1、自身免疫性肝病自身免疫性肝病内容内容一、概述二、临床表现三、诊断依据四、治疗原则一、概述自身免疫性肝病是以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身免疫性疾病。 主要分为：1.自身免疫性肝炎（AIH） 2.自身原发性胆汁性肝硬化（胆管炎）(PBC) 3.原发性硬化性胆管炎(PSC) 4.重叠综合症1.自身免疫性肝炎（AIH）：一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G（IgG）和（或）-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点，如不治疗常可导致肝硬化、肝衰竭。2.原发性胆汁性肝硬化（PBC）：一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。其发病机制尚不完全清楚，可能
2、与遗传背景及环境等因素相互作用所导致的异常自身免疫反应有关。PBC多见于中老年女性，最常见的临床表现为乏力和皮肤瘙痒；其病理特点为进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，最终可发展至肝硬化。一、概述一、概述3.原发性硬化性胆管炎（PSC）：一种以特发性肝内外胆管炎症和纤维化导致多灶性胆管狭窄为特征、慢性胆汁淤积病变为主要临床表现的自身免疫性肝病。4.重叠综合症：上述疾病任意两种出现。以AIH-PBC重叠综合症多见。二、临床表现AIH 临床表现多样，大多数AIH患者起病隐匿，一般表现为慢性肝病。最常见的症状包括嗜睡、乏力、全身不适等。体检可发现肝大、脾大、腹水等体征，偶见周围性水肿。 PBC 早期
3、患者，大多数无明显临床症状。 但是大多数无症状患者会在5年内出现症状。主要有乏力、瘙痒。 随着疾病的进展以及合并其他自身免疫性疾病，可出现胆汁淤积症相关的临床表现和自身免疫性疾病相关的临床表现。 PSC 临床表现多样，可起病隐匿，1555的患者诊断时无症状。患者出现症状时，最常见的可能为乏力，但无特异性，常会被忽略而影响早期诊断。其他可能出现的症状及体征包括体质量减轻、瘙痒、黄疸和肝脾肿大等。黄疸呈波动性、反复发作，可伴有低热或高热及寒战。突然发作的瘙痒可能提示胆道梗阻。患者还可伴有反复发作的右上腹痛，酷似胆石症和胆道感染。三、诊断依据1.自身免疫性肝炎AIH1）.血清学检查： ALT、AST
4、升高，ALP、GGT水平正常或轻微升高。（病情严重或急性发作时血清TBIL可显著升高）2）.免疫学检查 血清免疫球蛋白： IgG和（或）-球蛋白升高 自身免疫抗体： 1型AIH：抗核抗体（ANA）和（或）抗平滑肌抗体（ASMA），或抗可溶性肝抗原肝胰抗原抗体（抗-SLALP）阳性。 2型AIH：抗肝肾微粒体抗体-1型（抗LKM-1）和（或）抗肝细胞溶质抗原-1型（抗LC-1）阳性。自身免疫学肝病相关免疫学检查的临床意思3）.肝组织学检查 界面性肝炎 由于门管区炎症导致与门管区或纤维间隔相邻的肝细胞坏死，称为界面性肝炎。 淋巴-浆细胞浸润AIH患者肝组织门管区及其周围浸润的炎性细胞主要为淋巴细胞
5、和浆细胞。 肝细胞呈“玫瑰花环”样改变。 穿入现象 指淋巴细胞进入肝细胞胞浆的组织学表现，多见于活动性界面炎区域。 小叶中央坏死研究结果显示，17.5的AIH患者在肝活组织检查中可出现小叶中央（第三区）坏死，可能是AIH急性发作的表现之一。AIH的鉴别诊断2.原发性胆汁性肝硬化PBC（胆管炎）1）.生物化学检查： ALP 升高 2-10 ULN，GGT 升高（酒精、药物及肥胖等影响） ALT、AST可升高，一般不超过5 ULN。2）.自身抗体： 抗线粒体抗体（AMA）阳性（特异性指标）3）.血清免疫球蛋白： IgM升高4）.影像学检查: 有胆汁淤积表现的患者需行超声检查，以除外肝外胆道梗阻5）
6、.肝组织学: I期 胆管炎期 II期 汇管区周围炎期 III期 进行纤维化期 IV期 肝硬化期 （AMA阴性者必须）3.原发性硬化性胆管炎PSC1）.血清生化学检查 ：PSC的血清生物化学异常主要表现为胆汁淤积型改变，ALP、GGT升高。ALT、AST通常正常。晚期可出现低白蛋白血症和凝血功能障碍。2）.免疫球蛋白：30% 出现-球蛋白血症；50%出现IgG或IgM升高。3）.自身抗体：约超过50检测出多种自身抗体，包括抗核抗体(ANA)、抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗内皮细胞抗体、抗磷脂抗。（无诊断价值）4）.影像学检查：ERCP或MRCP。（金标准）5）.肝
7、脏病理（非必须的） I期 门静脉期 II期门静脉周围期 III期纤维间隔形成期 IV期肝硬化期四、治疗方案1.自身免疫性肝炎AIH治疗指征： 1）. 中度以上炎症活动的AIH患者血清氨基转移酶水平3ULN、IgG1.5ULN，急性ALT和（或）AST 10 ULN甚至重症伴出凝血异常：国际标准化比值（INR）1.5应及时启动免疫抑制治疗，以免出现急性肝衰竭。2）.对于轻微炎症活动（血清氨基转移酶水平3 ULN、IgG 1.5 ULN ）的老年（65岁）患者需平衡免疫抑制治疗的益处和风险作个体化处理。暂不启动免疫抑制治疗者需严密观察，如患者出现明显的临床症状，或出现明显炎症活动可进行治疗。 3）
8、. 从肝组织学角度判断，存在中度以上界面性肝炎是治疗的重要指征。以肝组织学为依据的治疗指征治疗方案：1）.泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗：泼尼松（龙）初始剂量为30 40mg/d，并于4周内逐渐减量至1015mg/d；硫唑嘌呤以50mg/d的剂量维持治疗。诱导缓解治疗一般推荐如下用药方案：泼尼松（龙）30mg/d 1周、20mg/d 2周、15mgd 4周，泼尼松（龙）剂量低于15mg/d时，建议以2.5mg/d的幅度渐减至维持剂量（ 5-10mg/d ）；维持治疗阶段甚至可将泼尼松（龙）完全停用，仅以硫唑嘌50mg/d单药维持。2）.泼尼松（龙）单药治疗：泼尼松（龙）单药治疗时初始剂量一般选
9、择40-60mg/d ，并于4周内逐渐减量至15-20mg/d 。3）. 替代药物：布地奈德。多用于需长期应用泼尼松（龙）维持治疗4）.对标准治疗无效或不能耐受标准治疗： 吗替麦考酚酯（MMF）、环孢素A、他克莫司、6巯基嘌呤、甲氨蝶呤、抗肿瘤坏死因子。AIH治疗策略2.原发性胆汁性肝硬化PBC（胆管炎）1）.基础治疗 目前UDCA是目前唯一被国际指南均推荐用于治疗PBC的药物。其主要作用机制为促进胆汁分泌、抑制疏水性胆酸的细胞毒作用及其所诱导的细胞凋亡，因而保护胆管细胞和肝细胞。推荐剂量为13-15 mg/kg/d，分次或1次顿服。如果同时应用消胆胺，二者应间隔4 h以上。研究表明小剂量UD
10、CA(10 mg/kg/d)对PBC疗效较差，而大剂量UDCA(20 mg/kg/d)也并未显示出更好的疗效。2）.对UDCA治疗欠佳 （尚无统一治疗方案） UDCA治疗1年后，ALP及AST1.5ULN，总胆红素正常。3）.其他免疫抑制剂（泼尼松、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素A等）4）.肝移植。3.原发性硬化性胆管炎PSC1）.药物治疗 ：UDCA是PSC治疗方面研究最广泛的药物（欧美不推荐使用）。小剂量UDCA(1015mg/kg/d)不能改善PSC患者的死亡率、肝移植及胆管相关恶性肿瘤的发生。高剂量的UDCA(超过28 mg/kg/d)不但不能令临床获益，而且还增加了不良事件发生的几率。良。中等剂量的UDCA(1723mg/kg/d)治疗PSC的临床试验结果显示UDCA可以改善患者肝脏生物化学、肝纤维化程度及胆道影像学表现.（样本量较小）2）.内镜治疗： 球囊扩张 、支架植入、经皮治疗、外科治疗。 3）.肝移植。4.重叠综合症-非独立疾病，目前缺乏明确的诊断标准和治疗方案
