1、1新形势下急性呼吸道感染抗菌药物合理使用的临床思维上海市儿童医院上海交通大学附属儿童医院 陆 权2012 年 05 月 ，上海2要点提示 前言 ARTIs 重要性 ARTIs抗菌药物不合理使用和细菌耐药 临床思维与对策细菌耐药带来的困惑 20世纪抗菌药物的出现使感染性疾病病死率降至4/10万，人类平均寿命延长15年以上 20世纪5060年代，全球每年约700万人死于感染性疾病，而到了1999年，却上升至2000万，这主要就是耐药菌感染所致 20世纪最伟大的医学发现？不是抗菌药物，而是疫苗！34抗生素和细菌耐药性 抗生素作为抗感染化疗使用后，抗生现象变得复杂，产生细菌形态、结构、代谢等改变，目的
2、是为了生存，这就形成了耐药 耐药产生新抗生素研制使用新耐药产生-更新抗生素研制使用 这种循环可能吗？可能持续吗?5超级细菌（superbug） 2010年 8月 11日柳叶刀感染病学（LancetInfect Dis） 杂志在线发表了一项题名为“在印度、巴基斯坦和英国，一种新的抗生素耐药机制的出现：其分子学、生物学和流行病学的研究” 文中提到一种带有新德里金属 -内酰胺酶 1（ NewDelhi metallo-lactamase 1， NDM-1）基因的耐碳青霉素烯类抗生素的革兰阴性肠杆菌科细菌，可能成为全球公共健康问题陆权 .“超级细菌”给我们的警示.中华儿科杂志，2011，49（4）：2
3、45-2486抗菌药物应用不合理的类型类型1. 治疗病毒性或非感染性疾病2. 用作退热药3. 无预防用药的适应症4. 选用的抗生素不恰当5. 术前用药时间太长6. 术后用药时间太长7. 治疗疗程太短(频繁换药 )8. 治疗疗程太长9. 伍用 3 种以上抗生素无协同作用或有禁忌10. 严重药物反应构成比 (%)12.698.989.385.8722.0429.826.233.351.201.44合计100.007抗生素不合理使用的现状 上海、北京儿童医院资料（1999年） 门诊就诊者已使用抗生素者8085%，普通感冒9098%使用抗生素，肺炎者达100% 重庆儿童医院（19962001年）抗感染
4、药物占药品47%（抗生素38%），62%门诊处方含抗生素，普通感冒95%使用抗生素，门诊补液95%为抗生素，有细菌学资料者仅0.18%赵晓东,卢仲毅,杨锡强, 等. 重庆医科大学儿童医院 1996-2001年抗生素使用情况分析. 中华儿科杂志, 2002, 40 (8) : 467-469.抗菌药物应用不合理的另一方面 中国每年生产抗菌药物原料约21万吨，其中有9.7万吨（占46.2%）用于畜牧养殖业：动物饲料添加剂以预防动物传染病和促使动物快速生长 我国还存在人与动物的同药现象 衍生出动物对现用抗菌药物的耐药以及这种耐药在人与动物中传递的严峻问题8陆权 .“超级细菌”给我们的警示.中华儿科杂
5、志，2011，49（4）：245-2489ARTIs 概况及其重要性迄今仍是我国小儿最主要的感染性疾病之一，也是抗菌药物累计用量最多、使用欠规范和欠合理的疾病10呼吸道感染概述 上呼吸道（URT）：鼻、咽、喉、会厌以及邻近的鼻窦、 中耳等组织 下呼吸道（LRT）：气管、支气管（叶、段、亚段、小支气管、细支气管）、肺泡管和肺泡 URTIs包括普通感冒、急性鼻窦炎、中耳炎、扁桃体咽炎、喉炎、会厌炎等 LRTIs包括气管支气管炎、毛细支气管炎和肺炎 不同病变部位病原学差别很大，要倡导作病变部位的定位诊断国家预计新发病例数（百万）预计发病率（例/儿童年）印度43.00.37中国21.10.22巴基斯坦
6、9.80.41孟加拉国6.40.41尼日利亚6.10.34印度尼西亚6.00.28埃塞俄比亚3.90.35刚果民主主义共和国3.90.39越南2.90.35菲律宾2.70.27苏丹2.00.48阿富汗2.00.45坦桑尼亚1.90.33缅甸1.80.43巴西1.80.11中国儿童人口基数的对肺炎疾病负担的影响 在肺炎疾病负担最重的15个国家中，中国的肺炎发生率排在第14位 全世界15%的儿童都居住在中国，中国儿童预计肺炎新发数列全球第2位UNICEF/WHO. Pneumonia: The forgotten killer of children, 2006 Sep111273.064.332
7、.4134.8193.4192.8148.7673.6630.7773.60.0100.0200.0300.0400.0500.0600.0700.0800.0900.0溺水神经管畸形颅内出血痢疾肺炎早产或低出生体重出生窒息先天性心脏病腹 泻意外窒息肺炎在中国（1996-2000人群为基础监测资料）肺炎是中国5岁以下儿童死亡的首位原因SP是出生20d后各年龄期儿童CAP的首位病原菌（ 1/10万）中国5岁以下儿童前十位疾病死因比较王艳萍等. 中华预防医学杂志 2005; 39 (4): 260-26413ARTIs 抗菌药物的不合理使用与细菌耐药14ARTIs-抗菌药物-细菌耐药 小儿ARTI
8、s病例数庞大，高居门诊就诊数、住院数首位。抗菌药物使用频率最高、不合理率突出 抗菌药物使用，无论其合理与否，也无论何时何地何对象使用，均可能诱导细菌产生耐药 口鼻咽部寄生菌与致病菌混杂与相互影响，使小儿呼吸道成为耐药菌产生和寄存的天然储库 ARTIs抗菌药物不合理使用将诱导细菌产生耐药，包括致病菌和寄生菌；不恰当抗菌疗法可能选择出耐药菌，可能使耐药菌播散肺炎链球菌耐药率（CHINET资料）年龄分组2007年总株数 S% I %R%2008年总株数 S% I %R%儿童 477成人 16711.573.769.213.819.312.66261779.678.858.014.132.47.1汪复
9、，等. 2007年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志. 2008;8(5):325-333.汪复，等. 2008年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志. 2009;9(5): 321-329.15肺炎链球菌耐药率（CHINET资料）年龄分组2009年总株数 S% I %R%2010年总株数 S% I %R%儿童 710成人 15968.995.017.43.813.71.267427070.392.215.93.313.84.5汪复，等. 2009年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志,2010,10（5）325-334.汪复，等.2010年中国
10、CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志. 2011;11（5): 321-329.1617金黄色葡萄球菌耐药（CHINET资料） 20世纪4050年代，SA对青霉素敏感，目前我国SA 90%对青霉素耐药，1961年英国学者Jevons报道了首株 MRSA MRSA在CARTIs中地位美、法、西班牙、意大利30% CHINET报告 2007年SA 3384株，MRSA平均58.0%（13.580.4%）儿童专科医院MRSA13.5%23.7% 2008年SA 3553株，MRSA 55.9%（14.8%77.5%）儿科 MRSA14.8%20.4% 2009年SA 4114株，MRSA
11、52.7%（8.5%78.3%）儿科 MRSA8.5%22.9% 2010年SA 4452株，MRSA51.7%（11.5%77.6%）儿科 MRSA11.5%24.5%汪复，等. 中国感染与化疗杂志. 2008;8(5):325-333. 中国感染与化疗杂志. 2009;9(5): 321-329.汪复，等. 中国感染与化疗杂志,2010,10（5）:325-334. 中国感染与化疗杂志. 2011;11（5): 321-329.18流感嗜血杆菌耐药 HI对氨苄西林的耐药始于1972年欧洲，目前西方国家平均耐药率20-40%，韩国高达58%，中国台湾地区56% HI耐药机制以产-内酰胺酶为主
12、（95%以上），主要是TEM-1型酶。非产-内酰胺酶耐药包括PBP改变和细菌细胞膜通透性改变等仅占不足5% 我院2000-2002年资料显示耐药率分别是9%、10.3%和15%，2005年监测资料已达21.4% CHINET资料2007年30.1%,2008年32.9%, 2009年26.5%, 2010年24.9%（总体儿童高于成人）汪复，等. 中国感染与化疗杂志. 2008;8(5):325-333. 中国感染与化疗杂志. 2009;9(5): 321-329.汪复，等. 中国感染与化疗杂志,2010,10（5）:325-334. 中国感染与化疗杂志. 2011;11（5): 321-32
13、9.19卡他莫拉菌耐药 1976年首次报道其在免疫抑制患者引起肺部感染 该菌在健康儿童咽部分泌物中阳性率达36%，要区分带菌：有临床肺炎症状和下呼吸道分泌物标本中细菌浓度107CFU/ml，可支持其作为肺炎的病原菌 该菌高产-内酰胺酶，产酶类型依然是ROB-1和ROB-2。目前MC产酶率已达80-90%，从而对氨苄西林等耐药 CHINET资料产酶率2007年96.1%,2008年93.2%, 2009年100%, 2010年100%汪复，等. 中国感染与化疗杂志. 2008;8(5):325-333. 中国感染与化疗杂志. 2009;9(5): 321-329.汪复，等. 中国感染与化疗杂志,
14、2010,10（5）:325-334. 中国感染与化疗杂志. 2011;11（5): 321-329.20中国大肠埃希菌ESBLs发生率CHINET1.汪复，等.2007年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志. 2008;8(5):325-333.2.汪复，等.3.汪复，等.4.汪复，等.2008年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志. 2009;9(5): 321-329.2009年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志. 2010;10（5）: 325-334.2010年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志. 2011;11（5)
15、: 321-329.ESBLs(+) 55.0%ESBLs(-) 45.0%2007年 1ESBLs(+) 56.2%ESBLs(-) 43.8%2008年 22009年 32010年 42007年ESBLs(+) 44.9%21中国克雷伯菌属ESBLs发生率CHINETESBLs(+) 43.6%ESBLs(-) 56.4%ESBLs(+) 41.4%ESBLs(-) 58.6%1ESBLs(-) 55.1%2009年 32008年 2ESBLs(-) 56.4% ESBLs(+) 43.6%2010年 41.汪复，等.2007年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志. 2008
16、;8(5):325-333.2.汪复，等.3.汪复，等.4.汪复，等.2008年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志. 2009;9(5): 321-329.2009年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志. 2010;10（5）: 325-334.2010年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志. 2011;11（5): 321-329.耐药率(%)222009年产ESBLs的革兰氏阴性肠杆菌对常用抗菌药耐药情况：CHINET，中国汪复等. 2009年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志. 2010;10（5）: 325-334.耐
17、药率(%)232010年革兰氏阴性肠杆菌对常用抗菌药耐药情况：CHINET，中国汪复等. 2010年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志. 2011;11（5): 321-329.敏感率(%)242010年铜绿假单胞菌敏感率（CHINET，5080株）汪复等. 2010年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志. 2011;11（5): 321-329.敏感率(%)252010年不动杆菌属敏感率（CHINET，5523株）汪复等. 2010年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志. 2011;11（5): 321-329.临床思维和对策26控制耐药的策
18、略强化行政法规和政策，加强处方管理医生、患者、家长广泛的教育，公共健康教育减少/取缔人用抗生素作为动物促生长素滥用制定指南，提倡合理使用抗生素，堵绝滥用耐药监测，尤其主动监测。建立参考实验室，耐药通报消毒隔离，从我做起新抗生素研制，酶抑制剂选用，外排泵抑制剂使用，循环处方和策略性更换抗生素 疫苗研制和使用，基因工程技术（external guidesequences， EGS）破坏耐药基因27从医生角度，堵绝抗菌药物不合理、过多使用 治疗病毒性或非感染性疾病、用作退热药是内科一个主要的不合理表现 “普通感冒”，无论从治疗或预防角度均无使用抗菌药物的指征“发热待查”病例讨论应前移到抗菌药物使用之
19、前 预防性使用抗菌药物应仅限于原发疾病可以治愈或缓解者、限于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染、预防在一段时间内发生的感染而不是长期预防，普通感冒、腹泻病、麻疹、水痘等病毒性疾病不宜常规预防性使用抗菌药物28抗菌药物合理使用内涵 抗菌药物使用指征、选择、剂量、使用途径、每日次数、抗菌药物疗程，最后还应考虑抗菌药物依从性、不良反应和价格等 提倡抗菌药物序贯疗法（sequential antibiotic therapy, SAT） 抗菌药物的局部应用宜尽量避免 抗菌药物的联合使用仅限用于严重感染、耐药菌感染、院内感染、混合感染和结核病等29制定和遵循指南 中华医学会儿科学分会呼吸学组和中
20、华儿科杂志编辑委员会1999年制定急性呼吸道感染抗生素合理使用指南（上部分）中华儿科杂志,1999，37（12）：748. 2000年急性呼吸道感染抗生素合理使用指南（下部分）中华儿科杂志,2001，39（6）：379. 2007年儿童社区获得性肺炎管理指南中华儿科杂志，2007,45（2）：83-90；2007,45（3）：223-230.30 2011年儿童医院获得性肺炎管理方案中华儿科杂志,2011,49(2):106-115. 2010年中华医学会儿科学分会、中华预防医学会制定儿童肺炎链球菌性疾病防治技术指南中华儿科杂志，2010,48（2）：104-111. 2011年中华医学会“念
21、珠菌病诊治策略高峰论坛”专家组. 念珠菌病诊断与治疗专家共识中国感染与化疗杂志，2011，11（2）：81-95. 2011年中华医学会 甲氧西林耐药金葡菌感染的治疗策略-专家共识中国感染与化疗杂志，2011，11（6）：401-416.制定和遵循指南注意抗菌药物不良反应和毒副作用 氯霉素静脉制剂仅限用于急性细菌性脑膜炎、青霉素严重过敏者 氨基糖苷类抗菌药物小儿应尽量避免使用 多肽类抗菌药物包括多粘菌素、万古霉素、杆菌肽等，应该在有明确指征下方可选用 喹诺酮类抗菌药应避免用于18岁以下患儿 四环素类抗菌药物不可用于8岁以下患儿 林可酰胺类4岁以下慎用，新生儿禁用 阿奇霉素静脉制剂在我国小儿有过
22、度使用现象，应予纠正32 详细推荐门诊和住院CAP患儿初始经验选用抗菌药物，结合年龄以及推测病原而异 细菌性CAP 首选是大剂量阿莫西林，免疫功能低下者首选头孢曲松或头孢噻肟，疑及CA-MRSA加用万古霉素 非典型微生物CAP 首选是阿奇霉素 流感病毒CAP首选奥司他韦（7岁也可选择扎那米韦） 注意替代选择药物中有多西环素（限用于7岁）、左氧氟沙星/莫西沙星（限用于骨骼发育已成熟者）33IDSA儿童CAP临床实践指南2011Clinical Infectious Diseases Advance Access published August 30, 2011WHO和IDSA指南如何将抗菌药物耐药减到最小？ 减少任何抗菌药物的不必要使用 对明确病原菌者应选用窄谱抗菌药物 使用足够而恰当的剂量 注意感染组织部位抗菌药物有效浓度 尽可能短疗程以减小耐药选择性 合理使用现有的抗菌药物，延长其“生命”34Clinical Infectious Diseases Advance Access published August 30, 201135谢谢各位
