1、耳朵结构及声音的传递过程耳廓收集声音声音由外耳道传递到鼓膜然后传递到听小骨耳蜗内淋巴震动，刺激听觉感受器经耳蜗神经传递到大脑皮层耳聋是指听觉系统中的耳聋是指听觉系统中的传音传音、感音感音以及对声音的综合分析的各级以及对声音的综合分析的各级神经中枢神经中枢发生器发生器质性或功能性异常，而导致听力出现不同程度的减退，习惯称为耳聋质性或功能性异常，而导致听力出现不同程度的减退，习惯称为耳聋。按WHO（2001）听力损失的分级标准，耳聋分级为：正常 25dB轻度 26dB40dB中度 41dB70dB重度 71dB90dB极重度 90dB 耳聋的分类先天性迟发性药物性按照遗传方式遗传性-60%非遗传性
2、-40%根据病因传导性感音神经性混合型耳聋根据病变部位按照发病时间语前聋语后聋综合征非综合征按照临床表现 如果合并有外耳畸形，或者同时发生其他器官或系统疾病，称如果合并有外耳畸形，或者同时发生其他器官或系统疾病，称为为综合征型耳聋综合征型耳聋( SHI)( SHI) ，占遗传性耳聋的，占遗传性耳聋的 30% 30%； 而没有视觉可见的外耳畸形及与耳聋同时出现的其他器官或系而没有视觉可见的外耳畸形及与耳聋同时出现的其他器官或系统疾病，称为统疾病，称为非综合征型耳聋非综合征型耳聋 ( NSHI ) ( NSHI ) ，占遗传性耳聋的，占遗传性耳聋的70%70%。耳 聋非综合征型（70%）遗传因素
3、(约60%)常染色体隐性（80%）（GJB2、GJB3及SLC26A4）环境因素（约20%）综合征型（30%）Alport 综合征Pendred综合征Waardenburg综合征BOR综合征Usher综合征等四百余种细菌感染病毒感染耳毒性药物外伤磕碰声损伤常染色体显性（15%）（GJB3）X连锁Y连锁线粒体 ( 1% )(mtDNA)不明原因（约20%）很可能是遗传因素家族性出血性肾炎(即Alport综合征综合征，AS)是一种遗传性疾病，文献中它被称为遗传性肾炎、遗传性进行性肾炎、遗传性慢性进行性肾炎、遗传性慢性肾炎。国内从1978年起始有报道。本病临床主要表现为1.血尿2.神经性耳聋：AS综
4、合征患者听力丧失不是先天性的，而是常在综合征患者听力丧失不是先天性的，而是常在15岁左右在岁左右在男性患者发生男性患者发生3.眼疾4.血小板缺陷5.弥漫性平滑肌瘤病Alport综合征综合征Pendred综合征是一种以甲状腺肿大甲状腺肿大、先天性感觉神经性耳先天性感觉神经性耳聋和碘的有机化障碍聋和碘的有机化障碍为主要特征的常染色体隐性遗传病。致病基因位于染色体7q31，其基因表达产物为转运碘氯离子的一种蛋白质潘特体（Pendred）。该病确切的发病机理尚不清楚。可能是由于基因突变或缺失后引起潘特林的结构和功能改变，导致碘的有机化障碍，以及内耳前庭导水管内氯离子转运障碍，引起内淋巴囊及内淋巴管内压
5、升高，内耳毛细胞受损和听神经萎缩，从而导致听力进行下降财时伴有甲状腺肿大，瓦登伯革氏症候群( Waardenburg Syndrome)简称瓦氏症候群，是2号染色体的畸变。1、蓝眼珠蓝眼珠或两眼一蓝一正常，称为虹膜异色症，不过也有部分患者眼珠颜色正常。2、单耳或双耳听力障碍听力障碍，发生率为 938%3、额前一撮白发一撮白发或易有少年白少年白。4、两眼眼距较宽，但瞳孔间距离正常，又称为内眦外移内眦外移 (dystopiacanthorum ) 。5、鼻根宽阔且鼻翼发育不良。6、并眉。7、下巴较大、较宽。8、长期便秘或甚至同时罹患了先天性巨结肠症。长期便秘或甚至同时罹患了先天性巨结肠症。9、少数
6、有皮肤脱色斑、唇颚裂、先天性心脏病或肌肉、骨骼异常。Usher综合症又称遗传性耳聋-色素性视网膜炎综合征，视网膜色素变性-感音神经性耳聋综合征，聋哑伴视网膜色素变性综合征等。临床表现：是以先天性感音神经性聋先天性感音神经性聋、渐进性视网膜色素变渐进性视网膜色素变性性而致视野缩小、视力障碍为主要表现的一种常染色体隐性遗传性疾病，有些表现为全聋或聋哑全聋或聋哑，并伴有眩晕和步态不稳等前庭功能障碍症状，具有遗传异质性遗传异质性。检测基因检测基因相关病症相关病症检测位点检测位点结果解释结果解释GJB2GJB2先天性重度以上感音神经性耳聋 21%听力障碍者携带此基因突变235delc235delc;29
7、9-300delAT299-300delAT176del16bp;35delG35delG512insAACG;155delTCTG313del14bp;388del10bp167delT;W3X(9GA)；此基因携带者夫妇听力正常，子代有1/4几率完全听力缺失，1/2几率成为携带者SLC26A4SLC26A4（PDSPDS）大前庭水管综合征先天或后天中度以上感音神经性耳聋（发病率14.5%）IVS7-2AIVS7-2AG G（919-2AG）;2168A2168AG G1229CT;1174AT；281CT；589GA；1226GA；IVS15+5GA；1975GC；2027TA；2162C
8、T；2168AG此基因突变者，生活行为要防止导致颅内压升高的行为因素，避免外界环境刺激致聋12SrRNA12SrRNA药物性耳聋（发病率4.4%）1555A1555AG G；14941494C CT T此基因突变者，使用氨基糖甙类药物会导致听力下降或缺失。女性携带者100会遗传给下一代GJB3GJB3后天高频感音神经性耳聋，我国本土克隆的第一个遗传疾病基因（发病率1.2%）538C538CT T（R180X）547GA（E183K）与后天突发性耳聋有一定关系遗传异质性遗传异质性(genetic heterogeneity)分为基因座异质性和等位基因异质性。基因座异质性病是由不同基因座的基因突变
9、引起的，如先天性聋哑有常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传、X连锁隐性遗传、Y连锁遗传和母系遗传5种遗传方式。属于，占病例总数的68%。因此，常可见到2个先天性聋哑患者婚配后生出并不聋哑的孩子，就是由于父母的聋哑基因不在同一基因座位所致，即一个亲代的基因型为AAbb，另一个亲代的基因型为aaBB，两个亲代都是某基因座的纯合子患者，但他们子女的基因型为AaBb，在两个基因座位上均为杂合子，故表现正常。等位基因异质性是指某一遗传病是由同一基因座上的不同突变引起的，如地中海贫血，既可能是由于珠蛋白基因点突变珠蛋白基因点突变所致的RNA加工障碍或转录调控区改变引起的，也可能是由于珠蛋白珠蛋白基因缺失基因
10、缺失引起的。遗传性耳聋的异质性遗传性耳聋的异质性中国人群该基因突变热点：是中国人群该基因突变热点：是235delC235delC，其次是其次是299-300delAT299-300delAT，白种人白种人GJB2GJB2基因突变热点：基因突变热点：35delG35delG德系犹太人德系犹太人GJB2GJB2基因突变热点：基因突变热点：167delT167delT属于属于常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传机制：机制：GJB2GJB2基因影响声波传导器基因影响声波传导器柯蒂氏器柯蒂氏器发育，故早发育，故早期若期若柯蒂氏器柯蒂氏器发育不良，即可引起先天性耳聋。发育不良，即可引起先天性耳聋。但有研究发现
11、一新生儿存在者通过了听力筛查，于该新生儿6个月龄时回访其双耳听力正常，以后 仍 需 紧 密 关 注 其 听 力 变 化 情 况 。 据研究报道，有50%以上的极重度耳聋患者在3个月龄时具有正常的听觉行为，至少20%在6个月时仍具有听觉。 对检出的GJB2基因突变携带者应尽早实施干预措施，及时发现耳聋，植入人工耳蜗，通过言语学习，可避免聋哑残疾。SLC26A4 基因的致病率仅次于 GJB2 基因，其中SLC26A4 基因中IVS7 -2A G 在中国人群最为常见。 SLC26A4 基因又称 PDS 基因位于人类染色体 编码含有 Pendrin 蛋白（）。SLC26A4 基因某一位点的突变导致Pe
12、ndrin 功能障碍，引起 Cl- 转运障碍或内耳淋巴液流动异常，而导致和 也称先天性前庭水管扩大，常染色体隐性遗传病，家庭中多为单个病例发病。病人一般在左右开始发病。主要表现为听力波动性下降，个别病人会表现出突发性耳聋，也有病人表现为发作性眩晕伴波动性听力下降，类似梅尼埃病。病人的听力逐步下降可致全聋。主要依据。在颞骨轴位CT深测量前庭导水管直径，超过时应考虑本病，结合临床表现可作出诊断。目前尚无有效的治疗方法。早年有学者曾主张行内淋巴囊减压术，现已证明有残余听力的病人可佩戴助听器，极重度聋者可行人工耳蜗植入术。 单纯IVS7-2AG杂合突变也有导致中度学语后和重度学语前耳聋的报道。 因此认
13、为检测出的IVS7-2AG和2168AG杂合突变携带者均应行SLC26A4基因全序列分析以排除复合杂合的可能，进一步明确病因。无论携带单杂合突变还是复合杂合突变的新生儿在成长过程中均应避免头部外伤、不用力憋气、擤鼻或咳嗽、远离噪声，一旦发现听力变化要及时就诊。了解 SLC26A4基因突变情况后，在进一步的结果分析和遗传咨询中，不仅能对患者进行婚育指导，还可对已孕或有生育需求的确诊者或携带者进行产前诊断: 若确定患者携带有另一突变位点，则可建议患者父母进行相应位点的检测以确定是否携带突变位点，并在再生育前约怀孕 10 周时行产前诊断产前诊断，以指导生育健康儿; 可建议患者婚育前，本人的配偶进行相
14、应位点检测，从而预防其生育耳聋后代;患者的同胞有 50% 的几率携带有致病突变，亲属携带此突变的可能 性 很 大，建议在生育前行耳聋基因诊断检查。人身体所有细胞（除红细胞）里面都有线粒体，但只有女性的线粒体基因能随其卵子遗传给后代。mtDNA是Mitochondrial DNA（线粒体DNA）的缩写，是承载线粒体遗传密码的物质。男人线粒体只伴随此男人生活一生，然后终结，不能遗传给后代。mtDNA表现为母系遗传。mtDNA结构类型是反映母系脉络的重要指标。线粒体DNA 是线粒体中的遗传物质，线粒体能为细胞产生能量(ATP)，是在细胞线粒体内发现的脱氧核糖核酸特殊形态。线粒体是为细胞提供能量(AT
15、P)的细胞器。一个线粒体中一般有多个DNA分子。它们携带着自己的DNAmtDNA，而这些基因的突变能引起线粒体疾病。虽然疾病症状是多变的，但大脑、肌肉和心脏等耗能较多的器官通常会受到影响。已知的是哺乳动物的线粒体基因组最小，而植物的线粒体基因组最大。Anderson等于1981年测定了线粒体基因组全序列，共16 569 bp。现已确定有，即细胞色素b、细胞色素氧化酶的3个亚基、ATP酶的2个亚基以及NADH脱氢酶的7个亚基的编码序列。另外还有分别编码mtDNA虽能合成蛋白质，但其种类迄今已知，mtDNA编码的RNA和多肽有：线粒体核糖体中2种组成线粒体各部分的蛋白质，绝大多数都是由核DNA编码
16、并在细胞质核糖体上合成后再运送到线粒体各自的功能位点上。正因如此，线粒体的遗传系统仍然要依赖于细胞核的遗传系统，由此，线粒体是半自主性细线粒体是半自主性细胞器。胞器。rRNA是细胞中含量最多的RNA，约占RNA总量的82%。rRNA单独存在时不执行其功能，它与多种蛋白质结合成作为蛋白质生物合成的rRNA的分子量较大，结构相当复杂，目前虽已测出不少rRNA分子的一级结构，但对其二级、三级结构及其功能的研究还需进一步的深入。的rRNA分三类：的rRNA分四类：1555A1555AG G；1494C1494CT T发病机制：发病机制：人类线粒体基因中1555AG突变和1494CT突变会在12SrRN
17、A的高度保守的A位形成新的1494C-G1555或1494U-A1555碱基对，这些改变使得12SrRNA在二级结构上与细菌的16SrRNA的相应区域的二级结构更加相似，如果用药本人携带这种基因突变，可能就会导致药物识别错误，攻击健康的耳内细胞，进而致使耳内细胞的蛋白质合成异常，突变携带者在接触氨基糖甙类药物后便出现了听力损失的情况。值得注意的是：值得注意的是：1555AG突变除可通过促进氨基糖甙类抗生素与12SrRNA结合而致聋外，也可单独引起感音性神经性耳聋，其耳聋表型还受核基因背景和单体型等因素的影响。临床耳聋咨询时应当予以考虑。一种性状或遗传病有关的基因位于X染色体上，这些基因的性质是
18、隐性的，并随着X染色体的行为而传递，其遗传方式称为X连锁隐性遗传（X-linked recessive inheritance,XR）。以隐性方式遗传时，由于女性有两条X染色体，当隐性致病基因在杂合状态（XAXa）时，隐性基因控制的性状或遗传病不显示出来，这样的女性表型正常的致病基因携带者。只有当两条X染色体上等位基因都是隐性致病基因纯合子（XaXa）时才表现出来。这样，男性的细胞中只有成对的等位基因中的一个基因，故称为半合子（hemizygote）。现有遗传性耳聋的基因检测方法包括: 1.直接测序法 、2.PC-FLP、3.基因芯片、4.飞行时间质谱( MALDI-TOF-MS) 、5.荧光
19、 PC、6.导流杂交法等。 直接测序法目前仍是基因诊断的金标准，但其通量低，成本较高，不适用于临床推广; PC-FLP 可以明确地确定突变的有无和位置，但需在突变位点处存在酶切位点或能够引入某种酶切位点; 质谱分析分辨率低。 CAPs(cleaved amplification polymorphism sequence-tagged sites) CAPs技术又称为PCR-RFLP，限制性片段长度多态性聚合酶链反应（PCR-RFLP）技术。是用特异设计的PCR引物扩增目标材料时，由于特定位点的碱基突变、插入或缺失数很少，以至无多态出现，往往需要对相应PCR扩增片段进行酶切处理，以检测其多态性
20、多态性。PCR-RFLP的基本原理是用PCR扩增目的DNA，扩增产物再用特特异性内切酶消化切割成不同大小片段异性内切酶消化切割成不同大小片段，直接在凝胶电泳上分辨。不同等位基因的限制性酶切位点分布不同，产生不同长度的DNA片段条带。此项技术大大提高了目的DNA的含量和相对特异性，而且方法简便，分型时间短。另外，另外，CAPs标记需使用内切酶，这又增加了研究成本，限制了标记需使用内切酶，这又增加了研究成本，限制了该技术的广泛应用。该技术的广泛应用。使用双荧光标记探针FAM-野生型VIC-突变型野生型野生型纯和突变型纯和突变型杂合突变型杂合突变型GJB2 (Gap junction protein
21、, beta 2) 缝隙连接蛋白Cx26调控K+经内耳毛细胞循环回流进入耳蜗内淋巴液。K+进入内淋巴循环受影响，导致Corti器钾中毒。影响三磷酸肌醇 (IP3) 和钙离子在细胞间的信息传递。引起KID综合征 (角膜炎、鱼鳞病、耳聋综合征) 。 235delc235delc;299-300delAT299-300delATSLC26A4 (Solute carrier family 26, member 4) 溶质转运蛋白PDS基因。介导细胞氯离子、碳酸氢根离子、甲酸盐和碘离子等的交换。突变导致大前庭导水管综合征(LVAS) 。 IVS7-2AIVS7-2AG;2168AG;2168AG GmtDNA 12S rRNA，编码12S rRNA存在于线粒体DNA中。受氨基糖甙类抗生素影响，不能合成氧化磷酸化相关蛋白。影响对血管纹的能量供应。 1555A1555AG G；14941494C CT T耳聋与分子生物学耳聋与分子生物学
