1、达到最佳的疾病控制：达到最佳的疾病控制：儿科哮喘管理的新模式儿科哮喘管理的新模式 上海交通大学附属儿童医院上海交通大学附属儿童医院呼吸科呼吸科 陆敏陆敏 2009儿科哮喘统计资料儿科哮喘统计资料 美国有美国有900万哮喘儿童万哮喘儿童 19801994年哮喘发病率增加年哮喘发病率增加75，每年每年11.5亿亿 间接医疗费用每年间接医疗费用每年4.6亿亿 处方药物每年处方药物每年5亿亿 中国儿童发病率在10年(90年至00年)间上升了约65%AAAAI.Asthma Statistics.2006,临床特征临床特征临床症状临床症状 间歇症状间歇症状 咳嗽咳嗽 喘息喘息 气急气急 胸痛胸痛 夜晨显
2、著差异夜晨显著差异 各种诱因各种诱因 加重，恶化加重，恶化 急救药物使用频率急救药物使用频率生物学标志生物学标志 支气管阻塞支气管阻塞 气道平滑肌支气管痉挛气道平滑肌支气管痉挛 气道炎症（嗜酸细胞性）气道炎症（嗜酸细胞性） 支气管高反应性支气管高反应性 气道重塑气道重塑哮喘病理改变哮喘病理改变 粘液粘液 上皮上皮 纤维化纤维化 平滑肌平滑肌 炎症细胞炎症细胞 Eos Neu Lym儿童哮喘通气障碍儿童哮喘通气障碍 正常正常 中度中度 FEV1 83% 预计值预计值 轻度轻度 FEV1 132%预计值预计值 重度重度 FEV1 34% 预计值预计值气道阻塞是可逆的？气道阻塞是可逆的？可逆的可逆的
3、 支气管痉挛支气管痉挛 粘液过渡分泌粘液过渡分泌 组织水肿组织水肿 炎症渗出炎症渗出 气道内层损伤气道内层损伤 支气管高反应性支气管高反应性不可逆？不可逆？ 平滑肌增生肥大平滑肌增生肥大 粘液腺增生肥大粘液腺增生肥大 气道壁增厚，狭窄气道壁增厚，狭窄 失牵拉，气道关闭失牵拉，气道关闭 血管分布增加血管分布增加 神经的增殖神经的增殖 肺的生长发育肺的生长发育自然病程对儿童哮喘产生自然病程对儿童哮喘产生 有何作用？有何作用？036Transient early wheezersWheezing prevalenceNon-atopicwheezersIgE-associatedwheeze/ast
4、hmaStein RT et al. Thorax 1997 11Transient early wheezers0 0303030303036Transient early wheezersWheezing prevalenceNon-atopicwheezersIgE-associatedwheeze/asthma11Transient early wheezers3 3 3 3 3 36Transient early wheezersWheezing prevalenceNon-atopicwheezersIgE-associatedwheeze/asthma11Transient ea
5、rly wheezers3 3 3 3 3 36Transient early wheezersWheezing prevalenceNon-atopicwheezersIgE-associatedwheeze/asthma11Transient early wheezers3 3 3 3 3 36Wheezing prevalence113 3 3 3 3Age in years36Wheezing prevalence113 3 3 3 3Wheezing prevalenceTransient early wheezersTransient early wheezersTransient
6、 early wheezersNon-atopicwheezersNon-atopicwheezersIgE-associatedwheeze/asthmaIgE-associatedwheeze/asthma6岁以前的哮喘和喘息岁以前的哮喘和喘息从无喘息，从无喘息，51%暂时性喘息，暂时性喘息， 20晚发喘息，晚发喘息， 14持续喘息，持续喘息， 14暂时性喘息：与后期哮喘无关暂时性喘息：与后期哮喘无关 暂时早期喘息和喘息性支气管炎常见于婴幼儿和学龄前儿童 与以下有关： 病毒感染 较小的气道 肺的大小 男性 低出色体重 母亲吸烟 婴儿期较低的肺功能（VmaxFRC）持续喘息：哮喘预测指数持续
7、喘息：哮喘预测指数以下因素会增加小于3岁喘息儿童哮喘的危险性：父母之一有哮喘特异性皮炎吸入性变应原过敏过敏性鼻炎除去感冒的喘息外周血嗜酸细胞4食物过敏源致敏1个主要标准 或 2个次要标准以下因素会增加小于3岁喘息儿童哮喘的危险性：1个主要标准 或 2个次要标准以下因素会增加小于3岁喘息儿童哮喘的危险性：1个主要标准 或 2个次要标准1个主要标准 或 2个次要标准1个主要标准 或 2个次要标准儿童持续哮喘相关因素儿童持续哮喘相关因素母亲有哮喘，孩子母亲有哮喘，孩子哮喘比例高达哮喘比例高达40%父母均有哮喘，小父母均有哮喘，小孩哮喘比例达孩哮喘比例达70儿童持续哮喘相关因素儿童持续哮喘相关因素父母
8、均有哮喘，小父母均有哮喘，小孩哮喘比例达孩哮喘比例达70母亲有哮喘，孩子母亲有哮喘，孩子哮喘比例高达哮喘比例高达40%父母均有哮喘，小父母均有哮喘，小孩哮喘比例达孩哮喘比例达70哮喘个体危险哮喘个体危险环境过敏原微生物污染物异常修复持续炎症气道高反应肺的生长/分化生物/遗传学危险因素免疫肺修复气道损伤病毒感染吸入过敏原污染物/有毒物质年龄哮喘哮喘特应质特应质哮喘哮喘/喘息的自然病程喘息的自然病程初始初始进展进展 3岁岁13岁岁非特应质喘息儿非特应质喘息儿90无喘息无喘息晚期致敏晚期致敏早期致敏早期致敏（HDM、猫狗）、猫狗）暴露程度暴露程度特应性喘息儿特应性喘息儿（HDM、猫、狗）、猫、狗）肺
9、功能丧失肺功能丧失哮喘和过敏在某些环境中不多见哮喘和过敏在某些环境中不多见 感染和微生物暴露可能对哮喘、过敏性疾病和自身免疫性疾病产生免疫 如今这样的暴露比以往更少特应质危险特应质危险Th2Th1 过敏原暴露增加过敏原暴露增加（螨、宠物、新过敏原）（螨、宠物、新过敏原） TH2偏移疫苗（百白破）偏移疫苗（百白破） 共生菌群的变化，由于：共生菌群的变化，由于：半无菌食物半无菌食物较清洁的水较清洁的水 自然感染暴露和自然感染暴露和/或其严重度的减少：或其严重度的减少：家庭规模减小家庭规模减小 抗生素治疗抗生素治疗（无菌样状态）（无菌样状态）住宿不很拥挤住宿不很拥挤 疫苗疫苗病原体暴露的影响病原体暴
10、露的影响呼吸道病毒其他病毒细菌寄生虫微生物暴露鼻病毒RSV甲肝疱疹EBV沙门氏菌H.P.分枝杆菌内毒素胞壁酸真菌喘息发作诱因，危险因素（？）保护特应质（？）喘息危险，对特应质多无作用资料相左过敏性疾病潜在保护特应质潜在保护特应质潜在保护特应质潜在保护特应质免疫调节，相左特应质潜在保护特应质（高密度感染）保护特应质，危险喘息潜在保护喘息关系弱特应性喘息ICS能预防肺功能受损吗？能预防肺功能受损吗？儿童哮喘管理研究：儿童哮喘管理研究：CAMP 210 对照组对照组312 尼多酸钠尼多酸钠 8mg Bid208 对照组对照组311 布地奈德布地奈德200g Bid1041 轻中度哮喘儿童，轻中度哮喘
11、儿童，45年随访年随访实验设计Albuterol as needed for symptoms of asthmaOral prednisone for exacerbation of asthmaBeclomethasone if asthma control was inadequateThe Childhood Asthma Menegement Program Research Group. N Engl J Med 2000,343:1054-1063长期使用布地奈德或尼多酸钠长期使用布地奈德或尼多酸钠 (CAMP)0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 11010510095900
12、1.251.000.750.500.250.00布地奈德布地奈德尼多酸钠尼多酸钠安慰剂安慰剂布地奈德布地奈德尼多酸钠尼多酸钠安慰剂安慰剂布地奈德vs安慰剂，P0.36尼多酸钠vs安慰剂，P=0.56布地奈德vs安慰剂，P2次次/周？周？活动和锻炼受限？活动和锻炼受限？ 缓解药物使用缓解药物使用2次？次？PEF或或FEV12 未控制未控制2.明确病人的常规治疗明确病人的常规治疗3.药物治疗调整药物治疗调整 哮喘控制不佳的独立预测因子 预测因子预测因子 口服皮质激素口服皮质激素2次次/过去过去1年年 任何非计划就诊任何非计划就诊/过去过去1年年 哮喘住院哮喘住院 普通专家作哮喘诊治普通专家作哮喘诊
13、治 ICS用量用量4支支 吸入吸入LABA 4支支 吸烟吸烟 医生诊断医生诊断COPD 男性男性 黑人黑人 较低受教育程度较低受教育程度Odds ratiOdds rati1.91.91.21.21.41.40.60.60.70.70.70.72.22.21.91.91.51.51.41.41.11.1哮喘控制水平哮喘控制水平(GINA 2006)特征特征控制控制（所有）（所有）部分控制部分控制（任何一周出现（任何一周出现任何一种）任何一种）未控制未控制日间症状日间症状 2x/周周 2x/周周在任何在任何1周周 3 部分控制部分控制特征特征活动受限活动受限无无任何任何夜间症状夜间症状/觉醒觉醒
14、无无任何任何所需缓解药所需缓解药 2x/周周 2x/周周肺功能（肺功能（PEF或或FEV1）正常正常80%预计值或预计值或个人最好值个人最好值加重加重无无1x 年年1 在任何在任何1周周基于控制的哮喘管理(GINA 2006)治疗阶梯（治疗阶梯（2006 GINA）STEP1STEP2STEP3STEP4STEP5哮喘教育和环境控制哮喘教育和环境控制PRN速效速效2激动剂激动剂控制物选择控制物选择选选1选选1加加1或更多或更多口服皮质激素口服皮质激素（最低剂量）（最低剂量）低剂量低剂量ICS低剂量低剂量ICSLABA中高剂量中高剂量ICSLABA抗抗IgE白三烯调节剂白三烯调节剂中高剂量中高剂
15、量ICS白三烯调节剂白三烯调节剂低剂量低剂量ICS白三烯调节剂白三烯调节剂缓释茶碱缓释茶碱低剂量低剂量ICS缓释茶碱缓释茶碱小于小于5岁儿童治疗岁儿童治疗 (GINA 2006) 对于对于5岁以下的儿童，岁以下的儿童，GINA指南指出很少可用指南指出很少可用推荐治疗的资料和文献推荐治疗的资料和文献 但在这年龄组，有记录的控制哮喘最好的治疗但在这年龄组，有记录的控制哮喘最好的治疗是是ICS，并且在，并且在Step2用低剂量用低剂量ICS作为初始的作为初始的控制治疗控制治疗各种哮喘治疗的作用各种哮喘治疗的作用LABAs LABA有增加哮喘相关加重和死亡的危险有增加哮喘相关加重和死亡的危险 应该仅用
16、于其他药物没有很好控制的哮喘，或其严重度需应该仅用于其他药物没有很好控制的哮喘，或其严重度需要要2种维持治疗的病人种维持治疗的病人 LABA与一定量的与一定量的ICS一起使用有效一起使用有效色甘酸类色甘酸类 不再推荐用于哮喘治疗不再推荐用于哮喘治疗各种哮喘治疗的作用各种哮喘治疗的作用白三烯受体调节剂白三烯受体调节剂 作为哮喘控制治疗起着更为突出的作用，尤其在成人作为哮喘控制治疗起着更为突出的作用，尤其在成人 减轻哮喘症状，改善肺功能，减轻气道炎症和加重减轻哮喘症状，改善肺功能，减轻气道炎症和加重 出色的安全性出色的安全性 对轻度持续哮喘最为有效对轻度持续哮喘最为有效 加用加用ICS有效但不如有
17、效但不如LABAICS 疗效、安全性和局限性疗效、安全性和局限性 疗效疗效 控制气道炎症，减轻症状，改善生活质量和肺功能，控制气道炎症，减轻症状，改善生活质量和肺功能，降低降低AHR、发作频率、严重度、死亡率、发作频率、严重度、死亡率 副作用副作用 大剂量长期：肾上腺抑制，减少骨密度大剂量长期：肾上腺抑制，减少骨密度 在儿童：轻度，暂时降低生长速率在儿童：轻度，暂时降低生长速率 局限性局限性 不影响远期气道重塑不影响远期气道重塑如何处理哮喘发作（加重）如何处理哮喘发作（加重） ？处理哮喘加重处理哮喘加重 (GINA 2006) 哮喘恶化：紫绀、思睡，说话困难、心动过速、胸部充气哮喘恶化：紫绀、
18、思睡，说话困难、心动过速、胸部充气过度、辅助呼吸肌、肋间凹陷过度、辅助呼吸肌、肋间凹陷 严重发作可能威胁生命，需要密切观察严重发作可能威胁生命，需要密切观察 当出现气急、严重发作、需要缓解药物超过每当出现气急、严重发作、需要缓解药物超过每4小时一次，小时一次，而且症状无改善时，应指导病人或护理人员寻求迅速医疗而且症状无改善时，应指导病人或护理人员寻求迅速医疗 迅速缓解气流阻塞和低氧血症，防止进一步恶化或复发迅速缓解气流阻塞和低氧血症，防止进一步恶化或复发 主要治疗是主要治疗是SABAs反复使用、全身激素和给氧反复使用、全身激素和给氧通常哪些疾病与哮喘相关并可能通常哪些疾病与哮喘相关并可能并发儿
19、童哮喘？并发儿童哮喘？常见儿童过敏性疾病常见儿童过敏性疾病鼻窦炎、过敏性皮炎和哮喘鼻窦炎、过敏性皮炎和哮喘合并发病率合并发病率鼻窦炎 6080过敏性哮喘病人有鼻炎鼻窦炎 普通人群1020%过敏性皮炎 严重儿童：100有吸入性过敏原过敏；75发展为过敏性呼吸道疾病（哮喘和/或鼻结膜炎） 轻中度：26发展为过敏性呼吸道疾病食物过敏和哮喘合并发病率食物过敏和哮喘合并发病率 48哮喘成人和儿童有食物过敏哮喘成人和儿童有食物过敏 229哮喘儿童有食物诱发的呼吸症状哮喘儿童有食物诱发的呼吸症状 在城市哮喘儿童中普遍存在在城市哮喘儿童中普遍存在 严重哮喘加重的危险因素严重哮喘加重的危险因素哮喘和过敏性鼻炎的
20、治疗可能重叠哮喘和过敏性鼻炎的治疗可能重叠 避免避免/环境控制是两者治疗的关键环境控制是两者治疗的关键 鼻内激素减低轻度哮喘的哮喘和鼻炎症状鼻内激素减低轻度哮喘的哮喘和鼻炎症状 单用抗组胺药或联合减充血剂可减轻哮喘和鼻炎单用抗组胺药或联合减充血剂可减轻哮喘和鼻炎症状症状 半胱胺酰白三烯是上下气道的炎症介质半胱胺酰白三烯是上下气道的炎症介质LTRA，LTRA抗组胺，或抗组胺，或LTRAICS改善哮喘和鼻炎症状并减少炎症反应改善哮喘和鼻炎症状并减少炎症反应 免疫治疗可减少季节性鼻结膜炎病人发生哮喘免疫治疗可减少季节性鼻结膜炎病人发生哮喘哮喘和哮喘和GERD经常同时出现经常同时出现 *P0.0001
21、 14121068420 返流儿童返流儿童 无返流儿童无返流儿童 *Percent GRED 加重哮喘加重哮喘 最常见于难治性哮喘最常见于难治性哮喘 6080儿童哮喘儿童哮喘 有有GRED 夜间喘息可能于夜间喘息可能于 GRED有关有关个体对哮喘治疗的反应个体对哮喘治疗的反应有何不同？有何不同？病人反应的异质性病人反应的异质性 哮喘类型：发作；持续的预后哮喘类型：发作；持续的预后 年龄：在生后早期发生持续的类型年龄：在生后早期发生持续的类型 环境：致敏和暴露环境：致敏和暴露 生物学和遗传学危险因素生物学和遗传学危险因素 气道受损于感染、吸入过敏原、污染物气道受损于感染、吸入过敏原、污染物 持续
22、持续BHR致异常修复、组织重塑和肺生长和分化致异常修复、组织重塑和肺生长和分化 反应反应CLIC 研究：对研究：对LTRA和和ICS的反应的反应可变的反应可变的反应 (CLIC)病人特征病人特征对氟地卡松反应（对氟地卡松反应（40）对孟鲁司特反应（对孟鲁司特反应（22）扩张剂前扩张剂前FEV1/预计值百分预计值百分比，比，FEV1/FVC较低较低较小年龄较小年龄乙酰甲胆碱乙酰甲胆碱 PC20较低较低较高尿较高尿LTE4较高过敏性炎症水平和较严较高过敏性炎症水平和较严重疾病提示对重疾病提示对ICS较好反应较好反应白三烯炎症作为小年龄儿童白三烯炎症作为小年龄儿童关键特征或特殊表形关键特征或特殊表形
23、对对ICS反应的变异反应的变异FEV1变化变化Patients,%药物遗传学机制药物遗传学机制 初步研究提示遗传学可能在对哮喘治疗个体反应中起作用初步研究提示遗传学可能在对哮喘治疗个体反应中起作用 变异与分布变化，代谢或药物摄取变异与分布变化，代谢或药物摄取 药物靶位的遗传变异药物靶位的遗传变异 超出治疗作用外的无意的作用超出治疗作用外的无意的作用从现有资料来看，很难知道这将如何和何时转化到现实的哮从现有资料来看，很难知道这将如何和何时转化到现实的哮喘管理中喘管理中BARGE 研究研究: 基因型基因型激动剂反应激动剂反应Arg/ArgPlaceboN=37N=41PlaceboGly/GlyP
24、laceboPlaceboPlaceboPlaceboAlbuterolAlbuterolAlbuterolAlbuterol6周 16周 8周 16周 8周需要时用溴化乙丙托品急救16周治疗诱导变化周治疗诱导变化 (BARGE)如何和何时评介哮喘控制如何和何时评介哮喘控制?哮喘控制：如何判定？哮喘控制：如何判定？哮喘控制定义哮喘控制定义 每周无每周无/2次或更少白天症状次或更少白天症状 每天活动无限制包括锻炼每天活动无限制包括锻炼 无夜间症状或因哮喘的觉醒无夜间症状或因哮喘的觉醒 每周无每周无/2次或更少需要缓解药治疗次或更少需要缓解药治疗 正常或接近正常肺功能结果正常或接近正常肺功能结果 无哮喘加重。无哮喘加重。小结小结 哮喘是一种可变的疾病，通常始于儿童早期哮喘是一种可变的疾病，通常始于儿童早期 医师应该认识哮喘的症状和体征，年幼儿童医师应该认识哮喘的症状和体征，年幼儿童 遗传因素在疾病严重度和对治疗个体反应遗传因素在疾病严重度和对治疗个体反应 新的治疗指南强调哮喘控制新的治疗指南强调哮喘控制 应该结合新指南和病人个体需要进行治疗应该结合新指南和病人个体需要进行治疗 医师应认知到每个病人是唯一并且对治疗的反医师应认知到每个病人是唯一并且对治疗的反应常常不同应常常不同谢谢！
