1、精神分裂症的复发现状及长效针剂在预防复发中的作总院讲座用（优选）精神分裂症的复发现状及长效针剂在预防复发中的作总院讲座用l 从循证医学和疾病的本质来认识精神分裂症的复 发问题l 精神分裂症的高复发率l 为什么精神分裂症有如此高的复发率？l 精神分裂症复发的严重危害 n=104Robinson D, et al. Arch Gen Psychiatry 1999;56:2417累计的复发率(%)5482780 01010202030304040505060607070808090901001002 years5 years第一次复发5 years第二次复发第三次复发864 years复发高危人群
2、精神分裂症的疾病特点决定了患者一经诊断即面临反复复发的风险！ 1986-1996年，104例首发精神分裂症患者 治疗方案：均首先给予氟奋乃静 2年的1次累计复发率高达54%，5年82%Robinson D et al. Arch Gen Psychiatry. 1999;56:241247.Rabinowitz J. Am J Psychiatry. 2001;158:266-269 . 纳入268例口服利培酮患者 1年复发率为30% 非典型抗精神病药物预防复发 尽管有进步，但仍然不能令人 满意国内对精神分裂症复发的流行病研究较少，因此该研究为了解在自然非干预状态下精神分裂症患者的服药依从性、
3、复发率和再住院率情况l选择按照ICD-10ICD-10确诊为精神分裂症的住院患者，分型不限，男女不限，年龄6565岁以下l按出院当月后推1 1年（1 1个月）进行电话随访完成问卷主要结果分为l 依据病历中提取的信息对被调查者一般资料的描述l 根据电话访问形式获得的被调查者用药依从性等信息的 统计结果及说明l抗精神病药物依从性及精神分裂症复发情况调查研究报告l北京大学第六医院115例、 回龙观医院81例、 河北省第六人民医院137例及锦州市康宁医院 150例l出院一年的复发率达41.3%，远高于国外水平！平均复发时间为6.02m，而出院后6个月内复发的患者高达近1/3复发距出院时间（月）数据MS
4、6.023.5906个月(%)36.6%712个月(%)35.5%出院一年中复发情况频数比例（%）复发18341.3无变化25557.6缺失51.1l 从循证医学和疾病的本质来认识精神分裂症的复 发问题l 精神分裂症的高复发率l 为什么精神分裂症有如此高的复发率？l 精神分裂症复发的严重危害 预防复发，从疾病的早期开始为什么新型长效针剂能够更为有效预防复发？LAI更好的药代动力学特征带来更好疗效与安全性，是预防复发的重要基础额颞叶皮质减少脑室体积增加Keks NA et al.APA指南：长效制剂是复发或依从性差患者的首选Thomas Insel, Rethinking schizophren
5、iaNature(2010).RLAI vs 利培酮(n=22 vs 28)新型长效针剂承载的新的治疗理念正在形成总体效应值检验: Z = 3.从循证医学和疾病的本质来认识精神分裂症的复依据病历中提取的信息对被调查者一般资料的描述作者Thomas R.Birchwood M, et al.08); I2 = 41% 仍然坚持治疗的比例Barnes 1983长效针剂能改善精神分裂症患者Neuropsychopharmacology.50 首发精分患者20 正常对照Kraepelin提出“早发性痴呆”“多巴胺假说”Bleuler 首次提出精神分裂症的命名“谷氨酸假说”“神经发育性疾病” Stefa
6、n, Murray 1997 灰质体积减小 脑室体积增大Hegarty, J. D One hundredyears of schizophrenia: a meta-analysis of the outcome Literature.Am. J. Psychiatry151, 14091416 (1994).Nature:Nature:精神分裂症是一种神经发育性疾病精神分裂症是一种神经发育性疾病作者Thomas R. InselThomas R. Insel美国精神卫生研究所(NIMH)(NIMH)主任自然杂志 20102010年1111月 John Csernansky. May,200
7、2,China -6 - 4 -2 0 2 4 6 8 10精神分裂症症状变化诊断时间 (年)阳性症状阴性症状认知缺陷症状严重度总体效应值检验: Z = 3.50 首发精分患者20 正常对照Barnes 1983半衰期长减轻每日服药的负担，使持续治疗更简单De Lisi, 199705)、住院天数（18.De Lisi, 1997（采用CogState Computerized Battery评估，任务下较短反应时间预示较强的认知功能）Br J Psychiatry 2007;191:131-9.APA精神分裂症的治疗指南与换药前相比，2年末RLAI组住院次数（0.总体的不良反应(p=0.新型
8、长效针剂预防复发的循证医学数据Amar, et al, Long Acting Injection versus Oral Risperidone in First Episode Schizophrenia: Differential Impact on White Matter Myelination Trajectory, Schizophrenia Research 132 (2011) 3541schizoaffective disorder: Randomised, controlled, open-label study.自然观察性研究及大样本的镜像研究，由于不需要增加医疗、患者
9、及家属格外的监督负1年复发率：18% vs 50%（p=0.Potapov 2008Thomas Insel, Rethinking schizophreniaNature(2010).阶段IV：慢性期24岁Falloon 1978预防复发，从疾病的早期开始Stefan, Murray精神分裂症多起病于青壮年，病程迁延，缓慢进展，这一特点恰与许多变性疾病类似！对多数患者来说，服药后精神症状会有一定缓解，停药便会复发，但最终预后差，说明疾病已到了不可逆转的阶段！De Lisi, 199750 首发精分患者20 正常对照5 年全脑体积减少侧脑室增大Rapoport, 1997, 199915 儿童
10、起病精分患者34 正常对照3 年灰质减少侧脑室增大Davis, 199822 Kraepelinian精分患者31 非Kraepelinian精分患者5年侧脑室增大Gur, 199820 首发精分患者 20 慢性精分患者17 正常对照2年前额叶体积减少Mathalon, 200124 精分患者25 正常对照4年额颞叶皮质减少脑室体积增加Lieberman, 200151 首发精分患者13 正常对照18 个月疗效不佳的患者脑室体积增大全脑和灰质体积减小Kraepelinian定义为：完全依赖他人供应生活必需品等的病程5年、不能很好就业和残留精神症状多个研究证实，精神分裂症病人胎儿期（宫内B超）脑
11、室已扩大，并于童年期持续存在，提示脑室扩大等脑结构异常在神经系统发育完全前已存在Lieberman JA, et al. J Clin Psychiatry1996;57(suppl 9) 5-9. Sheitman BA, et al. Psychiatric Res. 1998:32:143-150. Rakic, P Concurrent overproduction of synapses in diverse regions of the primate cerebral cortex. Science 232, 23223530年随访发现，精神分裂症患者在儿童时期智商即较正常儿童显
12、著降低童年时还表现有注意力、记忆力下降以及反应速度慢Reichenberg, A. Static and dynamic cognitive deficits in childhood preceding adult schizophrenia: a 30-year study. Am. J. Psychiatry (2010).儿童时期的智商精神分裂症抑郁症正常对照N=1073“psychosis does not emerge from a completely healthy brain”-精神分裂症状不会产生于一个完全健康的大脑Thomas Insel, Rethinking schi
13、zophreniaNature(2010).阶段I：风险24岁髓鞘形成缺陷抑制性突触减少兴奋性突触过度修剪“psychosis does not emerge from a completely healthy brain”-精神分裂症不会产生于一个完全健康的大脑遗传及环境因素干扰神经系统发育、神经元增殖、分化异常、胞突过度修剪、突触异常联系。幼年仅表现为记忆力下降等认知症状；青春期后发育缺陷开始显现，表现为分裂样症状Thomas Insel, Rethinking schizophreniaNature(2010).药物剂量相对不足抑郁症状物质滥用家庭和社会支持不良1.生活应激事件2.高水平
14、情绪发泄复发！药物依从性不佳脑内脆弱的神经网络平衡失去药物的支持Thomas Insel, Rethinking schizophreniaNature(2010).l 从循证医学和疾病的本质来认识精神分裂症的复 发问题l 精神分裂症的高复发率l 为什么精神分裂症有如此高的复发率？l 精神分裂症复发的严重危害Derived from Lieberman J, et al. J Clin Psychiatry. 1996;57(Suppl. 9):68-71多次复发对急性期症状控制的影响连续复发期间达到痊愈所需的天数（n=10)达到缓解的天数（d）复发次数越多，再次发作更频繁N = 92 P =
15、 0.03van Haren, N. et al. (2007). Focal gray matter changes in schizophrenia across the course of the illness: a 5-year follow-up study. Neuropsychopharmacology, 32(10), 2057-2066q 复发将导致皮层神经元的丢失，患者对治疗的抵抗，功能的恶化，更难以康复q 预防复发，从疾病的早期开始 第一次发作 第二次发作 第三次发作 第四次发作随着进行性的灰质丢失，认知功能逐步恶化额叶沟回扩大，与更高的BPRS阴性症状有关10年内进行
16、性的脑室扩张与阴性症状恶化有关侧脑室变化与BPRS阴阴性症状次量表评分之间有关1. Saijo T, et al. Psychiatry Clin Neurosci. 20012. van Haren, N. et al. Neuropsychopharmacology. 2007Lieberman JA, et al. J Clin Psychiatry. 1996;57(suppl 11): 68-71.Birchwood M, et al. Br J Psychiatry. 1998; 172(suppl 33): 53-59.l 精神分裂症是高复发疾病，这是疾病本质特点决 定的l 从复
17、发机制来分析，精神分裂症患者在发育障碍 的基础上，缺乏持续有效的药物治疗是导致反复 发作的关键l 精神分裂症的复发危害严重，反复发作导致病人 预后差，这是精神分裂症治疗面临的挑战目录l精神分裂症的复发l 从循从循证证医学和疾病的本医学和疾病的本质质来来认识认识精神分裂症的精神分裂症的 复复发问题发问题l长效针剂在预防复发中的作用l 以以预预防复防复发为发为目目标标的精神分裂症治的精神分裂症治疗疗理念理念l 以预防复发为目标的精神分裂症治疗理念l 新型长效针剂预防复发的循证医学数据l 为什么新型长效针剂能够更加有效预防复发？l 新型长效针剂承载的新的治疗理念正在形成lAPA精神分裂症的治疗指南l
18、“在没有维持治疗的情况下，60 70的患者将 l 在1年之内复发，大约90的患者在2年之内复发”l 抗精神病药物维持治疗被视为预防再住院的最重要因素APA指南：长效制剂是复发或依从性差患者的首选30患者类型研究类型研究药物研究结果精神分裂症处于缓解期患者随机开放对照研究RLAI vs 喹硫平/阿立哌唑(n=329 vs 337/45)与喹硫平相比，RLAI明显延迟复发时间（P0.0001）。而口服喹硫平(31.3%)或阿立哌唑(27.3%) 2年复发率几乎是注射用利培酮微球的两倍 (16.5%)首发患者自然状态下开放对照研究RLAI vs 利培酮(n=22 vs 28)1年复发率：18% vs
19、 50%（p=0.03）2年复发率：23%vs 75%（p0.01)精神分裂症分患者观察性研究RLAI vs 口服抗精神病药(n=1345 vs 227)与换药前相比，2年末RLAI组住院次数（0.37 vs 0.2, P0.05)、住院天数（18.74 vs 13.02，P0.01）较Orals组减少更为明显精神分裂症患者RLAI vs 奥氮平RLAI明显减少由于复发而导致的住院的患者比例（26% vs 41%）l 大量的循证医学证据证实：与常规使用口服抗精神病药物（奥氮平/喹硫平/阿立哌唑/利 培酮等）相比较，LAI预防复发优于口服药物l 自然观察性研究及大样本的镜像研究，由于不需要增加医
20、疗、患者及家属格外的监督负 担，更接近于目前的临床实践，更能代表真实的临床疗效，研究结果也显示出LAI 预防复 发优于口服药物Leucht C et al. Schizophr Res 2011;127:8392长效针剂组复发率(21.6%)显著低于口服药物组(33.3%)不同的研究不同的研究长长效效针剂针剂口服口服药药相相对对危危险险度度复复发发事件事件样样本本总总数数复复发发事件事件样样本本总总数数权权重分配重分配M-H, random, 95% CIArango 200510266205.2%1.28 0.56, 2.93Barnes 1983 3193171.9%0.89 0.21,
21、3.85Del Guidice 19752127303122.8%0.80 0.65, 0.99Falloon 19788205244.2%1.92 0.74, 4.95Gaebel 20105435510235518.6%0.53 0.39, 0.71Hogarty 19792255325014.8%0.63 0.43, 0.92Li 1996321555213715.1%0.54 0.37, 0.79Potapov 20084208203.6%0.50 0.18, 1.40Rifkin 19772233281.4%0.81 0.15, 4.45Schooler 19792614335147
22、12.4%0.76 0.49, 1.20样样本本总总体体 (95% CI)843829100.0%0.70 0.57, 0.87总总体复体复发发事件事件182276异异质质性性检验检验 Tau2 = 0.04; Chi2 15.35; df = 9 (p=0.08); I2 = 41% 总总体效体效应值检验应值检验: Z = 3.32 (p=0.0009)Risk ratioM-H, random, 95% CI0.010.1110100有利于长长效针剂针剂有利于口服药药RCT, 随随机对对照研研究; CI, 置信区间区间; M-H, Mantel-Haenzel 估计计方法l长效利培酮注射微
23、球显著增加前额叶脑白质容积，而利培酮则显著减少 （采用对白质髓鞘化程度敏感的Inversion Recovery Image技术显示）l工作记忆任务、思维灵活性任务反应时间随白质容积增加而显著缩短 （采用CogState Computerized Battery评估，任务下较短反应时间预示较强的认知功能）nLAILAI=11, 2.9mgnRisRis=13, 26.4mg首发患者，治疗首发患者，治疗6 6个月个月白白质质体体积积白白质质体体积积工作工作记忆测试记忆测试反反应时间应时间情景情景转转移移测试测试反反应时间应时间体体积积改改变变George Bartzokis, Po H. Lu,
24、 Chetan P. Amar, et al, Long Acting Injection versus Oral Risperidone in First Episode Schizophrenia: Differential Impact on White Matter Myelination Trajectory, Schizophrenia Research 132 (2011) 3541l 以预防复发为目标的精神分裂症治疗理念l 新型长效针剂预防复发的循证医学数据l 为什么新型长效针剂能够更为有效预防复发？l 新型长效针剂承载的新的治疗理念正在形成临床改善的病人百分率临床改善的病人百
25、分率( 20% PANSS评分评分)与奥氮平组相比，RLAI组更多患者在12个月后症状得到临床改善randomised, multicentre, open， ，53 weeksRLAI: 25mg - 50mg vs.olanzapine: 5-20 mg/dn=362*p0.001 vs. olanzapineKeks NA et al. Long-acting injectable risperidone v. olanzapine tablets for schizophrenia or schizoaffective disorder: Randomised, controlled,
26、 open-label study. Br J Psychiatry 2007;191:131-9.APA指出：引起精神分裂症复发的主要原因有药物不依从、药物滥用及社会应激事件等l依从性好定义服药量达医嘱量80%以上l长效针剂能改善精神分裂症患者l 依从性l半衰期长减轻每日服药的负担，使持续治疗更简单l注射方式使医生和照顾者容易发现患者漏注射药物l给药间隔长减轻病耻感依从性差部分依从依从性好部分患者部分患者整体上提高了患者的依从性l为期48周研究l50例症状稳定的精神分裂症患者l继续既往口服利培酮治疗或换用长效利培酮注射微球 l在48周终点，仍然接受治疗的受试者在PANSS评分上无显著组间差异
27、锥体外系反应UKU, Udvalg for kliniske undersogelser; SAS, Simpson-Angus Scale 3.54.55.56.5Baseline Wk 4Wk12Wk 24Wk 36Wk 48UKU scores口服利培酮长效利培酮注射微球1357BaselineWk 4Wk12Wk 24Wk 36Wk 48SAS scores口服利培酮长效利培酮注射微球Bai et al. J Clin Psychiatry 2007;68:12181225不良反应l使用长效利培酮注射微球者发生以下不良反应比率显著更低：l锥体外系反应(p=0.028)l总体的不良反应(
28、p=0.048)l泌乳素水平(p=0.046)大样本前瞻观察性研究（e-star）证实：经过2年治疗RLAI组未坚持治疗的比例约是口服药物的1/21001000 090901801802702703803804504505405406306307207205050555560606565707075758080858595959090% % 仍然坚持治疗的比例仍然坚持治疗的比例治疗进展的时间治疗进展的时间(days)(days)76.7%76.7%63.4%63.4%81.8%81.8%86.1%86.1%RLAI patients (n=1345)RLAI patients (n=1345)
29、Oral patients (n=277)Oral patients (n=277)Psychiatry 2009; 24: 287-296e-STAR, electronic Schizophrenia Treatment Adherence Registry; RLAI, risperidone long-acting injectableLAI能够提高精神分裂症患者的依从性持续治疗可以更好预防复发Schooler et al., 1993Pietzcker et al., 1993Jolley et al., 1989, 1990Herz et al., 1991Carpenter et
30、 al., 1990复发率(%)持续治疗间断治疗20321535730102933550 10 20 30 40 50 60LAI更容易实现持续治疗Kane JM. N Engl J Med 1996;334:3441治疗浓度窗长效利培酮微球长效利培酮微球口服口服利培酮利培酮24小时内的血药浓度非常平稳，口服药物波动较大l 以预防复发为目标的精神分裂症治疗理念l 新型长效针剂预防复发的循证医学数据l 为什么新型长效针剂能够更为有效预防复发？l 新型长效针剂承载的新的治疗理念正在形成NICE指南英国精神药理学会指南APA指南PORT共识美国长效抗精神病药物治疗指南J Clin Psychiatr
31、y.工作记忆任务、思维灵活性任务反应时间随白质容积增加而显著缩短完全依赖他人供应生活必需品等的病程5年、不能很好就业和残留精神症状Br J Psychiatry 2007;191:131-9.工作记忆任务、思维灵活性任务反应时间随白质容积增加而显著缩短与喹硫平相比，RLAI明显延迟复发时间（P24岁大量的循证医学证据证实：与常规使用口服抗精神病药物（奥氮平/喹硫平/阿立哌唑/利LAI更好的药代动力学特征带来更好疗效与安全性，是预防复发的重要基础疗效LAI较口服药物更显著的改善疾病症状依据病历中提取的信息对被调查者一般资料的描述24 精分患者25 正常对照青春期后发育缺陷开始显现，表现为分裂样症
32、状国内对精神分裂症复发的流行病研究较少，因此该研究为了解在自然非干预状态下精神分裂症患者的服药依从性、复发率和再住院率情况Stefan, Murray精神分裂症复发的严重危害N = 92 P = 0.精神分裂症的复发危害严重，反复发作导致病人总体的不良反应(p=0.-精神分裂症不会产生于一个完全健康的大脑中国复发流行病学复发率高达41.学说的依据影像学的表现长效针剂在预防复发中的作用（采用CogState Computerized Battery评估，任务下较短反应时间预示较强的认知功能）精神分裂症的复发危害严重，反复发作导致病人Barnes 1983尽管有进步，但仍然不能令人Rakic, P
33、 Concurrent overproduction of synapses in diverse regions of the primate cerebral cortex.非典型抗精神病药年代：形势依然不容乐观复发将导致皮层神经元的丢失，患者对治疗的抵抗，功能的恶化，更难以康复adult schizophrenia: a 30-year study.% 仍然坚持治疗的比例% 仍然坚持治疗的比例新型长效针剂预防复发的循证医学数据影像学的表现患者大脑灰质进行性减少van Haren, N.精神分裂症是神经发育性疾病总体效应值检验: Z = 3.51 首发精分患者13 正常对照精神分裂症是神经
34、发育性疾病Robinson D et al.Sheitman BA, et al.遗传及环境因素干扰神经系统发育、神经元增殖、分化异常、胞突过度修剪、突触异常联系。安全性LAI比口服药物有更好的安全性Thomas Insel, Rethinking schizophreniaNature(2010).J Clin Psychiatry.为什么精神分裂症有如此高的复发率？1年复发率：18% vs 50%（p=0.复发将导致皮层神经元的丢失，患者对治疗的抵抗，功能的恶化，更难以康复长效针剂在预防复发中的作用尽管有进步，但仍然不能令人George Bartzokis, Po H.Rakic, P C
35、oncurrent overproduction of synapses in diverse regions of the primate cerebral cortex.复发将导致皮层神经元的丢失，患者对治疗的抵抗，功能的恶化，更难以康复Keks NA et al.遗传及环境因素干扰神经系统发育、神经元增殖、分化异常、胞突过度修剪、突触异常联系。遗传及环境因素干扰神经系统发育、神经元增殖、分化异常、胞突过度修剪、突触异常联系。Am J Psychiatry.Rifkin 1977复发次数越多，再次发作更频繁选择按照ICD-10确诊为精神分裂症的住院患者，分型不限，男女不限，年龄65岁以下精神分裂症的复发危害严重，反复发作导致病人治疗进展的时间(days)Thomas Insel, Rethinking schizophreniaNature(2010).急性期治疗目标除了控制阳性症状，还需要了解患者此次发作的诱因，尽快使患者回到正常的社会功能， 以及制定长期的维持治疗计划
