1、南京中医药大学附属八一医院全军肿瘤中心内科龚新雷晚期肝癌系统治疗的现状和进展1肠道相关中国是肝癌的重灾区！肝癌：世界常见，中国高发Global Cancer Statistics, 2012发病位居第6位，死亡高居第2位。2肠道相关p 2017年10月5日，JAMA肿瘤学发表了全球疾病负担研究肝癌协作组的一项研究，报道了2015年全球疾病负担研究中关于1990年至2015年全球195个国家或地区的原发性肝癌发病、死亡和健康生命损失年数的结果；p 26年间，肝癌（新发）病例增加了75；p 2015年，全球范围内，肝癌新发约85.4万，死亡达81.0万。1、JAMA Oncol, 2017.3肠道
2、相关中国的发病率、死亡率有降低，但绝对人数仍在增加！4肠道相关国家癌症中心：2018全国最新癌症报告2018年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据 ，肝癌发病位居第4位，死亡高居第2位。预计2015年，肝癌新发病例可达46.6万，死亡42.2万。5肠道相关 北美n= 2326 欧洲n=3673中国大陆中国大陆n=8683中国台湾n=1587 韩国n=1227 日本n=534平均年龄(SD)62(11)65(11)52(12)61(12)57(10)69(9)HCC发病相关因素, n (%)n=2243n=3466n=8538n=1580n=1172n=446HBV522(23)3
3、62(10)6575(77)987(63)884(75)64(14)HCV876(39)1590(46)255(3)489(31)112(10)284(64)ALD471(21)1290(37)416(5)66(4)110(9)59(13)NASH275(12)334(10)53(1)84(5)68(6)9(2)BCLC 分期, n(%)n=1588*n=2261*n=6501*n=1461n=1152n=4330107(7)84(4)192(3)213(15)82(7)107(25)A474(30)582(26)1973(30)810(55)290(25)206(48)B157(10)253
4、(11)591(9)176(12)149(13)62(14)C673(42)1158(51)3606(55)250(17)605(53)53(12)D177(11)184(8)139(2)12(1)26(2)5(1)Park JW, et al., Liver Int. 2015*中国大陆患者具有显著的特征，包括发病年龄小，中国大陆患者具有显著的特征，包括发病年龄小，HBV感染多和感染多和BCLC分期晚等。分期晚等。6肠道相关原发性肝癌诊疗规范2017年版：肝癌的临床分期与治疗路线图http:/ (m)TTP(m) RR(%)DCR(%)Oriental 研究（亚太人群）索拉非尼6.52.83
5、.335安慰剂4.21.41.316SHARP 研究（欧美人群）索拉非尼10.75.5243安慰剂7.92.8132EACH研究（亚太地区）FOLFOX4方案6.42.98.252阿霉素4.91.72.732现有内科治疗的水平：疗效有限，亟待突破Cheng AL et al. Lancet Oncology 2009;Llovet et al. NEJM 2008; Qin et al. JCO 2013.8肠道相关多数靶向新药在II期研究往往获得较好的数据，可进入III期研究后却纷纷以失败告终。一线治疗中，试验组的mOS为5.8-13.7个月；二线治疗研究中，mOS为6.6-12.7个月。I
6、keda M, et al. Jpn J Clin Oncol. 2017 Dec 15. 索拉非尼之后, HCC靶向新药研究纷纷失败系统治疗的主要进展靶向治疗：捷报频传 系统化疗：继续前行免疫治疗：曙光已现基础肝病管理：重要保证10肠道相关瑞戈非尼多靶点、多激酶抑制剂：VEGFR1-3， TIE-2、RAF-1、BRAF、BRAFV600、KIT、RET、PDGFR和 FGFR抗血管生成作用1-3抑制主要血管生成受体：VEGFR-1, -2, 和-3; TIE-2; PDGFR; 以及FGFR-1 和-2 (通过激酶抑制)抗免疫抑制作用4,5通过抑制CSFR-1，一种在巨噬细胞分化中起重要作
7、用的受体，破坏肿瘤免疫抗增殖作用1,3,5强效阻断多种蛋白激酶，包括在细胞增殖中起重要作用的KIT、RAF和RET等抗肿瘤转移作用1,6抑制VEGFR-2和-3等在内皮细胞增殖和迁移中发挥重要作用的介质。阻断被认为在肿瘤相关成纤维细胞诱导的肿瘤转移中发挥作用的PDGFR瑞戈非尼11肠道相关瑞戈非尼 160 mg po 每日1次给药3周/停药1周 (4周为一周期)(n=379) 安慰剂(n=194)N=573R2:1 索拉非尼治疗期间有记录在案影像学进展的HCC患者 (N=573) 耐受索拉非尼治疗 (在治疗的最后28天内有20天剂量400 mg/d) 分层因素如下：地理区域 (亚洲 vs RO
8、W)大血管侵犯肝外转移ECOG PS (0 vs 1)AFP (400 ng/mL vs 400 ng/mL) AFP, 甲胎蛋白; BSC, 最佳支持疗法; ECOG PS, 东部肿瘤合作组体力状况评分; ROW, 世界其他地区Bruix J, et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66. RESORCE（NCT01774344）：研究设计纳入来自北美洲、南美洲、欧洲、澳大利亚和亚洲地区21 个国家的152 个中心中国大陆及台湾地区: 共有32 家中心参加了研究，共入组了156例HCC患者（137+19例）所有患者均接受最佳支持治疗治疗直到患者出现疾
9、病进展、死亡或不能耐受的毒性反应12肠道相关瑞戈非尼瑞戈非尼(n=379)安慰剂安慰剂(n=194)12 个月个月45 (40-51)29 (22-37)18 个月个月 30% (25-36)15%(9-22)24 个月个月21% (15-26)11%(5-17)30 个月个月16%(10-22)9%(3-15)存活率, % (95% CI)2瑞戈非尼瑞戈非尼(n=379)安慰剂安慰剂(n=194)中位中位 OS10.6个月个月(9.1, 12.1)7.8个月个月(6.3, 8.8)HR: 0.63 (95% CI, 0.50-0.79); P0.0001死亡风险降低 37% 瑞戈非尼 (n=
10、379)安慰剂 (n=194)随机化后时间(月)存活率(%)Bruix J, et al. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66. 瑞戈非尼首个被证实二线瑞戈非尼首个被证实二线OS显著获益显著获益主要终点：OS13肠道相关亚组风险比 (95% CI)n/事件风险比 (95% CI)年龄组： 65岁315/2530.64 (0.50, 0.83) 65岁259/2060.68 (0.51, 0.90)男性504/4050.63 (0.51, 0.77)女性69/540.79 (0.45, 1.38)地理区域：亚洲216/1770.62 (0.45, 0.84)
11、世界其他地区357/2820.66 (0.51, 0.84)ECOG评分: 0377/2870.60 (0.47, 0.76)1196/1720.72 (0.52, 0.99)AFP: 400 ng/mL324/2520.64 (0.49, 0.86)400 ng/mL249/2070.65 (0.50, 0.92)Child-Pugh评分: A5362/2720.60 (0.47, 0.78)A6199/1770.70 (0.52, 0.95)肝外扩散 (EHS): 否161/1290.89 (0.62, 1.30) 是412/3300.57 (0.46, 0.72)大血管侵犯 (MVI):
12、 否409/3150.63 (0.50, 0.79)是164/1440.66 (0.46, 0.98)乙型肝炎: 否357/2910.71 (0.56, 0.90) 是216/1680.55 (0.40, 0.76)丙型肝炎: 否454/3590.60 (0.48, 0.74) 是119/1000.85 (0.56, 1.29)酒精摄入: 否428/3390.59 (0.47, 0.74) 是145/1200.78 (0.54, 1.12)瑞戈非尼更好0.01.01.50.5安慰剂 更好*2017年1月23日AFP, 甲胎蛋白; CI, 置信区间; ECOG PS, 东部肿瘤合作组体力状况评分
13、; OS, 总生存期Bruix J, et al. Presented at the ESMO 2017; Barcelona, Spain. RESORCE在预设亚组中观察到一致的在预设亚组中观察到一致的OS获益获益OS在预设的各个亚组中观察到一致的获益14肠道相关瑞戈非尼(n=379)安慰剂(n=194)中位PFS3.1个月(2.8, 4.2) 1.5个月(1.4, 1.6)HR: 0.46 (95% CI, 0.37-0.56); P0.0001疾病进展或死亡风险降低 54% 瑞戈非尼 (n=379)安慰剂 (n=194)PFS率 (%)随机化后时间(月)mRECIST瑞戈非尼瑞戈非尼
14、n = 379安慰剂安慰剂 n = 194最佳总缓解* 完全缓解 (CR)1% (2; 1-2)0 部分缓解 (PR)10% (38; 7-14)4% (8; 2-8) 疾病稳定54% (206; 49-59)32% (62; 26-39) 非CR/非PD1%(1; 0-2)0 PD23% (86; 19-27)56% (108; 48-63) 不可评估5% (19; 3-8)4% (8; 2-8) 未评估7% (27; 5-10)4% (8; 2-8)临床进展23% (86; 19-27)21% (40;15-27)客观缓解(CR + PR)*11% (40) 4% (8) 疾病控制*65%
15、 (247) 36% (70) RESORCE中位中位PFS增加一倍增加一倍次要终点：PFS15肠道相关一线治疗二线治疗瑞戈非尼治疗必须在索拉非尼进展后瑞戈非尼治疗必须在索拉非尼进展后10周内开始周内开始患者在接受索拉非尼治疗的最后患者在接受索拉非尼治疗的最后20天或天或28天里接受索拉非尼的天里接受索拉非尼的剂量应剂量应400mg/天，天，Child-Plugh A，ECOG：0或或1RESORCE探索性研究：序贯治疗全程探索性研究：序贯治疗全程OS达达26个月个月Finn RS, et al. 2017 ASCO-GI Abstract 344.RESORCE探索性分析研究证实N-S序贯m
16、OS达26个月16肠道相关治疗中的不良事件与药物相关的不良事件瑞戈非尼 n=374安慰剂n=193瑞戈非尼n=374安慰剂n=193任意级别 3级 4级任意级别 3级 4级任意级别 3级 4级任意级别 3级 4级HFSR53%13%NA8%1%NA52%13%NA7%1%NA疲劳41%9%NA32%5%NA30%6%NA19%2%NA高血压31%15%1%6%5%023%13%1%5%3%0胆红素升高29%10%1%18%8%3%19%6%1%4%2%0AST 升高25%10%1%20%10%2%13%4%1%8%5%1%腹水16%4%016%6%02%1%01%1%0贫血16%4%1%11%
17、5%1%6%1%1%1%1%0低磷酸盐血症10%8%1%2%2%06%4%1%1%1%0脂肪酶增加7%5%2%3%2%05%4%1%2%1%0AST，天冬氨酸氨基转移酶; HFSR，手足皮肤反应; NA，不适用（NCI-CTCAE v4.03） RESORCE 研究结果：不良反应17肠道相关RESORCE研究结论p RESORCE研究达到了主要终点，表明瑞戈非尼对于前期索拉非尼治疗进展后的HCC患者的OS改善有显著的统计学和临床意义 患者的死亡风险降低了37% (HR 0.63; 95% CI 0.500.79 P0.0001) mOS 10.6个月 vs 7.8个月 在预先定义的亚组都有生存
18、获益p 瑞戈非尼组的PFS和TTP都有显著的改善，且在预先设定的亚组也有获益p 不良事件是可控的，且与已知的安全性一致p 2017年4月27日，美国FDA批准瑞戈非尼新增适应症：用于治疗索拉非尼经治的HCC患者；2017年12 月12 日，CFDA也批准了同一适应症。REFLECT 研究：仑伐替尼对比索拉非尼用于一线治疗不可切除肝癌的期临床研究种酪氨酸激酶的高选择受体VEGFR1-3, FGFR1-4, KIT, RET and PDGFRs。19肠道相关REFLECT研究：随机、阳性药对照、开放性、非劣效的全球多中心期临床研究分层因素: 地区（亚太地区与西方国家） 门静脉入侵和/或肝外扩散（
19、是或否） ECOG-PS（0 或 1分） 体重（60kg或60kg）仑伐替尼（N =478）12mg（体重60kg）或8mg（体重60kg）QD索拉非尼（n = 476）400mg BID不可切除的肝癌患者（N = 954） 未接受过任何全身化疗 BCLC B或C期 根据mRECIST标准至少有一处靶样器官 Child-Pugh评分 A级 ECOG-PS 0或1分 良好的组织功能 排除50肝占位，明显胆管浸润，门静脉主干有浸润的患者随随机机 1:1主要目的：总生存期次要目的： - 研究者采用mRECIST标准评价PFS, TTP, ORR - 生活质量：欧洲癌症研究和治疗组织的QLQ-C30及
20、肝细胞癌特异性QLQ-HCC18 - 安全性和耐受性 - 药代动力学和药代动力学/ 药效评估生存期随访患者特征-1类别亚组总人群中国大陆台湾香港仑伐替尼(N=478)索拉非尼(N=476)仑伐替尼(N=144)索拉非尼(N=144)平均年龄（岁）61.361.255.657.2性别, n (%)男性405 (85)401 (84)127 (88)117 (81)女性73 (15)75 (16)17 (12)27 (19)地域, n (%)西方157 (33)157 (33)00亚太321 (67)319 (67)144 (100)144 (100)体重(kg) 60, n (%)153 (32
21、)146 (31)54 (38)52 (36) 60, n (%)325 (68)330 (69)90 (63)92 (64)ECOG PS, n (%)0304 (64)301 (63)64 (44)66 (46)1174 (36)175 (37)80 (56)78 (54)MVI和/或EHS,n (%)是329 (69)336 (71)95 (66)92 (64)否149 (31)140 (29)49 (34)52 (36)Child-Pugh分级标准，n (%)A475 (99)471 (99)144 (100)144 (100)B3 (1)5 (1)00BCLC分期,n (%)B: 中
22、期104 (22)92 (19)21 (15)24 (17)C: 晚期374 (78)384 (81)123 (85)120 (83)21肠道相关患者特征-2类别亚组总人群中国大陆台湾香港仑伐替尼(N=478)索拉非尼(N=476)仑伐替尼(N=144)索拉非尼(N=144)每例患者累及的疾病部位, n (%)1207 (43)207 (44)66 (46)70 (49)2167 (35)183 (38)52 (36)50 (35)3103 (22)86 (18)26 (18)24 (17)慢性肝病的病因, n (%)乙肝251 (53)228 (48)119 (83)112 (78)丙肝91
23、 (19)126 (27)8 (6)10 (7)酒精性肝炎36 (8)21 (4)01 (1)其它38 (8)32 (7)4 (3)5 (4)未知62 (13)69 (15)13 (9)16 (11)基线AFP水平(ng/mL), n (%)200 ng/mL255 (53)286 (60)65 (45)86 (60)200 ng/mL222 (46)187 (39)79 (55)58 (40)基线AFP水平中位数(ng/mL)133.171.2267.172.7同时进行全身抗病毒治疗（乙肝或丙肝）的患者数, n (%)163 (34)149 (31)69 (48)64 (44)注：AFP甲胎
24、蛋白22肠道相关主要研究终点：OS总人群中国亚组23肠道相关次要研究终点：PFS总人群中国亚组24肠道相关次要终点：TTP总人群中国亚组25肠道相关基于mRECIST客观缓解率分析: 总人群与中国亚组人群CR, 完全缓解; NE, 没有评估; ORR, 客观缓解率; PD, 疾病进展; PR, 部分缓解; SD, 疾病稳定; DCR, 疾病控制率. ORR 包括 CR + PR, 评价参考改良的实体瘤疗效评价标准; 持续性的 SD 为疾病稳定超过23周; DCR 包括CR + PR + SD ，*p值没有经多种测试校正总人群中国大陆+台湾+香港仑伐替尼(N=478)索拉非尼(N=476)仑伐替
25、尼 (N=144)索拉非尼(N=144) ORR, n (%) 115 (24.1) 44 (9.2) 31 (21.5) 12 (8.3)95% CI20.2-27.96.6-11.814.8-28.23.8-12.8Odds Ratio (95% CI)3.13 (2.15-4.56)p0.000013.17 (1.54-6.53)*p=0.00137CR 6 (1.3) 2 (0.4)1 (0.7)0PR 109 (22.8) 42 (8.8)30 (20.8)12 (8.3)SD 245 (51.3) 244 (51.3)81 (56.3)70 (48.6)Durable SD 166
26、 (34.7) 139 (29.2)64 (44.4)43 (29.9)PD 72 (15.1) 147 (30.9)22 (15.3)51 (35.4)Unknown/NE 46 (9.6) 41 (8.6)10 (6.9)11 (7.6)DCR360 (75.3)288 (60.5)112 (77.8)82 (56.9)95% CI71.4-79.256.1-64.971.0-84.648.9-65.0Odds Ratio (95% CI)2.02 (1.52, 2.68)p0.000012.70 (1.60, 4.57) p=0.0001826肠道相关试验给药: 总人群与中国亚组人群总入
27、组患者中国大陆+台湾+香港 仑伐替尼(N = 476)索拉非尼(N = 475)仑伐替尼(N = 144)索拉非尼(N = 144)中位治疗时间(月)5.73.78.33.6平均剂量强度8mg/day12mg/day8mg/day12mg/day7.0 mg10.5 mg663.8 mg7.5 mg11.0 mg720.4 mg计划的起始剂量平均百分比87.7 %87.5 %83.0 %93.7 %91.7 %90.1 %27肠道相关治疗期间不良事件概述: 总人群与中国亚组人群总入组患者中国大陆+台湾+香港 仑伐替尼(N = 476)n (%)索拉非尼(N = 475)n (%)仑伐替尼(N
28、= 144)n (%)索拉非尼(N = 144)n (%)治疗期间不良事件 (TEAEs)所有TEAEs470 (99)472 (99)139 (97)144 (100)治疗相关的TEAEs 447 (94)452 (95)130 (90)135 (94) 所有3级不良事件 357 (75)316 (67)90 (63)90 (63) 治疗相关3级TEAEs 270 (57) 231 (49)64 (44)59 (41)所有严重不良事件 205 (43) 144 (30)47 (33)32 (22)治疗相关严重TEAEs84 (18)48 (10)17 (12)12 (8)剂量调整治疗相关TE
29、AEs导致的剂量减少176 (37)181 (38)31 (22)33 (23)治疗相关TEAEs导致的剂量减少或给药暂停252 (53)236 (50)52 (36)49 (34) 治疗相关TEAEs导致的停药42 (9)34 (7)7 (5)7 (5)28肠道相关发生频率较高的TEAEs(总人群中出现比例15%): 总人群与中国亚组人群不良事件, % 总入组患者中国大陆+台湾+香港仑伐替尼 (n = 476)索拉非尼 (n = 475)仑伐替尼 (n = 144)索拉非尼 (n = 144)所有 3级所有3级所有 3级所有 3级高血压4223301440223015腹泻3944643224
30、24食欲下降345271223190体重减轻318223326241疲劳304254282201手足综合征2735211241497蛋白尿25611223691言语障碍24112015040恶心2011418181血小板减少1861232810173腹痛172183121132甲状腺功能减退160 20 11010呕吐161816172便秘161110 6180天冬氨酸转氨酶升高1451782482610皮疹100 161130140脱发30 (N/A)250 (N/A)4 0 (N/A)230 (N/A)N/A, 不适用29肠道相关REFLECT研究结论p在主要终点OS上，仑伐替尼疗效非劣于
31、索拉非尼（13.6月 vs.12.3月)；在PFS、TTP和RR均取得了具有统计学意义与临床意义的显著改善。p在安全性方面，仑伐替尼与索拉非尼均与之前的报道结果一致。p对于中国亚组患者（大陆、台湾、香港），观察到更加显著的疗效： 仑伐替尼组mOS 15.0月，索拉非尼组 10.2月 (HR: 0.73; 95%CI, 0.55-0.96)； 仑伐替尼相对于索拉非尼，PFS、TTP和RR具有临床意义的显著改善；p研究结果表明，仑伐替尼将是全球特别是中国大陆、台湾和香港晚期HCC患者可选择的一个新的治疗药物。30肠道相关2018-03-23，卫材（Eisai）与默沙东（MSD）宣布其新药LENVI
32、MA（lenvatinib mesylate）在日本获批，用于不可切除的肝细胞癌的治疗。31肠道相关卡博替尼 Cabozantinibp 小分子多激酶抑制剂：VEGFR2、c-Met、RET、Kit、Flt-1/3/4、Tie2、AXLp FDA已经批准用于甲状腺髓样癌、肾癌二线32肠道相关卡博替尼治疗晚期肝癌的II期研究入组41例患者，12周的RR是5%（2例PR），DCR 66%，中位PFS在索拉非尼未治（n=19）和索拉非尼经治（n=22）的患者中分别为4.2个月和5.5个月，所有患者的中位OS是11.5个月。33肠道相关卡博替尼60 mg BID 安慰剂 接受过包括索拉非尼在内不超过两
33、种系统治疗的晚期HCC患者ECOG 0-1分肝功能Child A级N= 720R2:1全球19个国家的100多 个中心主要终点OS，次要终点ORR、PFS所有患者均接受最佳支持治疗治疗直到患者出现疾病进展、死亡或不能耐受的毒性反应患者基线特征：两组均衡一致既往治疗情况：30%除索拉非尼外接受过其他系统治疗36肠道相关OS和PFS37肠道相关既往仅接受过索拉非尼治疗患者的OS和PFS38肠道相关不良反应和耐受性主要的不良反应是手足皮肤反应和高血压，乏力，腹泻；62%的患者需要剂量下调，16%患者因AE停止治疗39肠道相关CELESTIAL研究结论卡博替尼显著改善既往系统治疗进展后的晚期肝癌患者的
34、OS；PFS和RR、DCR也较安慰剂组明显延长和提高；安全性好，因治疗相关不良反应而引起的停药的比率较低；卡博替尼为此类肝癌患者提供了一个新的治疗选择。40肠道相关雷莫芦单抗（Ramucirumab）Ramucirumab是一种可与人VEGFR-2以高亲和力结合的全人源IgG1单克隆抗体。已获得FDA批准，用于晚期胃癌或GEJ腺癌、非小细胞肺癌和转移性结直肠癌。41肠道相关REACH：Ramucirumab二线治疗晚期HCC的 III期研究直到疾病进展患者人群 由于疾病进展或毒性/不耐受，患者停止索拉非尼治疗 Child-Pugh A级 ECOG PS 0/1 无脑转移分层：分层： 地理区域地
35、理区域 肝病病因肝病病因Ramucirumab 8mg/kg，每两周一次+最佳支持治疗（BSC）安慰剂，每两周一次+BSCN = 565筛筛选选随随机机分分组组 每6周评估肿瘤 生存期随访 安全性随访42肠道相关主要研究终点：OSAndrew X Zhu, et al. Lancet Oncol, 2015.43肠道相关44REACH：按亚组划分的总生存期森林图44肠道相关OS：基线甲胎蛋白 或 400 ng/mLRamucirumab(N=119)安慰剂安慰剂(N=131)中位值，月中位值，月(95% CI)7.8 (5.8, 9.3)4.2 (3.7, 4.8)HR (95% CI)0.6
36、74 (0.508, 0.895)P-值值 (对数秩对数秩)0.0059Ramucirumab (N=160)安慰剂安慰剂 (N=150)中位值，月中位值，月(95% CI)10.1 (8.7, 12.3)11.8 (9.9, 13.1)HR (95% CI)1.093 (0.836, 1.428)P-值值 (对数秩对数秩)0.5059AFP 400 ng/mL AFP 400 ng/mL45肠道相关REACH-2研究分层因素：分层因素： ECOG PS 大血管侵犯大血管侵犯Ramucirumab8 mg/kg，每，每2周一次周一次 安慰剂安慰剂每每2周一次周一次2:1随机分组主要终点主要终点
37、OS次要终点次要终点PFS、TTP、ORR（RECIST 1.1）验证性研究，是在既往索拉非尼治疗不耐受或治疗后进展的晚期HCC患者中，基线AFP 400 ng/mL，比较Ramucirumab与安慰剂的OS46肠道相关2018-04-04，礼来宣布REACH-2研究达到主要终点47肠道相关肝癌系统化疗发展历程1940s1950-1970s1970-1980s2000s1980-1990s 1943年，氮芥用于治疗淋巴瘤，MTX治疗ALL，揭开了现代肿瘤化疗序幕 50年代CTX，5-Fu合成成功，开创肿瘤化疗第二个里程碑 60年代，开始联合化疗 ADM、DDP应用于临床，使化疗从姑息性向根治性
38、目标迈进，化疗方案日趋完善现代化疗的启动和发展 进入21世纪，化疗不良反应和耐药性，引起学术界对于化疗疗效和必要性争议 90年代 紫杉类和吉西他滨、奥沙利铂等化疗药物等应用于临床，进一步提高临床疗效 20世50年代起，化疗开始用于肝癌治疗，5-Fu是第一个用于肝癌化疗的药物 20世70年代起，ADM成为约定俗成的肝癌化疗用药 70年代末ADM+5-FU 联合方案应用于肝癌治疗 20世80年代起，开始含铂化疗方案用于肝癌系统化疗的研究 2010年，EACH研究等，证实FOLFOX方案系统化疗可给患者带来生存获益48肠道相关奥沙利铂为主的系统化疗成为中国晚期HCC的重要选择p 2013.3.12
39、CFDA批准了治疗肝癌的新适应证p 原发性肝癌诊疗规范（2017年版）推荐用于治疗晚期HCC49肠道相关50肠道相关PROOF研究：上市后IV期临床研究Prospective, Multicenter, Registry study of Oxaliplatin (Eloxatin)/ Fluorouracil based regimen for Chinese Local Advanced or Metastatic Hepatocellular Carcinoma patients ineligible for curative resection and local treatment（
40、PROOF）研究题目 评价在真实世界中乐沙定/FU类为主的方案系统化疗用于不适合根治性手术切除及局部治疗的中国局部晚期或转移性HCC患者中特定的安全性特征。 主要研究目的 评价在真实世界中乐沙定/FU类为主治疗方案在这些患者中的有效性特征 总生存（OS）、无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR） 。评估乐沙定/FU在真实世界中的治疗持续时间及剂量强度。次要研究目的 探索性分析患者特征与安全性及有效性之间的相关性。探索性研究目的51肠道相关肿瘤免疫治疗：带来希望p 应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免
41、疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。p 过去：缓解症状，改善生活质量，延长生存时间；p 现在和将来：向着“治愈”迈进？Super-Survivor Anti-CTLA-4CD19-CAR-TAnti-PD-152肠道相关HCC的免疫治疗联合治疗基因治疗检查点抑制剂其他单抗疫苗过继免疫细胞因子干扰素CIK，TIL，CAR-T，NK基于RNA、多肽、蛋白质或DC细胞Anti-CTLA4 mAbsAnti-PD 1 mAbs Anti-LAG 3 mAbsAnti-GPC3 mAbsoncolytic virusJX-594 53肠道相关Nivolumabp Niv
42、olumab是一个全人源化 IgG4抗PD-1单克隆抗体，选择性阻断PD-1和PD-L1/PD-L2联接，恢复T细胞针对肿瘤细胞的的免疫活性。54肠道相关Checkmate040研究设计主要研究终点：安全性和耐受性（ESC）ORR（EXP）*次要研究终点：ORR（ESC）*疾病控制率至缓解时间缓解持续时间总生存期其它：生物标志物评估ESC，剂量爬坡；EXP，剂量扩展；*使用RECIST v1.155肠道相关基线特征患者患者未用索拉非尼组未用索拉非尼组（ESC+EXP）N=80已用索拉非尼组已用索拉非尼组ESC N=37已用索拉非尼组已用索拉非尼组EXP N=145年龄，均值（范围）65(20-
43、83)58(22-79)63(19-81)男，n（%）68(85)27(73)112(77)种族 白人 亚洲人 黑人/其它46(58)28(35)6(8)20(54)16(43)1(3)67(46)75(52)3(2)BCLC分期，n(%) B C7(9)72(90)3(8)33(89)14(10)129(89)肝外转移，n(%)49(61)26(70)103(71)侵犯血管，n(%)27(34)14(38)41(28)HCC病因学，n（%） HCV感染 HBV感染 未感染25(31)8（10）47（59）5（14）15（41）17（46）30（21）43（30）72（50）Child-Pug
44、h分级标准，n（%） 5 6 658（73）20（25）2（3）34（92）3（8）097（67）46（32）2（1）AFP400ug/L，n（%）27（34）12（32）55（38）肿瘤细胞的PD-L1表达，n(%) 1% 1% 无法确定11(14)56(70)13(16)9(24)26(70)2(5)25（17）102（70）18（12）自HCC诊断至开始用nivolumab的时间，中位(范围)，年0.8（0.1-10.3）1.8（0.4-11.8）2.2（0.0-24.6）56肠道相关p 所有患者（262例）：RR 16.8%（19.8%）,DCR 54.9%（62.6%） p 索拉非尼
45、未治的患者中位OS：28.6月p 索拉非尼经治的患者中位OS：15.0月（ESC）和15.6月（EXP）p 亚洲索拉非尼经治的患者中位OS：14.9月57肠道相关p 观察到的肿瘤缓解与病因学状况和PD-L1表达均不相关58肠道相关pNivolumab的总体安全性与在其它类型的肿瘤中一样，没有发现新的安全问题p3-4级的不良反应发生率30%患者, n (%)未感染者(n = 113)HCV感染(n = 50)HBV感染(n = 51)所有队列扩展阶段(N = 214)任何等级3/4级任何等级3/4级任何等级3/4级任何等级3/4级任何治疗相关性AE (TRAE)84 (74) 22 (19) 4
46、0 (80) 15 (30) 35 (69) 3 (6) 159 (74)40 (19)TRAEs ( 5%)疲乏34 (30) 2 (2) 8 (16) 1 (2) 7 (14) 049 (23) 3 (1) 瘙痒18 (16)014 (28)1 (2) 13 (25) 0 45 (21) 1 (1)皮疹16 (14)2 (2)9 (18)08 (16)033 (15)2 (1)腹泻19 (17)2 (2)5 (10)03 (6) 1 (2) 27 (13) 3 (1)恶心10 (9)06 (12) 01 (2)017 (8) 0口干9 (8)02 (4)02 (4) 013 (6)0食欲下
47、降6 (5)02 (4) 1 (2)3 (6) 011 (5) 1 (1) 实验室 TRAEs ( 5%)AST 升高9 (8)4 (4)6 (12)5 (10) 1 (2) 016 (7)9 (4) ALT 升高7 (6)2 (2)7 (14) 3 (6)3 (6) 017 (8) 5 (2)剂量爬坡阶段48例患者, n (%)任何等级3/4级任何治疗相关性AE (TRAE)40 (83)12 (25)TRAEs ( 10%患者)瘙痒9 (19) 0皮疹11 (23) 0腹泻5 (10)0食欲下降5 (10) 0实验室 TRAEs ( 10% 患者)AST 升高10 (21) 5 (10)A
48、LT 升高7 (15)3 (6) 脂肪酶升高10 (21) 6 (13)淀粉酶升高9 (19)2 (4)59肠道相关通过延长的随访期证明，在未用和已用索拉非尼的患者中，无论何种病因，Nivolumab均表现出有临床意义的有效性早期：56%（未用索拉非尼）和64%（索拉非尼经治）的缓解发生在前3个月持续：中位缓解持续时间（DORs）为17个月（未用索拉非尼）和19个月（索拉非尼经治）长期生存：18个月的生存率在未用索拉非尼的患者达57%，索拉非尼经治的患者为44%Nivolumab所有患者中的安全谱，与在其它类型肿瘤中所观察到的一致没有观察到新的安全问题CheckMate 040 剂量爬坡 &
49、队列扩展60肠道相关美国FDA批准Nivolumab 二线治疗HCCp2017年5月24日，美国FDA授予BMS的Nivo (Opdivo)申请优先审批资格； 9月23日，FDA正式批准其二线治疗肝细胞癌的适应症。http:/ 240mg IV 30min Q2W索拉非尼 400mg PO BID不可耐受毒性或疾病进展随访u主要终点： OS、TTP(RECIST v1.1)u次要终点：ORR、 PFS 、PD-L1表达入组标准： 组织确认HCC HCC不适合手术和或局部治疗 外科和或局部治疗后进行性疾病对于肝癌局部治疗后进展的患者，局部治疗必须在筛选之前4周完成 Child-Pugh A EC
50、OG 0 - 1 无感染HCC组，HBV-HCC组 or HCV-HCC组 21国家地区/125家中心https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01658878?term=NCT01658878&rank=1Pembrolizumabp FDA已批准用于： 转移性黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、复发或转移性头颈部肿瘤、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌和胃食管结合部腺癌，结直肠癌； 高水平微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR) 晚期实体瘤。63肠道相关642L HCC患者ECOG PS 0-1C-P A 级R2:1Pem 200mg 安慰剂安慰
