1、 肝炎病毒肝炎病毒（Hepatitis virus）.1n肝炎病毒肝炎病毒（hepatitis viruses，HV）是指）是指以侵害肝脏为主引起病毒性肝炎的一组病原体。以侵害肝脏为主引起病毒性肝炎的一组病原体。n目前已知的有目前已知的有甲、乙、丙、丁、戊、已、庚及甲、乙、丙、丁、戊、已、庚及TTV型肝炎型肝炎，n中国不仅是一个人口大国，而且也是病毒性肝中国不仅是一个人口大国，而且也是病毒性肝炎的高发区。在我国以甲、乙、丙、戊炎的高发区。在我国以甲、乙、丙、戊4个型别个型别的流行情况严重。的流行情况严重。 仅乙肝病毒携带者已达仅乙肝病毒携带者已达1.3亿亿之多。之多。概述概述.2甲甲HAV小小
2、RNA病毒科肝病毒属：消化道传播病毒科肝病毒属：消化道传播乙乙HBV 嗜肝嗜肝DNA病毒科正嗜肝病毒科正嗜肝DNA病毒属病毒属,血液传播血液传播丙丙HCV 黄病毒科丙型肝炎病毒属，血液传播黄病毒科丙型肝炎病毒属，血液传播丁丁HDV 缺陷病毒，复制需要缺陷病毒，复制需要HBV的辅助，血液传播的辅助，血液传播戊戊HEV 杯状病毒科，消化道传播杯状病毒科，消化道传播己己HFV 病毒分离与基因克隆未成功，血液传播病毒分离与基因克隆未成功，血液传播庚庚HGV 主要经血液传播主要经血液传播 TTV Transfusion transmitted virus 另外，巨细胞病毒、另外，巨细胞病毒、EB病毒、黄
3、热病毒等也病毒、黄热病毒等也可引起肝炎，但不列入肝炎病毒范畴。可引起肝炎，但不列入肝炎病毒范畴。概述概述.3消化道传播：消化道传播：HAV、 HEV血液传播：血液传播：HBV 、HCV 、HDV、 HFV、 HGV、TTV肝炎病毒传播途径总结肝炎病毒传播途径总结 .4第一节第一节 甲型肝炎病毒甲型肝炎病毒（hepatitis A virus， HAV）.5 在全球都有在全球都有HAV感染的报道，其中以非洲、感染的报道，其中以非洲、南美洲及亚洲为高发区。易感者大多是在进食南美洲及亚洲为高发区。易感者大多是在进食了被了被病毒污染的食物、海产品病毒污染的食物、海产品（如泥蚶、毛蚶、（如泥蚶、毛蚶、醉
4、蟹等）或醉蟹等）或污染的水源污染的水源后而导致感染。后而导致感染。 195O 年瑞典及年瑞典及1978年我国均因食用年我国均因食用泥蚶泥蚶引起甲型肝炎流行，引起甲型肝炎流行，1979年上海食用年上海食用醉蟹醉蟹引引起过暴发，起过暴发，1988年上海因食用甲肝病毒污染年上海因食用甲肝病毒污染的的毛蚶毛蚶引起大暴发，患者多达引起大暴发，患者多达30万。万。概述概述.61、形态与结构、形态与结构n属小属小RNA病毒科，病毒科，球形球形，27-32nm，无包，无包膜，呈膜，呈20面体立体对称面体立体对称;n单正链单正链RNA，7470-7478nt;n一个一个ORF，编码一个大分子蛋白质，经水解后，编
5、码一个大分子蛋白质，经水解后产生病毒的结构蛋白和非结构蛋白产生病毒的结构蛋白和非结构蛋白;n结构蛋白含结构蛋白含VP1、 VP2 、VP3及及 VP4;n病毒的衣壳蛋白具有抗原性病毒的衣壳蛋白具有抗原性;nHAV只有一个血清型。只有一个血清型。一、生物学性状一、生物学性状.7 HAV的电镜照片的电镜照片Feinstone（1973）.8HAV的结构的结构.9n黑猩猩（黑猩猩（orangutan）、绒猴、猕猴和我国）、绒猴、猕猴和我国猕猴属中的红面猴易感，经口服和静脉注射可猕猴属中的红面猴易感，经口服和静脉注射可以建立动物感染模型以建立动物感染模型n动物模型主要用于动物模型主要用于HAV的致病及
6、免疫机制研究、的致病及免疫机制研究、疫苗研制和药物筛选疫苗研制和药物筛选 2 2、动物模型、动物模型一、生物学性状一、生物学性状.10nHAV可在原代绒猴肝细胞或传代恒河猴胚肾细可在原代绒猴肝细胞或传代恒河猴胚肾细胞、人胚肺二倍体细胞、肝癌细胞中生长增殖，胞、人胚肺二倍体细胞、肝癌细胞中生长增殖，但速度缓慢，不引起细胞裂解但速度缓慢，不引起细胞裂解 3、细胞培养、细胞培养一、生物学性状一、生物学性状.11n耐受乙醚、氯仿和酸耐受乙醚、氯仿和酸n比肠道病毒更耐热，比肠道病毒更耐热，60可存活可存活4h，1005分钟分钟可灭活可灭活n在淡水、海水、泥沙、毛蚶、牡蛎、蛤蜊等在淡水、海水、泥沙、毛蚶、
7、牡蛎、蛤蜊等中可存活数天至数月中可存活数天至数月n紫外线、氯、福尔马林处理均可破坏其传染紫外线、氯、福尔马林处理均可破坏其传染性性4、理化特性、理化特性一、生物学性状一、生物学性状.12二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性1、传染源和传播途径、传染源和传播途径n传染源传染源多为甲肝多为甲肝患者患者、处在甲型肝炎潜伏末期、处在甲型肝炎潜伏末期和黄疽出现前数日的患者，尤其是无症状的亚和黄疽出现前数日的患者，尤其是无症状的亚临床感染者，是最危险的传染源临床感染者，是最危险的传染源n传播途径：传播途径：粪口途径粪口途径n传播媒介：通过污染的水源、食物、海产品传播媒介：通过污染的水源、食物、海产品（毛蚶
8、、泥蚶、醉蟹、牡蛎、蛤蜊）、食具等（毛蚶、泥蚶、醉蟹、牡蛎、蛤蜊）、食具等传播传播.13毛蚶毛蚶牡蛎牡蛎.142、HAV的致病机制的致病机制入血并形成入血并形成 病毒血症病毒血症粪口途径传播粪口途径传播口咽部或唾液口咽部或唾液腺中早期增殖腺中早期增殖肠道与局部淋巴肠道与局部淋巴结中大量增殖结中大量增殖肝脏为最终靶肝脏为最终靶器官（器官（病毒直病毒直接损伤或免疫接损伤或免疫病理作用病理作用）通过通过胆汁随粪胆汁随粪便便排出体外排出体外二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性.15NK细胞的杀伤作用细胞的杀伤作用 肝细胞溶解肝细胞溶解特异性细胞免疫特异性细胞免疫IFN-分泌增加，促进肝细胞表达分泌增加
9、，促进肝细胞表达HLAHLA介导的介导的CTL对肝细胞的细胞毒作用增强对肝细胞的细胞毒作用增强。2、HAV的致病机制的致病机制二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性.16Cross intestinesBloodBileStoolOral acquisition.17甲型肝炎常见症状甲型肝炎常见症状n流感样症状：流感样症状：急性起病，有畏寒、发热急性起病，有畏寒、发热n消化道症状消化道症状: 厌食、恶心、腹痛、腹泻、厌食、恶心、腹痛、腹泻、消化不良消化不良n黄疸黄疸（眼部及皮肤呈黄色）：（眼部及皮肤呈黄色）：90%的患的患者有黄疸者有黄疸n转氨酶和血胆红素升高转氨酶和血胆红素升高n一般为自限性疾
10、病，预后良好，一般为自限性疾病，预后良好， 不发展成慢性肝炎和慢性携带者不发展成慢性肝炎和慢性携带者。二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性.18.19 单一的抗原抗体系统，即单一的抗原抗体系统，即HAVAg和和HAVAb 无论显性感染还是隐性感染均能诱生出高效价无论显性感染还是隐性感染均能诱生出高效价抗抗-HAV 抗抗-HAVIgM阳性是甲肝的确诊依据阳性是甲肝的确诊依据 IgM在感染后仅持续存在在感染后仅持续存在3-6个月，个月，IgG则可则可存在多年，终生免疫存在多年，终生免疫 3、HAV的免疫性的免疫性二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性.20.21.22四、微生物学检验四、微生物学检验
11、n感染早期可检测血清中的感染早期可检测血清中的抗抗HAV IgMn流行病学调查可检测抗流行病学调查可检测抗HAV IgGn对已接种甲肝疫苗者检测中和型抗对已接种甲肝疫苗者检测中和型抗HAVn直接直接检测抗原检测抗原或用分子生物学方法检测或用分子生物学方法检测病毒病毒RNA：病人粪便：病人粪便.23第二节第二节 乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）.24n1963年年Blumberg 发现澳大利亚发现澳大利亚 土著人血清中存在土著人血清中存在HAA。n1968年才明确这种抗原与乙型年才明确这种抗原与乙型肝炎（简称乙肝）有关。肝炎（简称乙肝）有关。n1970年年
12、Dane在电子显微镜下观察到在电子显微镜下观察到HBV的形态，并命名为的形态，并命名为Dane颗粒颗粒。n1986年将其列入嗜肝年将其列入嗜肝DNA病毒科。病毒科。 Blumberg概述概述.25 HBVHBV感染的感染的临床类型临床类型与肝硬化和肝癌密切相关与肝硬化和肝癌密切相关.26HBV流行久远、传播广泛流行久远、传播广泛，是全球性公共是全球性公共卫生问题卫生问题：全球全球3.5亿人携带亿人携带HBV我国为高流行区我国为高流行区 感染率感染率 60% HBsAg携带率携带率 8%10% 慢性乙肝病人慢性乙肝病人 1000万万80%原发性肝癌与原发性肝癌与HBV慢性感染有关慢性感染有关 .
13、27.28一、生物学性状一、生物学性状 1、形态与结构、形态与结构1)大球形颗粒：大球形颗粒：Dane颗粒颗粒,42nm， 完整的病毒颗粒，具传染性完整的病毒颗粒，具传染性 呈双层结构呈双层结构 .29HBV结构模式图结构模式图.302)小球形颗粒：小球形颗粒：22nm，主要由主要由HBsAg组组 成，成，不含病毒不含病毒DNA及及DNA多聚酶，多聚酶， 无感染性，分布在血液中无感染性，分布在血液中 3)管管 形形 颗颗 粒：粒： 22nm，长，长100-500nm， 主要由主要由HBsAg组成，组成，不含病毒不含病毒DNA 及及DNA多聚酶，分布在血液中多聚酶，分布在血液中 一、生物学性状一
14、、生物学性状 1、形态与结构、形态与结构.31Dane 颗粒颗粒.32HBV的小球形颗粒的小球形颗粒.33HBV的管形颗粒的管形颗粒.34电镜下的电镜下的HBVHBV.352 2、HBVHBV的基因组结构的基因组结构基因组为不完全双链基因组为不完全双链环状环状DNA 长链（负链），长长链（负链），长度固定，度固定，3200 bp 短链（正链）：长短链（正链）：长链的链的50%100% 负链含负链含4个个ORF： S区、区、C区、区、P区、区、X区区.362. 2. HBVHBV基因组结构基因组结构pre-s1pre-s2SP PC Cpre-cXHBV DNA 3.2 kb乙乙 肝肝pre-S
15、1 pre-S1蛋白蛋白pre-S2 pre-S2蛋白蛋白S HBsAgpre-C HBeAgC HBcAgP DNAPX HBxAg编码编码HBsAgpre-S2pre-S1.373.HBV的复制的复制.38n逆转录过程逆转录过程n病毒病毒DNA整合于宿主细胞整合于宿主细胞n2.1kbRNA调控调控HBsAg 产生，如过量产生，如过量复制，可释放入血，造成复制，可释放入血，造成HBsAg持续阳持续阳性。性。复制特点：复制特点：.394、HBV的抗原抗体系统的抗原抗体系统 表面抗原表面抗原(HBsAg)n存在于三型颗粒中存在于三型颗粒中;n在血液中大量存在，在血液中大量存在，为保护性抗原，可为
16、保护性抗原，可刺激机体产生刺激机体产生保护性抗体保护性抗体(抗抗HBs);n是是HBV感染的主要标志感染的主要标志;n不同的亚型，相同的不同的亚型，相同的a表位，互斥的亚表位，互斥的亚型抗原表位型抗原表位 d/y， w/r，汉族，汉族adr，少数民族少数民族ayw;.40PreS1、PreS2是是HBV感染的标志感染的标志;与与肝细胞表面受体结合肝细胞表面受体结合 抗抗PreS2存在时间较短，存在时间较短，抗抗PreS1存存在时间较长，在时间较长， 抗抗PreS1、抗、抗PreS2能够能够阻断阻断HBV与肝细胞的结合。与肝细胞的结合。.41 核心抗原核心抗原(HBcAg)n仅存在于仅存在于Da
17、ne颗粒中颗粒中;n不易在血液中检出不易在血液中检出;n可在感染的肝细胞表面存在可在感染的肝细胞表面存在;n刺激机体产生抗刺激机体产生抗HBc（IgG、IgM）抗体。）抗体。抗抗HBc不是保护性抗体。不是保护性抗体。抗抗-HBc IgM阳性阳性表示病毒在复制，抗表示病毒在复制，抗-HBc IgG阳性是病毒阳性是病毒既往感染的指标既往感染的指标.4、HBV的抗原抗体系统的抗原抗体系统.42 e抗原抗原(HBeAg)n是是PreC蛋白加工的产物蛋白加工的产物;n游离存在于血液中游离存在于血液中;n为病毒复制及强传染性的指标：为病毒复制及强传染性的指标：与病与病毒和毒和DNA聚合酶的消长一致聚合酶的
18、消长一致;n产生抗产生抗HBe，具有一定的免疫力，具有一定的免疫力,是预后良好的征象是预后良好的征象,nPre-C区突变区突变 免疫逃逸免疫逃逸4、HBV的抗原抗体系统的抗原抗体系统.435、动物模型与细胞培养、动物模型与细胞培养1）动物模型）动物模型 黑猩猩动物模型、鸭动物模型黑猩猩动物模型、鸭动物模型 作用：作用：HBV的致病机制、免疫耐受、疫苗的致病机制、免疫耐受、疫苗 效果及安全性评价。效果及安全性评价。2）细胞培养）细胞培养 肝癌细胞、肝癌细胞、CHO细胞细胞 一、生物学性状一、生物学性状.446、抵抗力、抵抗力n抵抗力强于抵抗力强于HAV；n对低温干燥紫外线耐受；对低温干燥紫外线耐
19、受；n不被不被70乙醇灭活；乙醇灭活；n高压灭菌、环氧乙烷、高压灭菌、环氧乙烷、100 10min可灭活；可灭活； 0.5%过氧乙酸、过氧乙酸、5%次氯酸钠灭活病毒，但不次氯酸钠灭活病毒，但不能消除能消除HBsAg的抗原性。的抗原性。一、生物学性状一、生物学性状.45二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性1、传染源：、传染源：患者或无症状患者或无症状HBV携带者携带者2、传播途径、传播途径 血液及血制品：血液及血制品、注射、外科、血液及血制品：血液及血制品、注射、外科、牙科手术、针刺、共用剃刀或牙刷、皮肤黏膜牙科手术、针刺、共用剃刀或牙刷、皮肤黏膜微小损伤微小损伤 母婴传播：母婴传播：胎盘、产道
20、、哺乳胎盘、产道、哺乳 密切接触密切接触：性行为：性行为.463、HBV的致病与免疫机制的致病与免疫机制二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性n HBV的致病机制尚未完全清楚的致病机制尚未完全清楚 n 免疫病理反应以及病毒与宿主细胞间的相互免疫病理反应以及病毒与宿主细胞间的相互作用是肝细胞损伤的主要原因作用是肝细胞损伤的主要原因 .471）细胞免疫及其介导的免疫病理反应）细胞免疫及其介导的免疫病理反应nCTL直接杀伤直接杀伤识别肝细胞膜上的识别肝细胞膜上的HLA-I类分子和病毒抗原类分子和病毒抗原 直接杀伤靶细胞直接杀伤靶细胞 n分泌细胞因子发挥的抗病毒效应分泌细胞因子发挥的抗病毒效应nCTL诱
21、导肝细胞凋亡诱导肝细胞凋亡二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性.482）体液免疫及其介导的免疫病理反应）体液免疫及其介导的免疫病理反应二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性.493）自身免疫反应的免疫损伤：自身免疫反应的免疫损伤： HBV感染使肝特异性脂蛋白抗原（感染使肝特异性脂蛋白抗原（LSP）暴）暴露，露，LSP作为自身抗原诱导机体产生自身抗体，作为自身抗原诱导机体产生自身抗体，通过直接或间接作用，导致肝细胞损伤。通过直接或间接作用，导致肝细胞损伤。 二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性.504）免疫耐受与慢性肝炎：）免疫耐受与慢性肝炎：二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性nHBV免疫耐受产
22、生的条件：免疫耐受产生的条件：特异性细胞免疫和体液免疫能力低下特异性细胞免疫和体液免疫能力低下 HBV宫内感染，宫内感染，HBV特异性淋巴细胞克隆被排特异性淋巴细胞克隆被排除除；幼龄感染幼龄感染HBV，免疫系统尚未发育成熟，免疫系统尚未发育成熟病毒感染量大，致特异性病毒感染量大，致特异性T细胞被耗竭细胞被耗竭 机体不能有效地清除病毒，导致机体不能有效地清除病毒，导致HBV持续性感染持续性感染 .51 过分强烈的细胞免疫过分强烈的细胞免疫 大面积大面积肝细胞损伤肝细胞损伤 爆发型肝炎（重症肝炎）爆发型肝炎（重症肝炎） 免疫功能正常免疫功能正常 隐性感染隐性感染或急性肝炎或急性肝炎 免疫功能低下免
23、疫功能低下 慢性肝炎或慢性活动性肝炎慢性肝炎或慢性活动性肝炎 免疫耐受免疫耐受 无症状携带者无症状携带者免疫具双重性免疫具双重性.524 4、病毒变异与免疫逃逸、病毒变异与免疫逃逸二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性nS基因变异：基因变异：a抗原表位基因发生变异抗原表位基因发生变异，导致导致HBsAg抗原性改变抗原性改变, 出现免疫逃逸和出现免疫逃逸和“诊断逃诊断逃逸逸”。nPreC基因的变异：基因的变异：1896 nt G-A突变导致第突变导致第28位位TGG变为变为TAG，使使PreC基因不能转译出基因不能转译出完整的完整的HBeAg。nC基因的变异，导致基因的变异，导致HBcAg抗原位点
24、的改变，抗原位点的改变，出现免疫逃避出现免疫逃避。.535 5、HBVHBV与原发性肝癌与原发性肝癌1）流行病学方面）流行病学方面v90%以上以上HCC感染过感染过HBVvHBsAg Carrier患患HCC的危险性是正常人的的危险性是正常人的217倍倍2）动物模型）动物模型 出生时感染土拨鼠肝炎病毒的土拨鼠出生时感染土拨鼠肝炎病毒的土拨鼠3年后年后100% 与病毒整合到染色体上的与病毒整合到染色体上的X基因表达激活原癌基因、生长基因表达激活原癌基因、生长因子的表达有关因子的表达有关二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性.54乙型肝炎的特点乙型肝炎的特点n我国约有我国约有40%-60%人群曾受到
25、过人群曾受到过HBV的感的感染。染。n表现急性乙肝的仅占表现急性乙肝的仅占0.1%-1%，亚临床，亚临床30%-75%，慢性乙肝，慢性乙肝1%-5%，乙肝病毒，乙肝病毒携带携带7%-20%。n急性乙肝如治疗不彻底，急性乙肝如治疗不彻底，10%患者可转为慢性患者可转为慢性乙肝。乙肝。.55三、微生物学检验三、微生物学检验nHBV抗原、抗体检测抗原、抗体检测(两对半检查两对半检查)nHBsAg、抗、抗HBsnHBeAg、抗、抗HBen抗抗HBc：nHBV DNA ：可定性或者定量检查，作为药物可定性或者定量检查，作为药物疗效的考核指标疗效的考核指标n血清血清DNA多聚酶：多聚酶：病毒复制的指标病毒
26、复制的指标.56HBsAg HBV感染的重要指标感染的重要指标 感染早期出现感染早期出现 急性肝炎恢复后急性肝炎恢复后14个月内消失个月内消失 持续持续6个月以上提示为慢性肝炎或个月以上提示为慢性肝炎或HBV携带者携带者 HBsAb 中和抗体中和抗体 见于恢复期、既往感染、疫苗接种后见于恢复期、既往感染、疫苗接种后 阳性提示机体对乙肝有免疫力阳性提示机体对乙肝有免疫力.57 HBcAgn不易检出不易检出n阳性提示病毒颗粒存在阳性提示病毒颗粒存在n血液具有传染性血液具有传染性HBcAb-IgM 阳性提示阳性提示HBV处于复制状态，具处于复制状态，具有有强的强的传传染性染性HBcAb-IgG 低滴
27、度提示既往感染，低滴度提示既往感染， 高滴度高提示急性感染高滴度高提示急性感染.58 .59判断有无传染性的指标判断有无传染性的指标1. 血清血清HBsAg（+）、）、 HBeAg （+）2. 抗抗-HBc IgM （+）3. 血清血清DNA多聚酶（多聚酶（+）4. HBV DNA（+）.60 病毒抗原抗体系统检测结果分析病毒抗原抗体系统检测结果分析HBsAgHBsAgHBsAbHBsAbHBeAgHBeAgHBeAbHBeAbHBcAbHBcAb结果分析结果分析+ +- - - - -HBVHBV感染或无症状携带者感染或无症状携带者+ +- -+ +- - -急性或慢性乙型肝炎，或无症急性或
28、慢性乙型肝炎，或无症状携带者状携带者+ +- -+ +- -+ +急性或慢性乙型肝炎（传染性急性或慢性乙型肝炎（传染性强，强，“大三阳大三阳”）+ +- - -+ + +急性感染趋向恢复（急性感染趋向恢复（“小三小三阳阳”）- -+ +- -+ + +既往感染恢复期既往感染恢复期- -+ +- -+ +- -既往感染恢复期既往感染恢复期- - - - -+ +既往感染或既往感染或“窗口期窗口期”- -+ +- - - -既往感染或接种过疫苗既往感染或接种过疫苗.61 1 2 3 4 5 6 7 8 9 .62四、防治原则四、防治原则n筛选供血员筛选供血员n加强传染源的管理加强传染源的管理n保护
29、易感人群保护易感人群 HBsAg血源疫苗血源疫苗 n主动免疫主动免疫 HBsAg基因工程疫苗基因工程疫苗 多肽疫苗、核酸疫苗多肽疫苗、核酸疫苗 n被动免疫：被动免疫： HBsAb免疫球蛋白免疫球蛋白.63四、防治原则四、防治原则n无特效疗法无特效疗法n-IFN ：500万万u/次，次，3次次/周，周，6月月 n拉米夫定（拉米夫定（lamivudine）：终止前基因组的合成，终止前基因组的合成，但对肝细胞核内但对肝细胞核内cccDNA的合成无作用的合成无作用 n泛昔洛韦（泛昔洛韦（famciclovir）：阻碍阻碍HBV cccDNA的产生，抑制的产生，抑制DNA多聚酶，干扰逆转录过程多聚酶，干
30、扰逆转录过程 n苏拉明苏拉明(suramin)：具有抗逆转录病毒的活性，：具有抗逆转录病毒的活性，可抑制可抑制HBV DNA的活性，从而抑制的活性，从而抑制HBV的复制的复制 n单磷酸阿糖腺苷（单磷酸阿糖腺苷（Ara-A）.64 第三节第三节 丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）.65一、一、 生物学性状生物学性状n40-60nm球形球形n有包膜有包膜n单正链单正链RNA，基因组为线状，基因组为线状，9.5kb，一个，一个ORF.66HCVHCV的基因结构的基因结构内部核糖体结合位点内部核糖体结合位点 抗原性强抗原性强高度变异基因组为基因组为ss+RNA, 9
31、.5 kb仅有一个长开放阅读框架（仅有一个长开放阅读框架（ORF）C E1 NS1/E2 NS2 NS3 NS4 NS5 53.67n C区编码的核心蛋白，组成病毒的核衣壳区编码的核心蛋白，组成病毒的核衣壳 核心蛋白抗原性强，含有多个核心蛋白抗原性强，含有多个CTL识别位点识别位点。n E1区和区和E2/NS1区编码包膜糖蛋白区编码包膜糖蛋白E1和和E2 具有高度变异性，导致的免疫逃逸作用是病毒具有高度变异性，导致的免疫逃逸作用是病毒在体内持续存在在体内持续存在、感染易于慢性化的主要原因感染易于慢性化的主要原因。.68培养特性培养特性n 有严格的宿主限制性有严格的宿主限制性 n 黑猩猩为敏感动
32、物黑猩猩为敏感动物 n 体外培养困难体外培养困难一、一、 生物学性状生物学性状.69二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性n传播途径似传播途径似HBVn是引起输血后慢性肝炎和肝硬化的主要原因是引起输血后慢性肝炎和肝硬化的主要原因n潜伏期：潜伏期： 4-8周周n感染易于慢性化，部分可发展成肝硬化和肝癌感染易于慢性化，部分可发展成肝硬化和肝癌nHCV与与HBV重叠感染易发展成重症肝炎重叠感染易发展成重症肝炎n诱发肝外损伤：肾小球肾炎诱发肝外损伤：肾小球肾炎 n免疫力不牢固免疫力不牢固.70 病毒病毒的直接致病作用的直接致病作用病毒病毒在肝细胞内复制，直接损伤肝细胞在肝细胞内复制，直接损伤肝细胞 免疫
33、病理作用免疫病理作用通过释放穿孔素，通过释放穿孔素，CTL直接杀伤直接杀伤HCHCV诱导诱导HC表达表达Fas，CTL与与Fas结合，结合，诱导诱导HC凋亡凋亡致病机制致病机制二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性.71丙型肝炎的特点丙型肝炎的特点n我国丙肝病毒携带者的比例在我国丙肝病毒携带者的比例在2%-5%2%-5%n随着年龄的增长，丙肝病毒携带率亦增高随着年龄的增长，丙肝病毒携带率亦增高n易感人群感染易感人群感染HCVHCV后，慢性化的比例高达后，慢性化的比例高达50%50%以上以上n乙肝患者容易重叠乙肝患者容易重叠HCVHCV感染感染.72三、微生物学检验三、微生物学检验1.RT-PCR
34、、荧光定量、荧光定量PCR技术检测病毒技术检测病毒RNA 用于丙型肝炎的快速诊断用于丙型肝炎的快速诊断 2.ELISA法检测特异性抗体法检测特异性抗体 用于丙型肝炎的诊断、筛选献血员和流行用于丙型肝炎的诊断、筛选献血员和流行 病学调查病学调查.73 第四节第四节 丁型肝炎病毒丁型肝炎病毒（hepatitis D virus，HDV）.74一、一、 生物学性状生物学性状nHDV为缺陷为缺陷RNA病毒病毒n球形，直径球形，直径35-37 nm，有包膜，有包膜n病毒颗粒内部由病毒颗粒内部由HDV RNA和丁型肝炎病和丁型肝炎病毒抗原（毒抗原（HDAg）组成）组成 1、形态与结构：形态与结构：.75一
35、、一、 生物学性状生物学性状2、基因组：基因组：nss-RNA，约，约1.7 kb n编码丁型肝炎病毒抗原（编码丁型肝炎病毒抗原（HDVAg）n包膜蛋白包膜蛋白HBsAg由由HBV编码编码 n必须与必须与HBV共感染才能复制完整的病毒颗粒共感染才能复制完整的病毒颗粒n抑制抑制HBV的增殖，的增殖，HDV亦不能复制亦不能复制.76HDVHDV的结构的结构nRizzettoRizzetto于于19771977年年首先发现，又称首先发现，又称 抗原抗原n35-37nm35-37nm球形颗粒；球形颗粒；n1.7Kb-ssRNA1.7Kb-ssRNAn含含9 9个个ORFORF.77 HDAgHDV形态
36、和结构图形态和结构图.78二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性n传播途径：传播途径： 与乙型肝炎相同与乙型肝炎相同nHDV感染的临床类型：感染的临床类型： 可表现为急性、慢性肝炎或无症状携带者可表现为急性、慢性肝炎或无症状携带者n感染方式：感染方式： 有联合感染或重叠感染两种方式有联合感染或重叠感染两种方式 联合感染：联合感染：HBV和和HDV同时感染同时感染 重叠感染：重叠感染：HBV感染者再发生感染者再发生HDV感染感染 导致原有的乙型肝炎病情加重与恶化导致原有的乙型肝炎病情加重与恶化.79二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性n致病机制：致病机制： 可能与病毒对肝细胞的直接损伤作用和机可能
37、与病毒对肝细胞的直接损伤作用和机体的免疫病理反应有关体的免疫病理反应有关 .80三、微生物学检验三、微生物学检验n检测检测HDAg：检测血清或肝细胞内检测血清或肝细胞内HDAg检出检出HDAg是是HDV感染的可靠证据，感染的可靠证据，是是HDV感染活动的指标感染活动的指标血清中血清中HDV抗体检测抗体检测是目前诊断是目前诊断HDV感染的常规方法感染的常规方法检出抗检出抗-HD IgM有早期诊断价值有早期诊断价值 抗抗-HD IgG 持续高效价是慢性持续高效价是慢性HDV感染的指标感染的指标 .81 第五节第五节 戊型肝炎病毒戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）n球形，无包
38、膜球形，无包膜n直径直径32-34nmn单正链单正链RNA，3个个ORFn两个血清型两个血清型.82抵抗力：抵抗力：nHEV对高盐、氯化铯、氯仿等敏感对高盐、氯化铯、氯仿等敏感n在在-70-8条件下易裂解条件下易裂解n在液氮中保存稳定在液氮中保存稳定培养特性：培养特性：nHEV体外培养困难体外培养困难n可感染食蟹猴、非洲绿猴、猕猴、黑猩猩可感染食蟹猴、非洲绿猴、猕猴、黑猩猩及乳猪等多种动物及乳猪等多种动物.83HEV致病性及免疫致病性及免疫n主要为粪口途径传播主要为粪口途径传播n由胆汁经粪便排出体外由胆汁经粪便排出体外n对肝细胞的直接损伤及免疫病理作用对肝细胞的直接损伤及免疫病理作用n多表现为
39、急性戊型肝炎多表现为急性戊型肝炎n不发展为慢性肝炎不发展为慢性肝炎n孕妇感染常致流产孕妇感染常致流产.84 致病机制：致病机制：n病毒经胃肠道进入血流，在肝细胞内复制，病毒经胃肠道进入血流，在肝细胞内复制，然后释放到血液和胆汁中，经粪便排出体外然后释放到血液和胆汁中，经粪便排出体外。nHEV通过对肝细胞的直接损伤和免疫病理作通过对肝细胞的直接损伤和免疫病理作用引起肝细胞的炎症或坏死用引起肝细胞的炎症或坏死。 .85戊型肝炎的特点戊型肝炎的特点n与甲型肝炎相比，患者黄疸前期症状重，病程与甲型肝炎相比，患者黄疸前期症状重，病程持续时间较长，病死率较高，特别是孕妇感染持续时间较长，病死率较高，特别是
40、孕妇感染HEVHEV后。青壮年是后。青壮年是HEVHEV最喜欢攻击的人群。最喜欢攻击的人群。n戊型肝炎分两种：戊型肝炎分两种：“流行性流行性” ” 多发生在雨季和多发生在雨季和洪水后，洪水后， “ “散发性散发性” ” 在秋冬季呈现高峰。在秋冬季呈现高峰。n传染性强的时间在患者将要出现症状前传染性强的时间在患者将要出现症状前( (潜伏末潜伏末期期) )至发病初期，患者的隔离期为起病后至发病初期，患者的隔离期为起病后3 3周。周。n尚末发现有尚末发现有2 2次发病者。次发病者。.86三、微生物学检验三、微生物学检验.87四、防治原则四、防治原则 .88思考题思考题1.试述我国病毒性肝炎的流行现状及防治策略。试述我国病毒性肝炎的流行现状及防治策略。2.试述经口传播的肝炎病毒的种类、致病特点及防治试述经口传播的肝炎病毒的种类、致病特点及防治措施。措施。3.试比较试比较HAV、HBV、HCV、HDV和和HEV五种肝五种肝炎病毒的核酸类型、培养特性及传播途径的异同。炎病毒的核酸类型、培养特性及传播途径的异同。4.试述试述HBV的感染类型及致病机制。的感染类型及致病机制。5.试述试述HCV感染易于慢性化的可能机制。感染易于慢性化的可能机制。6.简述简述HDV的结构特征及致病特点。的结构特征及致病特点。7.试述试述HBV抗原抗体系统检测的临床意义。抗原抗体系统检测的临床意义。.89
