播：无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。自然史自然史 HBV感染时的年龄是影响慢性化的最
3、主要因素，在围产期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和2530%将发展成慢性感染；而5岁以后感染者仅有510%发展为慢性感染。婴幼儿期HBV感染的自然史可划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低复制期和再活动期。慢性慢性HBV感染与感染与HCC发生的关系发生的关系l非肝硬化患者较少发生HCC，肝硬化患者中HCC的年发生率为36%；lHBV病毒载量与HCC呈正相关；l年龄大、男性、HBeAg阳性、ALT水平高都是肝癌高发的危险因素。乙肝疫苗预防乙肝疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙肝疫苗接种对象是新生儿、婴幼儿、15岁以下未免疫人群和高危人群。 乙肝疫苗全
4、程应接种三针，按照0、1、6个月程序。 接种的部位新生儿为臀前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。新生儿乙型肝炎疫苗预防新生儿乙型肝炎疫苗预防 新生儿要求在出生后24小时内接种，越早越好。对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后12小时注射100单位HBIG，同时在不同的部位接种乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙肝疫苗。可显著提高阻断母婴传播的效果。 新生儿在出生12小时内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接收HBsAg阳性母亲的哺乳。成人乙肝疫苗接种 成年接种乙肝疫苗20ug；免疫功能低下或无应答者应增加疫苗的剂量(60ug)和针次。对完成3针免疫程序无应答
5、者可再接种3针，如仍无应答可接种一针60ug重组酵母乙型肝炎疫苗。 接种乙肝疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。临床诊断临床诊断 既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。 慢性HBV感染分为： 慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化 携带者 隐匿性慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎1. HBeAg阳性慢性乙型肝炎:血清HBsAg、 HBeAg阳性，抗-HBe阴性，HBV DNA阳性，ALT升高，肝组织学有炎症改变。2. HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性HBe
6、Ag阴性，抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA阳性，ALT升高，肝组织学有炎症改变。 根据病情可进一步分为轻度、中度和重度。乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化l代偿期肝硬化：有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张）证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病等严重并发症。l失代偿期肝硬化：患者有食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。 上述两种肝硬化可再分为活动期或静止期。HBV携带者携带者l慢性HBV携带者：HBsAg、 HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访3次以上均显示ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无明显
7、异常。 慢性HBV携带者暂不需抗病毒治疗，但应36个月进行肝功、病毒学、AFP和影像学检查l非活动性非活动性HBsAgHBsAg携带者携带者：HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测线，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示Knode肝炎活动指数（HAI）4或病变轻微。 非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗，但应每6个月进行1次肝功、病毒学、AFP及肝脏超声显像检查。隐匿性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阴性，但血清和或肝组织中HBV DNA阳性，并有临床症状和体征。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBe和（或）抗-HBc
8、阳性,但约20%隐匿性慢性乙肝患者的血清标志物均为阴性，诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。生物化学检查生物化学检查l血清血清ALTALT和和ASTAST反映肝细胞损伤；反映肝细胞损伤；l血清胆红素与肝细胞坏死程度有关；血清胆红素与肝细胞坏死程度有关；l血清白蛋白、凝血酶原时间反映肝脏合成血清白蛋白、凝血酶原时间反映肝脏合成功能；功能；l甲胎蛋白明显升高主要见于肝细胞肝癌，甲胎蛋白明显升高主要见于肝细胞肝癌，但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，所以注意生，所以注意AFPAFP升高的幅度、动态变化及升高的幅度、动态变化及其与其与ALTALT、AST
9、 AST 水平关系。水平关系。HBV血清学标志物血清学标志物 HBV血清学标志物包括血清学标志物包括HBsAgHBsAg、抗、抗-HBs-HBs、HBeAgHBeAg、抗抗-HBe-HBe、抗、抗-HBc-HBc和抗和抗-HBc-IgM-HBc-IgM。 HBsAgHBsAg阳性表示阳性表示HBVHBV感染；抗感染；抗-HBs-HBs为保护性抗体，为保护性抗体，其阳性表示对其阳性表示对HBVHBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗；种乙型肝炎疫苗； HBeAgHBeAg阳性表示阳性表示HBVHBV活动性复制，抗活动性复制，抗-HBe-HBe阳性表示阳性表
10、示HBVHBV无明显活动性复制，传染性弱；无明显活动性复制，传染性弱； 抗抗-HBc-IgM-HBc-IgM阳性提示阳性提示HBVHBV复制，多见于乙型肝炎急复制，多见于乙型肝炎急性期，但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作；性期，但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作； 抗抗-HBcIgG-HBcIgG阳性提示感染过阳性提示感染过HBVHBV，无论病毒是否清，无论病毒是否清除，此抗体多为阳性。除，此抗体多为阳性。慢性乙型肝炎治疗总体目标慢性乙型肝炎治疗总体目标最大限度地长期抑制最大限度地长期抑制HBVHBV的敏殖；的敏殖；减轻肝细胞炎症性坏死和肝纤维化；减轻肝细胞炎症性坏死和肝纤维化；延缓和减少肝脏失代偿、
11、肝硬化、肝延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其他并发症的发生癌及其他并发症的发生改善生活质量和延长存活时间。改善生活质量和延长存活时间。慢乙肝的主要治疗措施慢乙肝的主要治疗措施 抗病毒治疗抗病毒治疗 抗炎、抗氧化保肝治疗抗炎、抗氧化保肝治疗 抗纤维化治疗抗纤维化治疗 免疫调节治疗免疫调节治疗 抗病毒治疗是关健，只要有适应症，抗病毒治疗是关健，只要有适应症， 且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。CHB治疗策略的演变（1）l对症治疗策略：抗炎保肝（九十年代以前）对症治疗策略：抗炎保肝（九十年代以前） 有效原因：炎症发作通常为数周数月的自然有效原因：炎症发作
12、通常为数周数月的自然 过程过程l单药治疗策略：单药治疗策略：LAM与与IFN-类（九十年代类（九十年代2005年）年） 依据：拉米夫定耐药后改用其他药治疗有效；依据：拉米夫定耐药后改用其他药治疗有效；l单药优化策略（单药优化策略（2005年年 现在）现在） NUCs单药耐药后序贯：指南已经否定单药耐药后序贯：指南已经否定 NUCs单药耐药后加药：指南推荐单药耐药后加药：指南推荐 。CHB治疗策略的演变（2）l初始联合策略（初始联合策略（2009年年 现在）现在） - NUCs + IFN-类类：仍处于探索阶段：仍处于探索阶段 - 核苷类核苷类+核苷酸类：大多主张限定特殊人群（核苷酸类：大多主张
13、限定特殊人群（ 如可疑耐药史）如可疑耐药史）l广义优化（广义优化（“大优化大优化”）策略（）策略（2011年年 现在）现在） - 将单药优化与初始联合均纳入广义优化策略将单药优化与初始联合均纳入广义优化策略 范畴范畴乙肝抗病毒治疗适应症乙肝抗病毒治疗适应症1.HBeAg+CHB HBV DNA10HBeAg+CHB HBV DNA105 5拷贝拷贝/ml(20/ml(204 4IU/ml), IU/ml), HBeAg-CHB HBV DNA10 HBeAg-CHB HBV DNA104 4拷贝拷贝/ml(20/ml(203 3IU/ml)IU/ml)； 2.ALT 22.ALT 2UIN,U
14、IN,如用干拢素治疗，如用干拢素治疗，ALTALT应应1010UINUIN，血清总胆红素，血清总胆红素2 2ULNULN；3.ALT 3.ALT 2 2ULNULN，但肝组织学显示炎症活动度，但肝组织学显示炎症活动度Knode HAI4Knode HAI4，或炎症坏死，或炎症坏死G2G2，或纤维化，或纤维化S2S2。 慢乙肝抗病毒治疗适应症慢乙肝抗病毒治疗适应症4.对持续对持续HBV DNA阳性，达不到上述治疗标准，但有以阳性，达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，亦应考虑抗病毒治疗：下情形之一者，亦应考虑抗病毒治疗：（1）对）对ALT大于大于ULN且年龄且年龄40岁者，也应考虑抗病毒岁者，
15、也应考虑抗病毒治疗。治疗。（2）对）对ALT持续正常但年龄较大者（持续正常但年龄较大者（ 40岁），应密岁），应密切随访，最好进行肝活动检查：肝组织学显示切随访，最好进行肝活动检查：肝组织学显示Knodell HAI4，或炎症坏死，或炎症坏死G2，或纤维化，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗。应积极给予抗病毒治疗。（3）动态观察病情发现脾脏增大者，建议行肝组织学检）动态观察病情发现脾脏增大者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。查，必要时给予抗病毒治疗。 乙肝肝硬化抗病毒治疗适应症乙肝肝硬化抗病毒治疗适应症l代偿期乙型肝炎肝硬化代偿期乙型肝炎肝硬化 （1 1）HBeAgHBeAg阳性，阳
16、性，HBV DNA10HBV DNA104 4拷贝拷贝/ml/ml； （2 2）HBeAgHBeAg阴性，阴性，HBV DNA10HBV DNA103 3拷贝拷贝/ml/ml； （3 3）ALTALT正常或升高。正常或升高。l失代偿乙型肝炎肝硬化失代偿乙型肝炎肝硬化 （1 1）不论）不论ALTALT或或ASTAST是否升高；是否升高； （2 2）只要能检出）只要能检出HBV DNAHBV DNA；l 建议在知情同意的基础上及时应用核甘（酸）类建议在知情同意的基础上及时应用核甘（酸）类似物抗病毒治疗。似物抗病毒治疗。抗抗HBV的主要药物的主要药物l普通干拢素普通干拢素 IFN2a IFN2b I
17、FN1blPEG-IFN PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b 应避免替比夫定和应避免替比夫定和PEG-IFN联合应用，因为联合应用，因为可导致外周神经肌肉病症。可导致外周神经肌肉病症。 l核甘（酸）类似物核甘（酸）类似物 拉米夫定拉米夫定 阿德福韦酯阿德福韦酯 恩替卡韦恩替卡韦 替米夫定替米夫定 替诺福韦酯替诺福韦酯药物剂量与疗程药物剂量与疗程l干扰素干扰素 普通干扰素普通干扰素35MU：每周：每周3次或隔日次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为次，皮下注射，一般疗程为6个月；如有应答，个月；如有应答，疗程可延长至疗程可延长至1年或更长。年或更长。 PEG-IFN 2a：180g，每周，每
18、周1次次,皮下注射皮下注射, 疗程一年疗程一年l核甘酸类药物核甘酸类药物 拉米夫定拉米夫定100mg、阿德福韦酯、阿德福韦酯10mg、替米夫定、替米夫定600mg、恩替卡韦、恩替卡韦0.5mg。 疗程：疗程： HBeAg(+)CHB患者至少患者至少2年年; HBeAg(-)CBB患者至少患者至少2.5年，甚至更长，失代偿期肝硬年，甚至更长，失代偿期肝硬化可能终生服药。化可能终生服药。抗抗HBV治疗监测治疗监测l生物化学指标：生物化学指标：ALTALT、ASTAST、胆红素、白蛋白、肾、胆红素、白蛋白、肾功、功、CKCK；l病毒学标志物：病毒学标志物：HBsAgHBsAg、HBeAgHBeAg、
19、抗、抗-HBe-HBe和和HBV HBV DNADNA；l血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能、血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能、AFPAFP、免疫、免疫球蛋白及自抗体；球蛋白及自抗体；l肝脏、脾脏、门静脉；肝脏、脾脏、门静脉；干扰素的不良反应干扰素的不良反应l流感样症候群：发热、寒战、头痛、肌肉酸痛；流感样症候群：发热、寒战、头痛、肌肉酸痛；l一过性外周血细胞减少：白细胞（中性粒细胞）一过性外周血细胞减少：白细胞（中性粒细胞）和血小板减少；和血小板减少；l精神异常：抑郁、妄想、重度焦虑等精神疾病精神异常：抑郁、妄想、重度焦虑等精神疾病症状症状l自身免疫性疾病：甲状腺疾病、糖尿病、银屑自身免疫性疾
20、病：甲状腺疾病、糖尿病、银屑病、白斑及类风湿关节炎；病、白斑及类风湿关节炎；l其他少见的不良反应：肾脏损害、心律失常、其他少见的不良反应：肾脏损害、心律失常、心肌病、缺血性心脏病心肌病、缺血性心脏病干扰素治疗的禁忌证干扰素治疗的禁忌证 妊娠、精神病史、严重的抑郁症，癫妊娠、精神病史、严重的抑郁症，癫痫、未戒断的酗酒或吸毒者、自身免疫性痫、未戒断的酗酒或吸毒者、自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、心脏病、甲状腺疾病、失代偿期肝硬化、心脏病、甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、白细胞及血小疾病、视网膜病、银屑病、白细胞及血小板减少板减少。核甘核甘(酸酸)类药物治疗副作用类药物治疗副作用 核甘核甘(酸酸)类药
21、物总体安全性和耐受性良好类药物总体安全性和耐受性良好,但少数病人可见严重不良反应：但少数病人可见严重不良反应： 肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解和乳酸肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解和乳酸中毒等，所以在疗中要监测血清肌酐、中毒等，所以在疗中要监测血清肌酐、CK、和乳酸脱氢酶和乳酸脱氢酶核甘核甘(酸酸)类似物治疗乙肝停药标准类似物治疗乙肝停药标准HBeAg+ CHB: 在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年(经过至少两次复查,每次间隔6个月)仍保持不变；总疗程至少己达2年者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发。HBeAg-CHB： 在达到HBV DNA低于检测
22、下限、ALT正常后，至少再巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变；且总疗程至少达到2年半者，可考虑停药；由于停药后复发率较高，可以延长疗程。母婴传播途径宫内感染产时感染产后感染HBV 传播: 何时发生?l宫内感染宫内感染l少见少见 ( 7 log copies/mL妊娠期后三个月妊娠期后三个月使用安全性为使用安全性为B级的药物级的药物Swati Sinha.Hepatology Research 2010; 40: 3148.妊娠后期HBV携带者用LAM还是LdT?lLAM - 有循证医学证据有循证医学证据 - 安全性记录良好，不用担心安全性记录良好，不用担心CK增高（相当于
23、增高（相当于 LdT的的1/3）lLdT - 是明确的妊娠是明确的妊娠B级药物级药物 - 更强效快速，耐药率更低更强效快速，耐药率更低 - CK问题不大：疗程短，孕妇活动少，用药简单问题不大：疗程短，孕妇活动少，用药简单尚未怀孕者：优先考虑选用基于干扰素的治疗尚未怀孕者：优先考虑选用基于干扰素的治疗(IA)，在干扰素治疗期间不宜怀孕，在干扰素治疗期间不宜怀孕怀孕需要治疗怀孕需要治疗: 可以用可以用LdT 或或 TDF *治疗治疗(IIA)为了防止母婴传播，对于为了防止母婴传播，对于HBV DNA2x106 IU/mL的妊娠妇女在妊娠晚期可以用的妊娠妇女在妊娠晚期可以用LdT(IIA)治疗，治疗
24、，TDF也可作为选择之一也可作为选择之一(IIIA)2012 APASL 建议建议 10育龄期女性患者育龄期女性患者*妊娠妊娠B级药物：在动物试验无风险级药物：在动物试验无风险, 人体试验未知人体试验未知 预防母婴播预防母婴播 乙型肝炎免疫球蛋白乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)(HBIG)联合乙肝疫苗联合乙肝疫苗 接种对象：接种对象：HBeAg(+)HBeAg(+)母亲的新生儿母亲的新生儿 接种时间：接种时间：HBIGHBIG生后生后1212小时内，乙肝疫苗共小时内，乙肝疫苗共3 3针，按照针，按照0 0、1 1、6 6个月程序个月程序。 有报到妊娠女性应用核甘有报到妊娠女性应用核甘( (酸酸)
25、 )类似物可类似物可以提高母婴垂直传播的阻断率以提高母婴垂直传播的阻断率 儿童患者的治疗儿童患者的治疗 对于对于1212岁以上（体重岁以上（体重35Kg)35Kg)的慢的慢性乙型肝炎的患儿，应用性乙型肝炎的患儿，应用IFNaIFNa治疗的适治疗的适应症、疗效及安全性与成人相似，剂量应症、疗效及安全性与成人相似，剂量为为3 36MU/m6MU/m2 2, ,最大剂量不超最大剂量不超10MU/m10MU/m2 2。在知情同意的基础上，也可按成人的剂在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定或阿德福韦酯治疗。量和疗程用拉米夫定或阿德福韦酯治疗。小小 结结l中国中国HBV感染流行特点及药物的
26、发展的变化导致了治疗策感染流行特点及药物的发展的变化导致了治疗策略的相应调整，当前优化治疗策略为主；略的相应调整，当前优化治疗策略为主；l优化治疗策略应以单药优化为主，联合优化为辅，具体分优化治疗策略应以单药优化为主，联合优化为辅，具体分析，区别对待；析，区别对待；lNUCs与与IFN类治疗达到理想终点和满意终点者的类治疗达到理想终点和满意终点者的24周以周以上，随访一年或一年半，结果均较稳定和满意，提示当前上，随访一年或一年半，结果均较稳定和满意，提示当前的停药标准、目标及有限疗程的是可行的；的停药标准、目标及有限疗程的是可行的；l妊娠后期高病毒载量妊娠后期高病毒载量HBV携带者采用妊娠携带者采用妊娠B级级NUCs LdT效果十分满意，值得推广。效果十分满意，值得推广。45 慢性乙型肝炎治疗流程图慢性乙型肝炎治疗流程图慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16 谢谢 谢谢
