1、儿童咳嗽变异性哮喘儿童咳嗽变异性哮喘(CVA)(CVA)的诊治的诊治v 儿童儿童CVA定义、临床特征及其流行病学定义、临床特征及其流行病学v CVA的发病机制的发病机制v CVA的诊断的诊断v CVA的治疗的治疗v CVA的预后的预后主要内容主要内容CVA的定义支气管哮喘防治指南(2016年版).中华结核和呼吸杂志. 2016, 39(9): 1-24.CVACVA是一种是一种不典型哮喘不典型哮喘： 咳嗽咳嗽作为唯一或主要症状作为唯一或主要症状 无无喘息、气急等典型哮喘的症状或体征喘息、气急等典型哮喘的症状或体征 同时具备同时具备可变气流受限可变气流受限客观检查中的任一条客观检查中的任一条 除
2、外除外其他疾病所引起的咳嗽其他疾病所引起的咳嗽儿童儿童CVA的临床特征的临床特征(1)(1)持续咳嗽持续咳嗽44周，通常为干咳，常在周，通常为干咳，常在夜间夜间和和( (或或) )清晨清晨发作，发作，运动运动、遇、遇冷空气后咳嗽加重，临床上无感染征象或经过较长时间抗菌药物治疗冷空气后咳嗽加重，临床上无感染征象或经过较长时间抗菌药物治疗无效；无效； ( (三咳征三咳征) )(2)(2)支气管舒张剂支气管舒张剂诊断性治疗诊断性治疗咳嗽症状明显缓解；咳嗽症状明显缓解；(3)(3)肺通气功能正常，支气管激发试验提示肺通气功能正常，支气管激发试验提示气道高反应性气道高反应性；(4)(4)有有过敏过敏性疾
3、病病史，以及过敏性疾病阳性家族史。过敏原检测阳性性疾病病史，以及过敏性疾病阳性家族史。过敏原检测阳性可辅助诊断；可辅助诊断；(5)(5)除外其他除外其他疾病引起的慢性咳嗽疾病引起的慢性咳嗽中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(2013年修订). 中华儿科杂志. 2014, 52(3): 184-188.第三次城市儿童哮喘流行病学调查显示：第三次城市儿童哮喘流行病学调查显示：我国儿童我国儿童CVA患病率为患病率为0.29%第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查.中华儿科杂志. 2013, 51(10): 729-735.我国城市城区014岁儿童哮喘总患病率为3.02%(95%CI: 2.97-3.06)，
4、典型哮喘患病率为2.72%(95%CI: 2.68-2.77)，咳嗽变异性哮喘患病率为0.29%(95%CI: 0.28-0.31)CVA是我国儿童慢性咳嗽最常见的原因是我国儿童慢性咳嗽最常见的原因我国“儿童慢性咳嗽病因构成比多中心研究”发现：咳嗽变异性哮喘(CVA)、上气道咳嗽综合征(UACS)、呼吸道感染和感染后咳嗽(PIC)分别占我国儿童慢性咳嗽病因构成前3位,且CVA在3-6岁年龄组最常见中国儿童慢性咳嗽病因构成比多中心研究. 中华儿科杂志. 2012, 50(2): 83-92慢性咳嗽病因研究慢性咳嗽病因研究:国内外差异大、儿童与成人差异大国内外差异大、儿童与成人差异大儿童研究成人研
5、究1. Cash H, et al. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2015 May 1; 141(5): 417-23. 2. Khoshoo V, et al. Chest. 2009 Sep; 136(3): 811-5. 3. Usta Guc B, et al. Clin Respir J. 2014 Jul;8(3):330-7. 4. Chang AB, et al. Chest. 2012 Oct;142(4):943-50. 5. Zhong N, et al. Chest. 2013 Mar;143(3):613-20. v 儿童儿童CV
6、A定义、临床特征及其流行病学定义、临床特征及其流行病学v CVA的发病机制的发病机制v CVA的诊断的诊断v CVA的治疗的治疗v CVA的预后的预后主要内容主要内容CVA的发病机制的发病机制v 与典型哮喘相似，与典型哮喘相似，CVA同样具有同样具有气道高反应性气道高反应性、气道炎症细气道炎症细胞浸润胞浸润和和气道重塑气道重塑等特征等特征1-2v CVA患者的痰液、支气管肺泡罐洗液和支气管黏膜均有嗜酸性粒患者的痰液、支气管肺泡罐洗液和支气管黏膜均有嗜酸性粒细胞浸润的证据，且嗜酸性粒细胞的浸润程度与细胞浸润的证据，且嗜酸性粒细胞的浸润程度与CVA的严重程度的严重程度相关相关1-4v 研究发现，除
7、了嗜酸性粒细胞外，中性粒细胞也参与研究发现，除了嗜酸性粒细胞外，中性粒细胞也参与CVA的发病的发病51. Niimi A, et al. Lancet. 2000 Aug 12;356(9229):564-5. 2. Niimi A, et al. J Allergy Clin Immunol. 2005 Sep;116(3):565-70. 3. Fujimura M, et al. J Asthma. 1997;34(2):119-26. 4. Niimi A, et al. Eur Respir J. 1998 May;11(5):1064-9. 5. Matsuoka H, et al
8、. Chest. 2010 Dec;138(6):1418-25. CVA的炎症亚型的炎症亚型Matsuoka等通过痰EOS以及NEU细胞计数法，将98例未使用激素治疗的CVA成人患者分成了四个不同的炎症亚型Matsuoka H, et al. Chest. 2010 Dec;138(6):1418-25. CVA的气道高反应性：的气道高反应性： 以轻度和极轻度为主以轻度和极轻度为主 于兴梅，郝创利等.中华医学杂志. 2014, 94(16): 1215-1218CVA患儿不同随访时间AHR严重程度分级例(%)“典型哮喘典型哮喘” vs. CVA vs.“嗜酸粒细胞性支气嗜酸粒细胞性支气管炎管
9、炎”Cough sensitivity (C5)Cough sensitivity (C5)：激发气道咳嗽5次的辣椒素剂量Lougheed MD, et al. Lung(2012) 190: 17-22CVA患者相比健康人患者相比健康人MCh激发支气管收缩后的咳嗽反应明显增强激发支气管收缩后的咳嗽反应明显增强轻度支气管收缩(PC35-PEF40)重度支气管收缩(PC20-FEV1)q 即使是轻度的支气管收缩，CVA患者相比正常人的咳嗽反应均明显增强Ohkura N, et al. Respirology(2012) 17: 964-968CVA与与“典型哮喘典型哮喘” 相比相比深吸气时，支气
10、管保护效应有所不同深吸气时，支气管保护效应有所不同 深吸气时，支气管是否具有保护效应也许是典型哮喘和CVA病理机制之间最根本的不同Lougheed MD, et al. Lung(2012) 190: 17-22v 儿童儿童CVA定义、临床特征及其流行病学定义、临床特征及其流行病学v CVA的发病机制的发病机制v CVA的诊断的诊断v CVA的治疗的治疗v CVA的预后的预后主要内容主要内容儿童儿童CVA的临床诊断：具有一定困难的临床诊断：具有一定困难全国儿童哮喘流行病学调查显示全国儿童哮喘流行病学调查显示1：确诊CVA患儿中，仅56.8%的患儿既往诊断正确全国儿童慢性咳嗽多中心研究显示全国儿
11、童慢性咳嗽多中心研究显示2：CVA患儿在纳入研究半个月后的首次随访时，其诊断修正率为6.73%由于缺乏客观的诊断指标，临床往往存在诊断过度或误诊的情况由于缺乏客观的诊断指标，临床往往存在诊断过度或误诊的情况重视儿童CVA的早期诊断第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查.中华儿科杂志. 2013, 51(10): 729-7351中国儿童慢性咳嗽病因构成比多中心研究. 中华儿科杂志. 2012, 50(2): 83-922专家论点：专家论点：如何实现如何实现CVA的早期诊断的早期诊断 病史咳嗽的时相、发作季节以及过敏等 支气管扩张剂的治疗反应Zhang B. J Thorac Dis. 2014 O
12、ct;6(Suppl 7):S762-3. 干咳干咳对对CVA患儿的诊断价值患儿的诊断价值 干咳对干咳对CVA诊断的灵敏度高诊断的灵敏度高 (82.4%)，特异度相对低，特异度相对低(48.0) 于兴梅，郝创利。学龄期儿童慢性咳嗽的病因分布及临床特征分析，2014夜咳夜咳对对CVA患儿的诊断价值患儿的诊断价值 夜咳对夜咳对CVA诊断的灵敏度相对低诊断的灵敏度相对低 (64.7%)，但特异度高，但特异度高(85.4) 于兴梅，郝创利。学龄期儿童慢性咳嗽的病因分布及临床特征分析，2014CVA诊断指标评价诊断指标评价1. GINA 2014. 2. 于兴梅, 郝创利等. 中华结核和呼吸杂志, 20
13、15, 38(1)55-58. 3. Kim CK, et al. Clin Exp Allergy, 2003,33(10): 1409-1414.AHR和痰和痰EOS在不同慢性咳嗽病因的阳性率在不同慢性咳嗽病因的阳性率 于兴梅，郝创利。学龄期儿童慢性咳嗽的病因分布及临床特征分析，2014痰痰EOS增多可以提示增多可以提示CVA的诊断的诊断PD20.FEV1：FEV1下降20%时气道激发组胺累积量；VAS评分：视觉模拟评分。以P0.05），不含相同字母的比较差异均P 4周，常在运动、夜间和周，常在运动、夜间和(或或)凌晨发作或加重，以干咳为凌晨发作或加重，以干咳为主，不伴有喘息；主，不伴有喘
14、息；2临床上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效；临床上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效；3抗哮喘药物抗哮喘药物诊断性治疗有效；诊断性治疗有效；4排除其他原因引起的慢性咳嗽；排除其他原因引起的慢性咳嗽；5支气管激发试验阳性和支气管激发试验阳性和(或或)PEF日间变异率日间变异率(连续监测连续监测2周周)13%；6个人或一、二级亲属过敏性疾病史，或变应原检测阳性。个人或一、二级亲属过敏性疾病史，或变应原检测阳性。以上第14项为诊断基本条件成人成人CVA的诊断标准：的诊断标准：咳嗽的诊断与治疗指南(2015年版)1慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；
15、2支气管激发支气管激发试验试验阳性，阳性，或或PEFPEF平均变异率平均变异率10%10%，或或支气管舒张试验支气管舒张试验阳性；阳性；3抗哮喘治疗抗哮喘治疗有效有效。咳嗽的诊断与治疗指南(2015年版). 中华结核和呼吸杂志. 2016, 39(5): 323-354.注注：支气管舒张剂治疗有效是：支气管舒张剂治疗有效是CVACVA的一个重要临床特征，但的一个重要临床特征，但仍有部分仍有部分( (约约3030) )哮喘患者对单纯支气管舒张剂治疗反应不佳哮喘患者对单纯支气管舒张剂治疗反应不佳 不建议将支气管舒张剂治疗有效作为一条诊断标准不建议将支气管舒张剂治疗有效作为一条诊断标准CVA可能存在
16、：可能存在：支气管扩张剂支气管扩张剂有效有效和和无效无效两种亚型两种亚型支气管扩张剂治疗有效和无效CVA比较研究：邱忠民等. 同济大学学报. 2011, 32(1): 95-100.v 气道炎症导致的支气管收缩程度可能是决定支气管扩张剂疗效的重要因素两组诱导痰上清液中炎性介质水平比较：*与有效组相比，P0.05；PGD2：前列腺素D2；ECP：嗜酸性粒细胞阳离子蛋白Fujimura M, et al. Rinsho Byori. 2014 May;62(5):464-70.“抗哮喘药物抗哮喘药物”诊断性治疗面临的诊断性治疗面临的问题问题是：是：假阳性未来，应建立CVA的病理生理的诊断流程v 儿
17、童儿童CVA定义、临床特征及其流行病学定义、临床特征及其流行病学v CVA的发病机制的发病机制v CVA的诊断的诊断v CVA的治疗的治疗v CVA的预后的预后主要内容主要内容权威指南权威指南CVA的治疗原则与典型哮喘相似的治疗原则与典型哮喘相似病理基础指南治疗原则CVA与典型哮喘均存在气道慢性炎症及气道高反应性的病理和病理生理学特征中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(2013年)中国咳嗽的诊断与治疗指南(2015年)儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年)CVA的治疗总体与典型哮喘相似ACCP(美国胸内科医师学会)的CVA指南(2006年)BTS(英国胸科医师学会)的儿童咳嗽指南(2008年)
18、1. 中华儿科杂志, 2014, 52(3):184-188. 2. 中华结核和呼吸杂志, 2016, 39(5): 323-353. 3. 中华儿科杂志, 2016, 54(3): 167-181. 4. Chest. 2006 Jan;129(1 Suppl):260S-283S. 5. Thorax. 2008 Apr;63 Suppl 3:iii1-iii15.儿童儿童CVA的药物治疗策略的药物治疗策略美国胸内科医师学会美国胸内科医师学会(ACCP)关于关于CVA的临床医疗准则的临床医疗准则1建议：建议：CVA的初始治疗应首选吸入支气管舒张剂和吸入糖皮质激素的方案。一般吸入治疗1周即可
19、改善咳嗽症状。如治疗2周后，咳嗽症状仍未得到控制，应重新评估诊断及病情。ICS治疗完全缓解CVA的咳嗽症状可能需要数周，部分患者甚至需要8周以上。因此，CVA的ICS治疗疗程一般不短于6-8周。英国胸科医师协会英国胸科医师协会(BTS)2建议：建议：CVA首选吸入糖皮质激素，疗程一般为8-12周，也可采用口服激素治疗(如泼尼松1-2mg/kg).中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南3提出：提出：CVA治疗可予口服b2受体激动剂，作1-2周的诊断性治疗。如咳嗽症状缓解，则有助诊断CVA。一旦CVA明确诊断，则需按哮喘治疗原则行长期规范化治疗，选用ICS或口服白三烯受体拮抗
20、剂，抑或两者联合治疗，疗程不少于8周。1. Chest. 2006 Jan;129(1 Suppl):260S-283S. 2. Thorax. 2008 Apr;63 Suppl 3:iii1-iii15. 3. 中华儿科杂志, 2014, 52(3):184-188. BIS雾化吸入治疗能改善CVA患儿的症状评分， 减少支气管舒张剂的应用该研究入组了914例年龄5岁，确诊为CVA的中国患儿，最终903例纳入分析布地奈德雾化吸入治疗儿童布地奈德雾化吸入治疗儿童CVA研究研究 国内一个开放性、多中心的非干预性研究国内一个开放性、多中心的非干预性研究*应用重复测量方差分析的方法， 分别与前一组进
21、行比较， P 0.0001；#只纳入了使用支气管舒张剂的患儿 洪建国等. 中国实用儿科杂志. 2012, 27(4): 270-274.依从性良好依从性良好是是CVA患儿获得疾病控制的重要影响因素患儿获得疾病控制的重要影响因素注： 按年龄（3岁/35岁）、 性别（男/女）、 病情评估（控制/部分控制和未控制）、 病史（无/有）、 依从性（好80%/差3分分)患儿可能需要更长的治疗周期患儿可能需要更长的治疗周期 雾化治疗后症状控制情况 支气管扩张剂使用患者比例患者比例(%)Zhou X, Hong J, et al. J Asthma. 2016 Jun;53(5):532-7. v 儿童儿童C
22、VA定义、临床特征及其流行病学定义、临床特征及其流行病学v CVA的发病机制的发病机制v CVA的诊断的诊断v CVA的治疗的治疗v CVA的预后的预后主要内容主要内容CVA的预后的预后v 部分部分CVACVA患者会发展为典型哮喘患者会发展为典型哮喘v CVACVA发展为典型哮喘的危险因素：发展为典型哮喘的危险因素：v 长期激素治疗有助于预防典型哮喘的发生长期激素治疗有助于预防典型哮喘的发生 病程长病程长 气道反应性高气道反应性高 诱导痰嗜酸性粒细胞高诱导痰嗜酸性粒细胞高1. Nakajima T, et al. Respiration. 2005 Nov-Dec;72(6):606-11.
23、2. Fujimura M, et al. J Asthma. 2005 Mar;42(2):107-11. 3. Matsumoto H, et al. J Asthma. 2006 Mar;43(2):131-5.CVA的远期预后的远期预后Fujimura M, et al. Thorax. 2003 Jan;58(1):14-8.诱导痰诱导痰EOS是是CVA患者进展为典型哮喘的患者进展为典型哮喘的预测因子预测因子诱导痰EOS的百分比与CVA进展成典型哮喘呈显著正相关(P=0.002)随着痰EOS cut-off值的升高，其预测的特异度在升高，但灵敏度在下降预测价值： ROC曲线下面积=0
24、.752 (95% CI: 0.6180.885)，最优cut-off值为10.4% Kim CK, et al. Clin Exp Allergy. 2003 Oct;33(10):1409-14.儿童儿童CVA的预后的预后随访患儿转归的初诊临床特征比较BPT：支气管激发试验 于兴梅，郝创利等.中华医学杂志. 2014, 94(16): 1215-1218总结CVA是一种以咳嗽为主要临床表现的特殊哮喘，是我国慢性咳嗽最常见病因咳嗽敏感性增高是CVA患者咳嗽症状突出的主要原因重视CVA的早期诊断CVA的治疗原则与典型哮喘相似部分CVA患者会发展为典型哮喘，但早期干预可以预防咳嗽变异性哮喘病例分
25、享病例 患儿张XX，女，7岁 主诉：反复咳嗽一年余。 现现病病史史:患儿一年前无明显原因出现干咳，不剧，单声咳， 咳嗽时相：日夜均咳，白天集中于运动后，夜间：半夜咳，有咳醒 秋冬季节及春季多发 抗生素治疗效果不明显，反复出现 无喘息 既往史既往史:近一年平素易患“呼吸道感染”，既往否认喘息史，有湿疹史，。否认结核等传染病史及接触史，有“芒果” 食物过敏史，无药物过敏史 个人史个人史:无殊。 家族史家族史:父亲体健，母亲有过敏性鼻炎 查体： 鼻部：无殊 咽部：双侧扁桃体肿大，无充血。 肺部：未及干湿罗音 心腹：无殊 入院检查： 胸片：双肺纹理增深、模糊 血常规：嗜酸性细胞:8.7% 呼出气一氧化
26、氮：44ppb， 过敏原点刺阳性：粉尘满+；屋尘螨+； 肺功能：混合性通气功能不足 气道激发试验阳性，组胺耐受0.47mg 诱导痰检测：嗜酸性细胞:13.5% 副鼻窦CT：无明显异常 PPD试验：阴性 食道24小时PH值测定：8.5 体液免疫、淋巴细胞亚群：基本正常 咳嗽症状积分：4分（日间2分，夜间2分） 诊断性治疗：先单用丙卡特罗口服两周 评估：咳嗽明显好转，夜间无咳，咳嗽积分1分（日间1分） 诊断：咳嗽变异性哮喘 治疗：沙美特罗氟替卡松，孟鲁司特 一月后复查： 咳嗽症状积分：1分（日间） FENO:23ppb 支气管激发试验:0.56mg 诱导痰检测：嗜酸性细胞5% 三月后复查 FENO
27、:25ppb 支气管激发试验:0.67mg 咳嗽症状积分 0 诱导痰：3%复诊随访p 经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量p Study Constantly, And You Will Know Everything. The More You Know, The More Powerful You Will Be学习总结结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best, Failure Is Great, So DonT Give Up, Stick To The End演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日
