1、肝炎肝硬化肝癌进展肝炎肝硬化肝癌进展1内容提要内容提要肝脏炎症及其防治进展肝脏炎症及其防治进展肝纤维化、肝硬化进展肝纤维化、肝硬化进展原发性肝癌的综合治疗原发性肝癌的综合治疗ContentsContents234肝脏炎症及其防治专家共识u肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化/ /肝硬化是肝病进展的主肝硬化是肝病进展的主要病理学基础。要病理学基础。 u目前，尽管有多种抗炎保肝类药物用于临床，但关于是否目前，尽管有多种抗炎保肝类药物用于临床，但关于是否使用及如何使用抗炎保肝类药物仍存争议，对于药物种类使用及如何使用抗炎保肝类药物仍存争议，对于药物种类和疗程选择等具体问题和疗
2、程选择等具体问题缺乏统一认识缺乏统一认识，存在诸多不合理用，存在诸多不合理用药现象。药现象。5肝病炎症反应的新证据及其意义肝病炎症反应的新证据及其意义戒酒后3周内常见肝脏炎症加重（酒精有免疫抑制即抗炎作用）肝纤维化扫描在炎症时明显增高，且常持续一定时间1HBV/HCV被抑制后仍常见ALT增高1其他伴随肝病问题也存在炎症（脂肪肝2、肝纤维化、药物性肝病及酒精性肝病3）炎症：各种肝病的共同通路1. 刘士敬.中国社区医师.2011;102. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南.中华医学会.脂肪肝和酒精性肝病学组.2006.3. 酒精性脂肪性肝病诊疗指南.中华医学会.脂肪肝和酒精性肝病学组.2006.6炎症反
3、应是多种肝病的共同通路炎症反应是多种肝病的共同通路 炎症反应是机体抵抗外界损伤因子所发生的防御性反应，炎症反应是机体抵抗外界损伤因子所发生的防御性反应，是一个多因素、多细胞、多通路、多层次、进行性的复杂病是一个多因素、多细胞、多通路、多层次、进行性的复杂病理生理反应。目前认为理生理反应。目前认为, ,炎症反应通路可概括为炎症反应通路可概括为4 4个步骤个步骤 诱导物诱导物感受细胞感受细胞炎症介质炎症介质靶组织靶组织 尽管尽管“炎症细胞浸润炎症细胞浸润”是肝脏炎症的共同特征是肝脏炎症的共同特征, ,但但不同病不同病因的肝脏炎症因的肝脏炎症其发生机制及病理改变仍存在差异。其发生机制及病理改变仍存在
4、差异。7u多种证据提示，肝脏炎症见于几乎所有原因所致的肝病多种证据提示，肝脏炎症见于几乎所有原因所致的肝病 ( () ) 。u已证实多数肝损伤常伴有炎症反应，肝纤维化已证实多数肝损伤常伴有炎症反应，肝纤维化/ /肝硬化及癌变是肝硬化及癌变是最常见肝病进展形式及转归。最常见肝病进展形式及转归。u因此，因此，对不同病因的肝病，均需充分了解其与炎症的关联对不同病因的肝病，均需充分了解其与炎症的关联，并，并进行针对性治疗，以延缓疾病进展，改善生活质量。进行针对性治疗，以延缓疾病进展，改善生活质量。8机体感染嗜肝病毒（甲、乙、丙、丁、戊等病毒性肝炎药物及肝毒性物质、抗肿瘤化疗药物药物性肝炎长期大量饮酒导
5、致酒精性肝炎代谢应激性肝脏炎症损伤非酒精性脂肪性肝炎病因尚未完全阐明自身免疫性肝炎 当前我国各种原因引起的肝脏炎症患者数量庞大，仍以病毒性肝炎为主，但药物性肝炎、酒精性和非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病等的发病率（发现率）呈显著上升趋势（）。肝脏炎症常见原因9急性病理改变:在不同程度的肝细胞坏死变性的基础上，出现明显的炎症细胞浸润。肝脏炎症病理学改变慢性病理改变:在不同程度肝脏纤维化的基础上，出现不同程度的肝细胞坏死、炎细胞浸润。肝脏炎症的病理学改变 肝脏炎症及其所致的肝纤维化、肝硬化及肝衰竭等是肝脏疾病进展的主要病理生理学和病理组织学基础（）。10ALT正常值及其在肝病中应用的意义正常值及
6、其在肝病中应用的意义ALT主要存在于肝细胞浆内，胞内浓度高于血清1000-3000倍只要有1%的肝细胞被破坏，就可使血清酶增高1倍 被WHO推荐为肝功能损害最敏感的检测指标研究发现新的ALT ULN应为：女19 IU，男30 IU对于检测青少年早期肝病具有更高的敏感度11. Van der Poorten D,et al.Hepatology. 2007; 46(6):1750-8. 11 Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(3):383-388提示：ALT主要反映炎症进展，并最终导致癌变 Pattern A：ALT没有波动，但一直处
7、于较高水平 Pattern B: ALT 经常波动，从未恢复正常Pattern C：ALT经常波动，有时可恢复正常 Pattern D：ALT一直处于正常水平一项对CHB患者随访的常规临床评价及肝组织活检结果显示ALT是CHB进展的重要标志 12ALT控制不力是控制不力是CHC患者发生严重不良预后的重要危险因素患者发生严重不良预后的重要危险因素 Ref. Kazuo Tarao. Intervirology 2004;47:657113ALT反复升高，肝癌发生率陡然增高反复升高，肝癌发生率陡然增高Ref. Keiji Ikeda. Dig Dis Sc 2006;51(3):603-609肝癌
8、发生率和IFN治疗结束后10年内ALT平均水平的关系1249例IFN治疗无效的CHC患者，平均随访5.7年（0.1-16.1年)14高ALT组的肝癌根治术后复发患者，自根治术后到发现肝癌复发的平均时间明显短于低ALT患者Ref. Kazuo Tarao Intervirology 2000;43:2026 within 3 years，HCC recurredIn the high ALT group in 70.6%only 18.8% of the low ALT group within (p0.05) 15u 应当通过全面的辅助检查对肝脏炎性损害的程度进行评估。应当通过全面的辅助检查对
9、肝脏炎性损害的程度进行评估。 u血清血清 ALT 升高是反映肝脏炎性损害的常用指标，但目前对升高是反映肝脏炎性损害的常用指标，但目前对血清血清 ALT 的正常上限值（的正常上限值（ULN）仍存在争议。建议临床）仍存在争议。建议临床医生针对不同病情及年龄加以区别对待（医生针对不同病情及年龄加以区别对待（）。）。肝脏炎症的辅助检查肝脏炎症的辅助检查16应用ALT评价肝脏炎症时应注意以下几点: I.ALT受年龄、性别、种族、体重指数(BMI) 等多种因素的影响II.不同个体ALT基线值差异较大，故同一个体前后比较更有意义III.目前国内各地区各单位所采用的ALT正常上限值存在差异，多位40-50IU
10、/LIV.国外新的研究提出新的ALT正常值科定为男性30IU/L，女性19IU/L。这对检测青少年早期肝病可能具有更高的敏感度，但同时也可能降低肝病诊断的特异性V. 部分肝病时及时ALT在正常参考范围内，肝脏也可能存在炎症VI. 急性、亚急性或慢加急性肝衰竭时，ALT明显下降甚至正常，而T.Bil进行性上升，呈“酶胆分离”现象，是肝细胞大量坏死的重要表现VII.心脑肾等其他组织器官损伤或炎症时，亦可见ALT水平升高17内容提要内容提要肝脏炎症及其防治进展肝脏炎症及其防治进展肝纤维化、肝硬化进展肝纤维化、肝硬化进展原发性肝癌的综合治疗原发性肝癌的综合治疗ContentsContents18慢性肝
11、炎慢性肝炎肝纤维化肝纤维化10-50 yrs肝硬化肝硬化正常肝脏正常肝脏 肝肝癌癌19肝纤维化是肝脏对由一种或者多种病因引起慢性损伤的修复反应。临床上无法将肝纤维化与肝硬化截分开然。 病理改变肝纤维化是肝细胞弥漫性变性坏死，纤维组织不断增生； 肝硬化则在上述基础上肝内肝小叶结构和血液循环途径逐渐改建，假小叶形成。 肝硬化早期可以无症状，后期出现门静脉高压和肝功能障碍 肝硬化的并发症：腹水、上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等20 感染：感染：HBV和和HCV感染感染 乙醇、药物、毒物中毒乙醇、药物、毒物中毒 自身免疫性、胆汁淤积性自身免疫性、胆汁淤积性 血管性疾病血管性疾病 遗传性代谢性遗传性
12、代谢性 其他病因其他病因21Hepatic fibrogenesisCourtesy of Prof Gressner22Courtesy of Prof Friedman23CAREY E , CAREY W D Cleveland Clinic Journal of Medicine 2010;77:519-52724CAREY E , CAREY W D Cleveland Clinic Journal of Medicine 2010;77:519-52725CAREY E , CAREY W D Cleveland Clinic Journal of Medicine 2010;77
13、:519-52726 病原学 临床评估 血清生化学 影像学 综合诊断27 常规的对肝纤维化诊断不敏感 B超/CT/MRI 弹性成像28Magnetic resonance elastography for detecting hepatic fibrosisMagnetic resonance elastography uses a vibrating device to induce shear waves in internal organs, which are detected by a modified magnetic resonance imaging machine. In t
14、his color-coded image, areas toward the red end of the spectrum are stiffer and therefore contain more fibrosis than areas toward the violet end of the spectrum.29 目前多数专家认为尚无直接抗纤维化药物目前多数专家认为尚无直接抗纤维化药物 治疗原发病治疗原发病 通过抑制成纤维细胞通过抑制成纤维细胞转基因技术，形成新的肝转基因技术，形成新的肝细胞细胞30 祛除肝病的原发病因肝病的原发病因 清除慢性病毒感染清除慢性病毒感染 戒酒，停止摄取
15、毒性药物戒酒，停止摄取毒性药物 清除过量铜、铁（清除过量铜、铁（WILSONWILSON病、血色病）病、血色病） 治疗血吸虫感染治疗血吸虫感染 排除胆道梗阻排除胆道梗阻 有效的病因治疗就是抗肝纤维化有效的病因治疗就是抗肝纤维化31内容提要内容提要肝脏炎症及其防治进展肝脏炎症及其防治进展肝纤维化、肝硬化进展肝纤维化、肝硬化进展原发性肝癌的综合治疗原发性肝癌的综合治疗ContentsContents32肝肿瘤演化三部曲A.驱动基因 200B.过路基因 一突破阶段二扩张阶段三浸润阶段肝肿瘤：乙肝病毒X蛋白Glypicam3 GPC3基因和MIR429、糖脂代谢混乱Vogelstein B,kingz
16、lde kw. The Path to cancer-Three Strikes and Youer out Nengl J Med 2015Nov333435消融术 0期PST 0, ChildPugh A级极早期（0） 1 HCC 2cm原位癌早期 (A)1个 HCC或3个结节2, ChildPugh C级HCC中期 (B)多结节，PST 0AC期PST 02, ChildPugh AB级索拉非尼索拉非尼J Natl Cancer Inst.2008;100:698-711 3637复发率(%) 1年 2年 3年 5年 总 17.7 31.1 32.5 61.5小肝癌 6.5 25.7 5
17、3.5AFP(+) 9.2 38.8 54.9国外 59.7 76.5 79.0 术后辅助性术后辅助性TACETACE：n “根治性”切除术后可发现约16%有残癌n 姑息性切除术后残癌则为100%38经肝动脉化疗栓塞 (TACE) 临床循证证据积累， 是中期肝癌的主要治疗方法适应证：适应证： 不能切除的肝癌：巨块、多结节不能切除的肝癌：巨块、多结节 术后复发无法再次手术者术后复发无法再次手术者 术后辅助性治疗术后辅助性治疗常用化疗药物：常用化疗药物： 5-FU5-FU、铂类、铂类、MMC / EADM / THP MMC / EADM / THP 栓塞剂：栓塞剂： 超液化碘油超液化碘油+ +化
18、疗药的混悬乳剂化疗药的混悬乳剂 明胶海绵、微球明胶海绵、微球.p 肝功能严重障碍（Child-Pugh C级）p 凝血功能严重减退，且无法纠正p 门静脉主干癌栓，且侧支血管形成少p 合并活动性感染p 肿瘤远处广泛转移，估计生存期3月p 恶液质或多器官功能衰竭者p 肿瘤占全肝比例70%癌灶；p 白细胞3.0109/L（非绝对禁忌，如脾功能亢进者，与化疗性白细胞减少有所不同），血小板60109/L39肿瘤巨大不易完全栓塞（大肝癌）肿瘤巨大不易完全栓塞（大肝癌）不易栓塞散在的病灶（多发性肝癌）不易栓塞散在的病灶（多发性肝癌）不易发现不易发现/处理潜在的病灶（肝内微小病灶）处理潜在的病灶（肝内微小病灶
19、）不易处理新发病灶不易处理新发病灶栓塞导致的肿瘤缺氧可使残余肿瘤血管过度增长栓塞导致的肿瘤缺氧可使残余肿瘤血管过度增长40消融治疗 消融治疗：借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位，局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织一类治疗手段。主要包括： 射频消融 (RFA) 微波消融(MWA) 冷冻治疗（CRYOABLATION） 高功率超声聚焦消融(HIFU) 无水乙醇瘤内注射(PEI) 醋酸（乙酸）瘤内注射（PAI）原发性肝癌诊疗规范(2011年版)41系统治疗:p 化疗p 内分泌治疗p 免疫疗法p 分子靶向治疗主要适应证p 已经发生肝外转移的晚期患者p 局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融
20、和TACE治疗，或者局部治疗失败进展者p 弥漫型肝癌p 合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉癌栓者42免疫疗法 还在探索作者作者杂志，年杂志，年入组患者入组患者治疗治疗结果结果Llovet JM, et al.1Hepatology. 2000 n=58，不可切除HCC干扰素vs对症治疗无生存获益(1年生存率:58%vs36%, P=0.192年生存率:38%vs12%, P=0.14)Reinisch W, et al.2J Immunother 2002 n=15，不可切除HCC干扰素联合粒-巨噬细胞集落刺激因子未发现临床缓解Lee WC, et al.J Immunother 2005 n=
21、31，晚期HCC树突细胞有效率为12.9%，1年生存率为40% 目前，在HCC中常用的有干扰素和生物活性细胞1. Llovet JM et al. Hepatology 2000 Jan;31(1):54-8.2. Reinisch Wl et al. J Immunother. 2002 Nov-Dec;25(6):489-99.3. Lee WC, et al. J Immunother.2005 Sep-Oct;28(5):496-504. 43p具有乙型和/或丙型肝炎背景的HCCp在进行手术切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、放疗以及系统治疗（分子靶向药物治疗和化疗）等抗肿瘤治疗
22、时，均有可能激活肝炎病毒。44病例一 赵某：男，51岁，体检发现肝功能异常，来我院检查，B超发现肝右叶占位。AFP81G/L4546入院行TACE474849 AFP55 G/LTACE后8天CT平扫5051PRFA+肝活检52 AFP15 G/L，病理示：原发性肝细胞（高分化）53病例二 钱某：男，42岁，AFP持续上升，9个月由正常上至293.1 G/L，多次B超、增强CT、MRI、PET-CT不能明确原因，住院行DSA。54DSA5556TACE后2周AFP由术前由术前849 g/L降至降至89 g/L。57病例三 孙某：男，63岁，肝硬化患者，定期门诊复查，B超发现肝内单结节占位，AFP290 G/L 。58CT增强59606162TACE后2周 APF107 G/L63病例四 曹某，男，45岁，发现巨块型HCC，门静脉主干栓塞，AFP大于200 G/L,行2次TACE术后，肿瘤缩小，门脉栓子消失，行肝癌切除术，AFP复常。一年后MRI示肝右后叶出现复发灶（肝包膜下），AFP大于100 G/L ，再次行TACE，发现肝动脉闭塞。64行PEIT65 共行6次PEIT治疗后,3个月后复查MRI提示复发病灶消融，AFP复常。 以后定期复查AFP、MRI等未见新发病灶，已2年余。 （ PEIT 后20天)66PEIT后2个月67 Thank you for attention68
