1、肝内胆管细胞癌肝内胆管细胞癌消化内科消化内科李杰李杰 1专业知识病史简介病史简介n患者患者 男男 72岁岁 入院时间入院时间2015年年1月月6日日n主诉：右上腹痛半年余主诉：右上腹痛半年余n主要阳性体征：肝缘位于右肋下主要阳性体征：肝缘位于右肋下4横指横指n门诊彩超：肝左叶实质性占位灶门诊彩超：肝左叶实质性占位灶2专业知识辅助检查辅助检查n血常规血常规 白细胞白细胞6.1*109/L，中性，中性 77%，血红蛋白，血红蛋白122g/Ln生化生化 碱性磷酸酶碱性磷酸酶 187.5U/L，白蛋白，白蛋白31.8g/L r-谷氨酰转肽酶谷氨酰转肽酶 210.7U/Ln肿瘤标记物肿瘤标记物 甲胎蛋白
2、甲胎蛋白6.5ng/ml CEA100ng/ml，CA19-9 265u/ml 3专业知识4专业知识诊断：诊断： 原发性肝癌原发性肝癌? 肝血管瘤？肝血管瘤？ 胆管细胞癌？胆管细胞癌？5专业知识6专业知识定义定义 肝内胆管细胞癌指发生在包括二级胆肝内胆管细胞癌指发生在包括二级胆管在内的末梢侧的原发性胆管细胞癌管在内的末梢侧的原发性胆管细胞癌, ,约占胆管细胞癌的约占胆管细胞癌的10%10%。在原发性肝脏。在原发性肝脏恶性肿瘤中占恶性肿瘤中占5%5%7专业知识n胆管细胞癌是指发生于肝内胆管（即左胆管细胞癌是指发生于肝内胆管（即左、右肝管第、右肝管第1级肝内分支以上）的癌肿级肝内分支以上）的癌肿，
3、属原发性肝癌的一种，属原发性肝癌的一种 ，根据其发生部，根据其发生部位分为末梢型胆管癌（肝内胆管癌）及位分为末梢型胆管癌（肝内胆管癌）及肝门部胆管癌肝门部胆管癌 n胆管癌是指源于肝外胆管包括肝门区至胆管癌是指源于肝外胆管包括肝门区至胆总管下端的胆管的恶性肿瘤胆总管下端的胆管的恶性肿瘤n肝细胞肝癌是指肝细胞表达了癌基因，肝细胞肝癌是指肝细胞表达了癌基因，由正常的肝细胞变成了癌细胞由正常的肝细胞变成了癌细胞 8专业知识9专业知识病因（尚不完全清楚）病因（尚不完全清楚） n发病相关因素包括：囊性胆管疾病、肝发病相关因素包括：囊性胆管疾病、肝内胆管结石、硬化性胆管炎、慢性寄生内胆管结石、硬化性胆管炎、
4、慢性寄生虫感染、先天性胆道闭锁等，可能与胆虫感染、先天性胆道闭锁等，可能与胆管的慢性炎症有关管的慢性炎症有关 n与肝细胞癌不同：与肝细胞癌不同：多无乙肝病史多无乙肝病史,HBsAg ,HBsAg 阳性率低阳性率低, ,肝功较好肝功较好, ,不合并肝硬化不合并肝硬化 10专业知识病理特点病理特点 目前根据日本肝癌研究会目前根据日本肝癌研究会(the Liver (the Liver cancer study group Of Japan)cancer study group Of Japan)分类，依据分类，依据肿瘤大体表现可分为三型：肿块型、管周浸肿瘤大体表现可分为三型：肿块型、管周浸润型和管
5、内型。其中肿块型最多见，管内型润型和管内型。其中肿块型最多见，管内型外科手术切除后预后好于其他类型外科手术切除后预后好于其他类型 11专业知识病理特点病理特点n肿块型胆管细胞癌常较大肿块型胆管细胞癌常较大, ,直径直径5 520cm,20cm,质地较硬质地较硬, ,坏坏死、出血范围小且少见死、出血范围小且少见, ,囊性变罕见囊性变罕见, ,可有卫星灶可有卫星灶 n这些表现与典型的肝细胞癌的大体表现这些表现与典型的肝细胞癌的大体表现( (质地较软质地较软, ,中中心常伴坏死、出血及囊性变等心常伴坏死、出血及囊性变等) )有所不同有所不同 n组织学上，组织学上，ICCICC为具有丰富纤维基质的未分
6、化或分化为具有丰富纤维基质的未分化或分化很差的腺癌，与其他腺癌很差的腺癌，与其他腺癌( (如大肠癌肝转移、胆管硬如大肠癌肝转移、胆管硬化型肝癌化型肝癌) )鉴别较为困难鉴别较为困难 12专业知识临床表现临床表现nICCICC多发生于多发生于60607070岁，小于岁，小于4040岁发病者罕见岁发病者罕见，男性稍多于女性，但无明显优势，男性稍多于女性，但无明显优势 n早期无明显症状，可表现为不适、疲劳、消早期无明显症状，可表现为不适、疲劳、消化不良等非特异症状，晚期可出现腹痛、体化不良等非特异症状，晚期可出现腹痛、体重下降、腹部包块重下降、腹部包块 n伴有肝内胆管结石、胆道感染时伴有肝内胆管结石
7、、胆道感染时, ,常有腹痛、常有腹痛、发热和黄疸发热和黄疸, ,检查发现肝脏肿大、上腹部肿块检查发现肝脏肿大、上腹部肿块等等 n血行转移较少而淋巴道转移多见血行转移较少而淋巴道转移多见 13专业知识辅助检查辅助检查n生化检查生化检查n肿瘤标记物肿瘤标记物nB B超超 nCTCTnMRIMRInPTC(PTC(经皮肝穿刺胆道造影经皮肝穿刺胆道造影）n穿刺活检穿刺活检 14专业知识生化检查生化检查 碱性磷酸酶碱性磷酸酶(AKP) (AKP) 和谷丙转氨酶和谷丙转氨酶(AST) (AST) 轻度升高轻度升高, , 肿瘤晚期可出现胆汁淤积的肿瘤晚期可出现胆汁淤积的特征特征( (如血清胆红素、碱性磷酸酶
8、和谷如血清胆红素、碱性磷酸酶和谷丙转氨酶增高丙转氨酶增高) ,) ,但均无特异性但均无特异性, ,对诊断对诊断的帮助不大的帮助不大 可有中度贫血、白细胞升高可有中度贫血、白细胞升高15专业知识肿瘤标记物肿瘤标记物 尚未发现一种特异性很高的肿瘤标志物：尚未发现一种特异性很高的肿瘤标志物： 血清血清AFP AFP 值常为值常为阴性阴性 CEACEA升高升高较常见较常见, ,可占可占46.2 %46.2 % 血清血清CA199CA199升高升高有一定的辅助诊断价值有一定的辅助诊断价值 当当CA199 100/ ml (CA199 100/ ml (正常值正常值 40/ ml) 100ng/ml，CA
9、19-9 265u/ml 46专业知识47专业知识磁共振：磁共振：考虑肝脏多发肿瘤性病变，来源于胆管考虑肝脏多发肿瘤性病变，来源于胆管可能可能诊断：诊断： 胆管细胞癌胆管细胞癌48专业知识 治疗治疗 肝内胆管细胞癌具有如下的特点肝内胆管细胞癌具有如下的特点, , 这些特点决这些特点决定其治疗与肝细胞肝癌不同定其治疗与肝细胞肝癌不同: : (1) (1) 胆管细胞癌属于少血供的肿瘤胆管细胞癌属于少血供的肿瘤, , 因此因此, , 通过通过肝动脉栓塞肝动脉栓塞, , 往往不能起到阻滞肿瘤的血供往往不能起到阻滞肿瘤的血供, , 介入治疗效果差介入治疗效果差 (2) (2) 胆管细胞癌易出现腹膜后淋巴
10、结转移胆管细胞癌易出现腹膜后淋巴结转移, , 特别特别是肝门区的淋巴结转移是肝门区的淋巴结转移, , 因此因此, , 外科医生需要外科医生需要对患者进行淋巴清扫。腹膜后淋巴结转移是手对患者进行淋巴清扫。腹膜后淋巴结转移是手术治疗失败的常见原因术治疗失败的常见原因49专业知识(3) (3) 胆管呈树枝状多级分支结构胆管呈树枝状多级分支结构, , 胆管细胞癌可以胆管细胞癌可以沿胆管蔓延沿胆管蔓延, , 故切缘阳性率高故切缘阳性率高(4) (4) 肝内胆管细胞癌只有到肿瘤足够大时肝内胆管细胞癌只有到肿瘤足够大时, , 才出现才出现腹痛、腹胀和消化不良症状腹痛、腹胀和消化不良症状, , 此时患者就医时
11、往此时患者就医时往往失去手术切除的机会往失去手术切除的机会; ; 肝门区肿瘤患者常会出肝门区肿瘤患者常会出现黄胆就诊现黄胆就诊, , 肿瘤尽管不大肿瘤尽管不大, , 但因周围存有大的但因周围存有大的血管血管, , 手术难度大手术难度大, , 没有足够的切缘没有足够的切缘, , 容易复发容易复发(5) (5) 胆管细胞癌属于腺癌胆管细胞癌属于腺癌, , 对放疗相对不敏感对放疗相对不敏感, , 不不能手术切除的肿瘤单纯放疗只能起到姑息效果能手术切除的肿瘤单纯放疗只能起到姑息效果50专业知识n治疗目前仍以手术为主治疗目前仍以手术为主, ,尽管手术切除率不高尽管手术切除率不高, ,仍应争取根治性肝切除
12、仍应争取根治性肝切除, ,提高长期生存率提高长期生存率 n手术方式包括肿瘤切除、肝叶段手术方式包括肿瘤切除、肝叶段( (半肝半肝) ) 切除切除、胆肠吻合和、胆肠吻合和Whipple Whipple 等术式等术式 n此外因本病常经淋巴向外扩散此外因本病常经淋巴向外扩散, ,术中要仔细清术中要仔细清扫十二指肠韧带内的纤维结缔组织扫十二指肠韧带内的纤维结缔组织手术治疗手术治疗51专业知识nChu报道显示报道显示ICC经保守治疗和肝叶切除的平经保守治疗和肝叶切除的平均生存时间分别是均生存时间分别是1.8个月和个月和12.2个月，似乎个月，似乎意味着手术切除病灶的预后显著优于其他治意味着手术切除病灶的
13、预后显著优于其他治疗方案。疗方案。nJarnagin等报道，对于肝内胆管癌，肝叶切除等报道，对于肝内胆管癌，肝叶切除手术是最值得选择的治疗方案。在经手术治手术是最值得选择的治疗方案。在经手术治疗的患者中，三年生存率为疗的患者中，三年生存率为40-60%。五年生。五年生存率在存率在20-40%之间，手术死亡率约之间，手术死亡率约10% n适用于该肿瘤的肝叶切除必须完全做到切缘适用于该肿瘤的肝叶切除必须完全做到切缘无残留，无转移，无播散，无广泛的淋巴结无残留，无转移，无播散，无广泛的淋巴结转移转移 手术治疗手术治疗52专业知识n韩国韩国park等临床研究了等临床研究了155 例不能手术切除的例不能
14、手术切除的ICC 患者，随机分为两组（患者，随机分为两组（TACE 治疗组治疗组72 例和支持治疗组例和支持治疗组83 例），结果在例），结果在TACE 组有组有23的患者肿瘤部分缓解。的患者肿瘤部分缓解。TACE 治疗组的治疗组的中位生存期为中位生存期为12.2个月，对照组中位生存期为个月，对照组中位生存期为3.3 个月（个月（P 0.001）介入治疗介入治疗TACETACE（化疗栓塞术）（化疗栓塞术）53专业知识n德国德国Thomas 等研究了等研究了TACE介入治疗介入治疗115 例例无法手术切除的无法手术切除的ICC 患者，共进行了患者，共进行了819 例次例次化疗栓塞术（平均化疗栓塞
15、术（平均7.1次例），平均间隔时次例），平均间隔时间为间为4周。结果显示：中位生存期和平均生存周。结果显示：中位生存期和平均生存时间为时间为13个月和个月和20.8 个月；个月；1年存活率为年存活率为52、2年为年为29、3年为年为10n肿瘤血供情况和肿瘤血供情况和Child分级分级B级是影响预后的级是影响预后的独立危险因素独立危险因素 54专业知识n疗效好：疗效好：浓度正相关，肝组织是其他器浓度正相关，肝组织是其他器 官的官的100-400倍；瘤区高于正常倍；瘤区高于正常 肝组织肝组织5-20倍倍 n毒副作用低：毒副作用低：其他器官药物浓度低，肝其他器官药物浓度低，肝 脏已降解部分化疗药脏已
16、降解部分化疗药介入治疗介入治疗TACETACE（化疗栓塞术）（化疗栓塞术）55专业知识化化 疗疗 药药 特特 点点 nCCNSC对癌细胞杀伤强而快，浓度时间对癌细胞杀伤强而快，浓度时间曲线中，浓度关系大，浓度增加一倍，曲线中，浓度关系大，浓度增加一倍，作用增加十倍作用增加十倍n CCSC对癌细胞的杀伤弱而慢，浓度时对癌细胞的杀伤弱而慢，浓度时间曲线中，与时间成正比间曲线中，与时间成正比56专业知识吡柔比星吡柔比星THPTHPn属属CCNSC，进入细胞核，抑制进入细胞核，抑制DNA聚合酶阻断聚合酶阻断核酸合成，使细胞终止于核酸合成，使细胞终止于G2期，不进入期，不进入M期期n迅速分布于血细胞内，
17、迅速分布于血细胞内，5分钟血浆被廓清，转移分钟血浆被廓清，转移至肺脾肾等组织，胆汁粪便排泄至肺脾肾等组织，胆汁粪便排泄n不良反应：骨髓抑制，消化道反应，心脏毒性不良反应：骨髓抑制，消化道反应，心脏毒性57专业知识顺铂顺铂DDPDDPnCCNSC，改变正常复制摸板功能，影响改变正常复制摸板功能，影响DNA复制复制n药代：药代：分布半衰期分布半衰期25-49分，消除半衰期分，消除半衰期58-73小时，约小时，约90%以上药以上药 物与血浆蛋白结合，体内清除缓慢，物与血浆蛋白结合，体内清除缓慢，5天仅排除天仅排除27-54%n不良反应：不良反应：肾毒性（水化）；肾毒性（水化）； 胃肠道胃肠道100%
18、，呕吐：，呕吐：2小时开始，小时开始，8小时高峰，持续小时高峰，持续24小时；小时；骨髓抑制；骨髓抑制；神经、神经、耳毒性；耳毒性；皮肤过敏；皮肤过敏；脱发轻；脱发轻；低镁、钙低镁、钙58专业知识羟基喜树碱羟基喜树碱HCPTHCPTnCCSC，作用于作用于S期，通过抑制拓扑异构霉期，通过抑制拓扑异构霉而而发挥细胞毒作用，造成不可逆的发挥细胞毒作用，造成不可逆的DNA链破坏链破坏n药代：药物浓度以胆囊及小肠内容物最高，药代：药物浓度以胆囊及小肠内容物最高，其次癌细胞，小肠，肝骨髓胃肺，主要通过其次癌细胞，小肠，肝骨髓胃肺，主要通过粪便排泄，粪便排泄，24小时排出小时排出29%，48小时排出小时排
19、出48%n不良反应：骨髓抑制，胃肠道反应，血尿蛋不良反应：骨髓抑制，胃肠道反应，血尿蛋白尿，乏力脱发白尿，乏力脱发59专业知识氟尿嘧啶氟尿嘧啶（5-Fu）nCCSC，S期。期。n药代：药代：主要经肝脏代谢，分解为二氧化碳经呼吸道排除，主要经肝脏代谢，分解为二氧化碳经呼吸道排除，15%经经肾肾 以原型药以原型药 排除。大剂量可透过血脑屏障。排除。大剂量可透过血脑屏障。n四氢叶酸增效；别嘌呤醇减轻骨髓抑制四氢叶酸增效；别嘌呤醇减轻骨髓抑制n不良反应：不良反应：恶心恶心 呕吐呕吐 食欲不振，口腔黏膜炎溃食欲不振，口腔黏膜炎溃 疡，腹泻；疡，腹泻； WBC下降；下降； 长期应用可导致长期应用可导致 神
20、经系统毒性（它能产生神经毒性代谢产物神经系统毒性（它能产生神经毒性代谢产物-氟氟 代柠檬酸而致脑瘫）代柠檬酸而致脑瘫）60专业知识适应症适应症 禁忌症禁忌症n适应症适应症 不能手术不能手术 术后预防术后预防 术后复发术后复发 术前二期切除术前二期切除n禁忌症禁忌症 肝肾功能严重障碍肝肾功能严重障碍 大量腹水大量腹水 严重黄疸严重黄疸 感染感染 出血出血 61专业知识n选择介入或手术治疗前对于肝功能的准选择介入或手术治疗前对于肝功能的准确评估是避免术后肝衰竭的重要措施。确评估是避免术后肝衰竭的重要措施。包括转氨酶，胆红素，白蛋白，包括转氨酶，胆红素，白蛋白，PT，Child分级，评估肿瘤血供情况
21、等分级，评估肿瘤血供情况等n术后并发症的观察处理与积极防治化疗术后并发症的观察处理与积极防治化疗药物副反应亦需重视药物副反应亦需重视 62专业知识 由于癌细胞缺少血供由于癌细胞缺少血供, , 总体来说对放化疗不总体来说对放化疗不敏感敏感 。但手术后加放化疗仍比单用手术的预。但手术后加放化疗仍比单用手术的预后好后好 放化疗放化疗63专业知识肝移植肝移植 传统手术无法切除的或合并有严重肝传统手术无法切除的或合并有严重肝硬化无法耐受手术的硬化无法耐受手术的, ,可以考虑行肝移可以考虑行肝移植手术。然而同种异体肝移植对晚期或植手术。然而同种异体肝移植对晚期或不能切除的肿瘤指征有争议不能切除的肿瘤指征有
22、争议, ,全肝切除全肝切除后肝移植不能提供存活率的后肝移植不能提供存活率的, ,多数学者多数学者不主张肝移植不主张肝移植 64专业知识预后预后n本病恶性度较大本病恶性度较大, ,预后不佳预后不佳, ,少有长期生存者少有长期生存者, ,平均生存期仅平均生存期仅4 46 6 个月个月 n区域和局部复发很常见区域和局部复发很常见, ,而最常见的转移部位而最常见的转移部位是肝是肝, ,其次为腹膜后或肝门淋巴结、肺、骨其次为腹膜后或肝门淋巴结、肺、骨 n预后不良因素有血管侵犯、肝门周围淋巴结预后不良因素有血管侵犯、肝门周围淋巴结转移、肝内卫星灶、切缘阳性等转移、肝内卫星灶、切缘阳性等, ,有学者认为有学者认为血管受侵是影响预后的重要因素血管受侵是影响预后的重要因素65专业知识
