1、L o g o 第十六章 透皮吸收制剂第一节 概述v透皮吸收制剂(TDDS): 又称又称透皮透皮给药系统或透皮治疗制剂。给药系统或透皮治疗制剂。 系指经系指经皮肤敷贴皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环并达到有效血药细血管吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。优点优点v不经过肝的首过效应和胃肠道的破坏不经过肝的首过效应和胃肠道的破坏v血药浓度时间图象合理化血药浓度时间图象合理化v提供可预定的和较长的作用时间提供可预定的和较长的作用时间v避免了多剂量给药避免了多剂量给药,增加顺应
2、性增加顺应性v释放药物的可撤性释放药物的可撤性,允许随时移去药源允许随时移去药源v降低病人个体之间和个体内的差异降低病人个体之间和个体内的差异v可以自己用药可以自己用药局限性v有三个方面的限制:皮肤的屏障作用,刺激性,临床需要,v剂量的局限性,不超过5mg为宜v另一方面的限制:赋形剂和用于增加透皮吸收的增渗剂的皮肤刺激作用或接触性皮炎由于对细胞膜,细胞质或细胞核的毒性损伤而引起的,涉及到人的免疫活性.第二节 人的皮肤与药物吸收v 皮肤是一个组成复杂,多功能的器官.它与环境相互作用并适应环境.它是一个化学屏障,物理屏障,是温度调节的部位和末端的感觉器官,主要功能是对环境刺激的反应和适应.它的结构
3、如图所示:v药物的透皮吸收过程与途径 药物的透皮吸收过程：包括释放、穿透及吸收进入血液循环 药物透皮吸收的途径 表皮途径：药物透过完整表皮进入真皮和皮下脂肪组织 皮肤附属器途径影响皮肤吸收的各种因素v影响皮肤吸收的病理因素v（1）皮肤损伤v（2）炎症v（3）皮肤水合程度v 影响皮肤吸收的物理因素v （1）湿度：v （2）皮肤渗透促进剂（透皮促进剂）：v 透皮促进剂作用于皮肤上时，可改变皮肤渗透率，提高药物的溶解和扩散程度，导致药物的通透性增加。在外用药剂中加入前者可明显增加药物的释放、渗透和吸收。迄今已发现的透皮促进剂按化学性质可分为非极性、极性、表面活性三大类。v 影响皮肤吸收的药剂因素（1
4、）药物浓度（2）药物剂型：（3）药物性质：另外水溶性药物则在o/w型乳剂中易透皮吸收；而油溶性药物则在w/o型乳剂中易于经过皮肤吸收。一般脂溶性药物较水溶性药物易于穿透皮肤，另外，药物的颗粒大小也影响吸收，颗粒越小透过皮肤间隙的可能性越大一般规律为药物浓度越高，经过皮肤吸收愈多n 透皮吸收制剂的类型n 常用的透皮吸收促进剂n 透皮吸收制剂的制备 第三节第三节 透皮吸收制剂透皮吸收制剂u 透皮吸收制剂的分类透皮吸收制剂的分类 一 透皮吸收制剂的类型分类分类膜控释型骨架扩散型复合膜型充填封闭型聚合物骨架型胶粘剂骨架型u 透皮吸收制剂的组成透皮吸收制剂的组成药物贮库药物贮库黏黏附附层层背衬层背衬层防
5、黏层防黏层控控释释膜膜膜控释型膜控释型TTS组成示意图组成示意图u 膜控释型制剂的组成膜控释型制剂的组成背衬层药物贮库控释膜黏附层防黏层骨架扩散型 v药物由骨架中释放，释药行为与骨架型缓释、控释片剂相似 粘胶分散型粘胶分散型v药物经控释粘胶层进行扩散，为维持恒定的药物药物经控释粘胶层进行扩散，为维持恒定的药物释放速度，可通过制备适宜浓度梯度的多层药库释放速度，可通过制备适宜浓度梯度的多层药库层，以补偿因控释层厚度的变化而引起释药速度层，以补偿因控释层厚度的变化而引起释药速度的降低。的降低。 v微贮库型 微贮库型TDDS兼具膜控制型和骨架型的特点。l药物分散于水溶性聚合物中，将此混悬液均匀分散在
6、疏水性聚合物中形成微小的球状储库 是指那些能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。u 透皮吸收促进剂应具备的条件透皮吸收促进剂应具备的条件u 常用的透皮吸收促进剂常用的透皮吸收促进剂二 常用的透皮吸收促进剂 对皮肤及机体无损害或刺激、无药理活性、无过敏反应 应用后起效快，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能 不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失 理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性 无色、无臭透皮吸收促进剂应具备的条件透皮吸收促进剂应具备的条件 常用的透皮吸收促进剂主要有： 表面活性剂 有机溶剂类 月桂氮 酮及其同系物 有机酸、脂肪醇 角质保湿与软化剂 萜烯类艹卓常用的透皮
7、吸收促进剂常用的透皮吸收促进剂n透皮吸收制剂的制备工艺流程透皮吸收制剂的制备工艺流程 复合膜型透皮给药系统的制备工艺流程复合膜型透皮给药系统的制备工艺流程 药物药物贮贮库库背衬膜背衬膜压敏胶压敏胶涂布涂布贮库层贮库层贮库层贮库层干燥干燥胶胶黏黏层层药物药物涂布涂布胶黏层胶黏层胶黏层胶黏层干燥干燥控释控释膜膜叠合叠合切割切割成成品品保护膜保护膜复合膜型透皮给药系统的制备工艺流程复合膜型透皮给药系统的制备工艺流程压敏胶压敏胶三 透皮吸收制剂的制备 充填封闭型透皮给药系统的制备工艺流程充填封闭型透皮给药系统的制备工艺流程混合混合药药物物混混悬悬液液成成品品药物药物混悬混悬介质介质定定量量注注射射泵泵
8、成成型型机机械械包包装装机机械械保护保护膜膜背衬膜背衬膜控释膜控释膜压敏压敏胶胶封闭型透皮给药系统的制备工艺流程封闭型透皮给药系统的制备工艺流程 聚合物骨架型透皮给药系统的制备工艺流程聚合物骨架型透皮给药系统的制备工艺流程药物药物含含药药胶胶背衬背衬膜膜成成品品保护保护膜膜凝凝胶胶包包装装机机械械亲水胶、亲水胶、水、水、丙二醇等丙二醇等（加热）（加热）浇铸浇铸冷却冷却圆圆片片切割切割聚合物骨架型透皮给药系统的制备工艺流程聚合物骨架型透皮给药系统的制备工艺流程 胶黏剂骨架型透皮给药系统的制备工艺流程胶黏剂骨架型透皮给药系统的制备工艺流程药物药物含含药药胶胶液液背衬背衬膜膜成成品品保护保护膜膜叠叠
9、合合压压敏敏胶胶液液切割切割脱气脱气涂涂膜膜干燥干燥包装包装胶黏剂骨架型透皮给药系统的制备工艺流程胶黏剂骨架型透皮给药系统的制备工艺流程经皮吸收制剂常用的赋形剂包括：经皮吸收制剂常用的赋形剂包括：高分子材料、高分子材料、压敏胶、压敏胶、经皮吸收促进剂、经皮吸收促进剂、背衬材料背衬材料保护膜保护膜 第四节 透皮给药系统的赋形剂透皮给药系统的赋形剂高分子材料v 在经皮吸收制剂中，高分子材料主要是用作控释膜和骨架的聚合物。v 1、乙烯-醋酸乙烯聚合物 v 2、聚氯乙烯 3、聚丙烯 聚乙烯 聚对苯二甲酸乙二酯v二、压敏胶v 压敏胶是是一类受轻微压力就能够与皮肤紧密贴合、容易剥离的粘胶材料。 其作用是：
10、v保证释药面与皮肤紧密接触v作为药物的贮库v 控制药物的释放材料 答：答： 压敏胶是指那些在轻微压力下即可实现黏压敏胶是指那些在轻微压力下即可实现黏贴同时又容易剥离的一类胶黏材料，起着保证释药面贴同时又容易剥离的一类胶黏材料，起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。 常涂布于背衬材料、控释膜、药物贮库层上，常涂布于背衬材料、控释膜、药物贮库层上，用于制剂内部各层或与皮肤的黏贴。用于制剂内部各层或与皮肤的黏贴。【课堂活动课堂活动】 透皮吸收制剂制备中，压敏胶层可涂布在透皮吸收制剂制备中，压敏胶层可涂布在哪几层？哪几层？v 1、背衬材料 背衬材料有聚氯
11、乙烯、聚乙烯和铝箔等，用它们制成多层复合铝箔（双层或三层）。 背衬材料应有一定强度，能支撑给药系统（药库、压敏胶等薄膜），并有一定的柔软性和强度，对药物不渗漏，不与药物起化学反应，耐水、耐有机溶剂。优良的背衬材料还应有舒适感，透气性和封闭性。v 2、保护膜 保护膜，也称为防粘材料是一类能够降低压敏胶表面能的塑料薄膜，避免压敏胶的粘附。常用的材料有聚氯乙烯、聚苯乙烯和聚丙烯等。第五节 透皮制剂的研究及质量控制v 一、透皮制剂的研究v 1、渗透扩散池 渗透扩散池是经皮吸收制剂体外研究中最为常用的装置。在评价药物释放（或经皮渗透）的性质，经皮吸收促进剂和处方进行筛选中所必不可少。 v2、扩散液和接收
12、液 v 扩散液和接收液选择的基本原则是，扩散液与接收液之间应始终满足并保持漏槽条件，浓度差应在10倍以上。 v3、皮肤样品 选择人体皮肤作为经皮吸收制剂药物扩散研究的模型是最为理想的。其次，选择动物的皮肤。 二、经皮吸收制剂的质量控制 v 1、释放速率、透皮速率和释放度 （1）释放速率与透皮速率 释放速率是考察经皮吸收制剂重要的质量指标。 通常，释放速率应小于药物的透皮速率，否则，将会出现药物的释放量大于皮肤透过量的情况，此时，药物的吸收则更大程度受到皮肤性质的影响。 （2）释放度 释放度是用于控制生产重现性和质量的重要指标。 美国药典23版及FDA针对经皮吸收制剂，提出了供研究其释放度测定的
13、系列不同方法v 2、粘合性能 在经皮吸收制剂中，粘合性能考察其与皮肤接触紧密程度的指标。因为只有保证经皮吸收制剂与皮肤紧密接触的前提下，释放出的药物才有可能被皮肤吸收。 粘合性能评价包括：初粘力、粘合力、内聚力和粘基力四个方面。v v 3、含量与生物利用度 在大多数情况下，经皮吸收制剂呈现吸收不完全现象，即在规定用药时间内仅有部分药量被系统释放和吸收，而剩余药量随撕离而丢弃，其过量药物是为了保证用药时间内恒定的浓度梯度，以维持所设计的释药速度，例如标示量为25mg、每24小时用药1次的硝酸甘油产品，被人体吸收的药量仅为5mg。所以，经皮吸收制剂的生物利用度较给予相同剂量的口服或注射剂型低。 在
14、进行生物等效性评价中，应考虑扣除经皮吸收制剂中残留的药量，同时，更应重视经皮吸收制剂所产生的有效治疗血药浓度与普通制剂之间的差别，即波动性和所维持的时间。 L o g o第十七章 靶向制剂定义 靶向制剂：靶向制剂：是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环，选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 理想的靶向制剂应具有三个基本要素： 定位浓度、控制释药、无毒可生物降解。v 药物的靶向按到达的部位可以分为三级：v 一级靶向：将药物输送到特定的器官v 二级靶向：将药物输送到特定器官的特定部位v 三级靶向：将药物输送到特定器官的病变细胞内分类v按作用方式分类，靶向制剂大体可分为三类
15、：v 1、被动靶向制剂：v 也称自然靶向或微粒靶向制剂，载药微粒在体内被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，并通过正常生理过程运送至肝、脾等器官。 其靶向性主要取决于其微粒大小。 v 2、主动靶向制剂 v 指以经过修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。v 如载药微粒表面经修饰，连接特定的配体或单克隆抗体制成的主动靶向制剂，改变了载药微粒在体内的分布而到达特定的靶部位。 v 年，瑞士科学家乔治克勒和英国科学家凯撤米尔斯坦，把产生抗体的淋巴细胞与多发性骨髓瘤细胞进行融合，形成杂交瘤细胞。这种细胞兼有两个亲代细胞的特征，既有骨髓瘤细胞无限生长的能力，又有淋巴细胞产生抗体的功能
16、。因此，这种杂交瘤细胞就能在细胞培养中产生大量单一类型的高纯度抗体。这种抗体叫“单克隆抗体”。 v 3、物理化学靶向制剂 v 应用物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。 例如： 应用磁性材料制成的磁导向制剂； 使用温度敏感载体制成的热敏感制剂； 利用pH敏感载体制备的pH敏感制剂；阻断靶区的血供与营养，起栓塞和靶向化疗双重作用的栓塞性靶向制剂。 第一节 被动靶向技术v一、脂质体一、脂质体v脂质体脂质体 是指将药物包封于类脂质双分子层内而形是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。成的微型泡囊体。v 脂质体是一类应用最早，发展最为成熟的靶向脂质体是一类应用最早，发展最为成熟的靶向制
17、剂。制剂。v 具有类细胞膜结构，在体内可被网状内皮系具有类细胞膜结构，在体内可被网状内皮系统识别、吞噬主要分布在肝脾、肺和骨髓等组织统识别、吞噬主要分布在肝脾、肺和骨髓等组织器官，提高药物治疗指数，减少药物的治疗剂量，器官，提高药物治疗指数，减少药物的治疗剂量，降低药物的毒性降低药物的毒性。 脂质体的特点v 1、靶向性和淋巴定向性、靶向性和淋巴定向性 v 2、细胞亲和性与组织相容性、细胞亲和性与组织相容性 与生物膜结构类似，具有与生物膜结构类似，具有细胞亲和性与组织相容性。细胞亲和性与组织相容性。3、缓释作用、缓释作用 4、降低药物毒性、降低药物毒性 5、保护药物提高稳定性、保护药物提高稳定性
18、脂质体的分类 v脂质体可按照包含类脂质双分子层的层数进行划脂质体可按照包含类脂质双分子层的层数进行划分为：分为： 单室脂质体单室脂质体 ： 含有单个双分子层，粒径约含有单个双分子层，粒径约0.020.08mm；v 大单室脂质体大单室脂质体 ： 为单层大泡囊，为单层大泡囊， 粒径在粒径在0.1lmm之间。之间。 多室脂质体多室脂质体 ： 含有多层双分子层，粒径在含有多层双分子层，粒径在15mm之间；之间； 水溶性药物包封于泡囊的亲水水溶性药物包封于泡囊的亲水基团夹层中，而脂溶性药物则分散于泡囊的疏水基团夹层中，而脂溶性药物则分散于泡囊的疏水基团的夹层中。大单室脂质体包封的药物量可比基团的夹层中。
19、大单室脂质体包封的药物量可比单室多单室多l0倍，甚至数十倍。倍，甚至数十倍。 脂质体的组成与结构 v组成成分：组成成分： 由类脂质（常用的材料为磷脂和胆固由类脂质（常用的材料为磷脂和胆固醇）为膜材及其它附加剂组成。醇）为膜材及其它附加剂组成。v 结构：结构： 由磷脂分子形成的脂质双分子层。即由磷脂分子形成的脂质双分子层。即两条疏水链指向内部，亲水基在内外膜的两个表两条疏水链指向内部，亲水基在内外膜的两个表面上，组成的磷脂双层封闭小室。面上，组成的磷脂双层封闭小室。 可以是单层也可以是单层也可以是多层的封闭双层结构。可以是多层的封闭双层结构。 外形多为球形、椭外形多为球形、椭圆形等，粒径在几十纳
20、米到几微米之间。圆形等，粒径在几十纳米到几微米之间。 磷脂与胆固醇排列成脂质体示意图磷脂与胆固醇排列成脂质体示意图v 脂质体的材料脂质体的材料 v 制备脂质体的常用膜材主要有磷脂与胆制备脂质体的常用膜材主要有磷脂与胆固醇。固醇。v 1、磷脂类、磷脂类 磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及其它合成类磷脂等。大豆磷脂以及其它合成类磷脂等。 2、胆固醇、胆固醇 胆固醇具有调节膜流动性的胆固醇具有调节膜流动性的作用，以增加膜的刚性，也称为作用，以增加膜的刚性，也称为流动性缓流动性缓冲剂冲剂。脂质体的制备方法v 1、注入法：、注入法： （将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物共溶
21、（将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物共溶于有机溶剂中于有机溶剂中 (一般多采有乙醚一般多采有乙醚)，然后将此药液，然后将此药液经注射器缓缓注入加热至经注射器缓缓注入加热至5060(并用磁力并用磁力搅拌搅拌)的磷酸盐缓冲液的磷酸盐缓冲液(可含有水溶性药物可含有水溶性药物)中，中，加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即制得脂质加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即制得脂质体粗品，经高压乳匀二次，制得成品，多为单室体粗品，经高压乳匀二次，制得成品，多为单室脂质体，少数为多室脂质体，粒径绝大多数在脂质体，少数为多室脂质体，粒径绝大多数在2mm以下。）以下。） v2、薄膜分散法、薄膜分散法v将脂溶性的药物，磷脂
22、，胆固醇等类脂质溶于氯将脂溶性的药物，磷脂，胆固醇等类脂质溶于氯仿或其它有机溶剂中，减压除去溶媒，使脂质在仿或其它有机溶剂中，减压除去溶媒，使脂质在器壁形成薄膜，将水溶性药物溶于磷酸缓冲液中，器壁形成薄膜，将水溶性药物溶于磷酸缓冲液中，加入烧瓶不断搅拌，即得。加入烧瓶不断搅拌，即得。v3、超声波分散法、超声波分散法 （将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液，加入磷脂、（将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液，加入磷脂、胆固醇（或脂溶性药物）共溶于有机溶剂的溶液，胆固醇（或脂溶性药物）共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液经超声波处理，然搅拌蒸发除去有机溶剂，残液经超声波处理，然后分离出脂质体，再混悬于磷
23、酸盐缓冲液中，即后分离出脂质体，再混悬于磷酸盐缓冲液中，即可。凡经超声波分散的脂质体混悬液，绝大部分可。凡经超声波分散的脂质体混悬液，绝大部分为单室脂质体。多室脂质体只要经超声波进一步为单室脂质体。多室脂质体只要经超声波进一步处理亦能得到相当均匀的单室脂质体。）处理亦能得到相当均匀的单室脂质体。） v 4、逆相蒸发法、逆相蒸发法 （将磷脂等膜材溶于有机溶剂如氯仿、乙醚中，加入（将磷脂等膜材溶于有机溶剂如氯仿、乙醚中，加入待包封药物的水溶液待包封药物的水溶液(水溶液和有机溶剂按一定比例水溶液和有机溶剂按一定比例)进行进行短时间超声，直到形成稳定的短时间超声，直到形成稳定的W/O型乳剂，然后减压蒸
24、型乳剂，然后减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲液，旋转使器壁发除去有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲液，旋转使器壁上的凝胶脱落，减压下继续蒸发，制得水性混悬液，通过上的凝胶脱落，减压下继续蒸发，制得水性混悬液，通过凝胶色谱法或超速离心法，除去未包入的药物，即得大单凝胶色谱法或超速离心法，除去未包入的药物，即得大单室脂质体。室脂质体。 本法特点是包封的药物量大，体积包封率可大于超声本法特点是包封的药物量大，体积包封率可大于超声波分散法波分散法30倍，尤其适合于包封水溶性药物及大分子生倍，尤其适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质，如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性物活性物质，如各种抗生
25、素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等。）磷脂酶、核酸等。） v 举例：举例：v超氧化物歧化酶（超氧化物歧化酶（SOD）脂质体）脂质体 （取卵磷脂（取卵磷脂100mg和胆固醇溶于和胆固醇溶于30m1乙醚中，加入用乙醚中，加入用4mmol/L磷酸盐缓冲液配制的磷酸盐缓冲液配制的SOD溶液，超声溶液，超声处理处理2分钟，立即置减压旋转蒸发除尽乙醚，超分钟，立即置减压旋转蒸发除尽乙醚，超速离心，除取未包裹的速离心，除取未包裹的SOD，沉淀物以水清洗，沉淀物以水清洗，离心，得沉淀，加适量缓冲盐溶液即得。）离心，得沉淀，加适量缓冲盐溶液即得。）v 5、冷冻干燥法、冷冻干燥法 （将磷脂高度分散于缓冲盐
26、溶液中，加入冻结保护剂（将磷脂高度分散于缓冲盐溶液中，加入冻结保护剂 (如甘露醇、葡萄糖、海藻酸等如甘露醇、葡萄糖、海藻酸等)冷冻干燥后，再将干燥物冷冻干燥后，再将干燥物分散到含药物的缓冲盐溶液或其它水性介质中，即可形成分散到含药物的缓冲盐溶液或其它水性介质中，即可形成脂质体。此法适合包封对热敏感的药物。）脂质体。此法适合包封对热敏感的药物。）v 举例：举例：维生素维生素B12脂质体脂质体 （取卵磷脂（取卵磷脂2.5g分散于分散于67 mmol/L磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液 (pH7)与与0.9%氯化钠溶液氯化钠溶液 (1:1)的混合液中，超声处理后与甘露醇混合，于真空下的混合液中，超声处理后与
27、甘露醇混合，于真空下冷冻干燥，随即用含冷冻干燥，随即用含12.5mg维生素维生素B12的上述缓冲盐的上述缓冲盐溶液进行分散，进一步超声处理，即得均匀脂质体混悬溶液进行分散，进一步超声处理，即得均匀脂质体混悬液。）液。）脂质体的质量评价v 1、外观形态、粒径大小及分布、外观形态、粒径大小及分布 脂质体的形态为封闭的多层囊状或多层圆球。采用显脂质体的形态为封闭的多层囊状或多层圆球。采用显微镜或电镜观察。微镜或电镜观察。 其粒径大小及分布可用显微镜或电镜其粒径大小及分布可用显微镜或电镜法、库尔特计数器、粒度分布光度仪或激光散射法等进行法、库尔特计数器、粒度分布光度仪或激光散射法等进行测定。测定。 v
28、 2、包封率的测定、包封率的测定 包封率包封率指：指： 包封于脂质体内的药物与体系中总药量之包封于脂质体内的药物与体系中总药量之比。根据计算单位不同可分为重量包封率和体积包封率。比。根据计算单位不同可分为重量包封率和体积包封率。 包封率的测定是先经过分离，对药物含量进行测定，包封率的测定是先经过分离，对药物含量进行测定，再计算包封率。再计算包封率。 包封率包封率=脂质体中的药量脂质体中的药量/（介质中的药量（介质中的药量+脂质体脂质体中的药量）中的药量）100% v常用的分离方法： 葡聚糖凝胶过滤法 超速离心法 透析法等 v 影响包封率的因素有： 类脂质材料的比例 脂质体的电荷 脂质体的粒径大
29、小 药物的溶解度 v 3、脂质体的稳定性、脂质体的稳定性 以渗漏率作为衡量脂质体稳定性的重要指标。以渗漏率作为衡量脂质体稳定性的重要指标。 渗漏率渗漏率放置前后介质中药量差值占体系药物总量的百分率。放置前后介质中药量差值占体系药物总量的百分率。 渗漏率计算：渗漏率计算： 分别测定贮存前脂质体中包封的药量和分别测定贮存前脂质体中包封的药量和贮存一定时间介质中的药量，按下式求算：贮存一定时间介质中的药量，按下式求算： v 渗漏率（渗漏率（ 放置后介质中的药量放置前介质中药物量）放置后介质中的药量放置前介质中药物量）*100%/制剂中药量制剂中药量v 渗漏率指标在比较工艺、处方的筛选中有较为广泛的应
30、渗漏率指标在比较工艺、处方的筛选中有较为广泛的应用价值。用价值。 通常可通过适量增加胆固醇的用量，降低膜流通常可通过适量增加胆固醇的用量，降低膜流动，减小渗漏率。动，减小渗漏率。 v 体外释放度v 药物体内分布v 4、脂质体与细胞的相互作用 脂质体与细胞膜的组成相似，能增强细胞摄取，延缓耐药性。 脂质体在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、内吞和融合等。脂质体作为药物载体的应用v 1、抗肿瘤药物载体 利用脂质体的靶向性，可提高抗癌药物的选择性，降低化疗药物的毒副作用，提高化疗药物的治疗指数。同时脂质体能够增加药物与癌细胞的亲和力，增加癌细胞对药物的摄入量，降低用药剂量，提高疗效。v 2、抗
31、寄生虫药物载体 如治疗因某种寄生虫侵入网状内皮系统所引起的利什曼病和疟疾等疾病。 v 3、抗菌药物载体 提高抗菌作用。v 4、激素类药物载体 降低药物血浆蛋白结合率，增加炎症部位药物浓度，减少了激素类药物的毒副作用。 脂质体的给药途径 1、静脉注射 脂质体常见的给药途径。 2、肌内和皮下注射 脂质体在注射部位吸收进入淋巴管、血液循环并广泛分布于肝、脾的单核-巨噬细胞系统中。 3、口服给药 主要解决药物在胃肠道内的稳定性和吸收问题。 4、眼部给药 利用脂质体与外眼组织、结膜和巩膜有较强的亲和力，增加疗效。 5、透皮给药 增加亲脂性、难渗透皮肤的大分子药物的透皮能力，提高药物疗效。 6、粘膜给药
32、主要有肺部给药和鼻腔给药等。 多见于蛋白多肽等生物大分子药物非注射给药系统的研究中，主要解决吸收与生物利用度的问题。二 乳剂v靶向性特点是对淋巴系统的亲和性靶向性特点是对淋巴系统的亲和性 药物的淋巴转运药物的淋巴转运 经血液循环向淋巴转运经血液循环向淋巴转运 经消化道向淋巴转运经消化道向淋巴转运 经组织向淋巴转运经组织向淋巴转运乳剂的释药机制v 1、通过油膜扩散、通过油膜扩散v w/o型乳剂，可透过油膜扩散。型乳剂，可透过油膜扩散。v 2、载体传递转运、载体传递转运v 亲水性物物质通过载体变为亲脂性，更易透过油膜亲水性物物质通过载体变为亲脂性，更易透过油膜v 3、复乳中含有两种不同的表面活性剂
33、，形成乳剂后，多、复乳中含有两种不同的表面活性剂，形成乳剂后，多余的表面活性剂可形成两种胶束的混合胶束，水合离子则余的表面活性剂可形成两种胶束的混合胶束，水合离子则被包裹在亲水基向内的反向胶束中通过油膜。被包裹在亲水基向内的反向胶束中通过油膜。v 影响乳剂靶向性与释药特性的因素影响乳剂靶向性与释药特性的因素 P240 乳滴粒径和表面性质乳滴粒径和表面性质 油相的影响油相的影响 乳化剂的用量和种类乳化剂的用量和种类 乳剂的类型乳剂的类型三 微球v 微球微球 系指药物溶解或分散在高分子材料中形成的微小球系指药物溶解或分散在高分子材料中形成的微小球状实体，亦即基质型骨架微粒。状实体，亦即基质型骨架微
34、粒。v 微球通常粒径在微球通常粒径在1250um之间，一般制成混悬剂供之间，一般制成混悬剂供注射或口服给药。注射或口服给药。 药物制成微球后具有缓释长效和靶向药物制成微球后具有缓释长效和靶向作用。作用。v 微球的类型微球的类型 按照载体材料的不同，可划分为：按照载体材料的不同，可划分为： 天然高分子微球，天然高分子微球，如白蛋白微球、明胶和淀粉微球；如白蛋白微球、明胶和淀粉微球； 合成聚合物微球，如合成聚合物微球，如聚乳酸微球。聚乳酸微球。 v 常用材料常用材料 v 材料多数为可生物降解材料，例如：材料多数为可生物降解材料，例如： 蛋白类中的明胶蛋白类中的明胶和白蛋白筹；和白蛋白筹； 糖类中的
35、琼脂糖、淀粉、葡聚糖和壳聚糖糖类中的琼脂糖、淀粉、葡聚糖和壳聚糖等；等； 聚酯类中的聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等；聚酯类中的聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等； v 此外，还包括少数非生物降解材料，如聚丙烯等。此外，还包括少数非生物降解材料，如聚丙烯等。 v 微球的特性：微球的特性：v 靶向性靶向性v 释药特性释药特性v 微球中药物的释放机制通过微球中药物的释放机制通过扩散扩散、材料的溶解材料的溶解和和材料材料的降解的降解三种进行的。三种进行的。 影响微球释药的因素：影响微球释药的因素： 药物的解离常数、分配系数、药物的解离常数、分配系数、多晶性和粒径；多晶性和粒径； 聚合物的分子量、结晶度、交联度
36、和聚合物的分子量、结晶度、交联度和多孔性；多孔性；微球的孔隙弯曲度、膨胀特性、降解特性和载药量；微球的孔隙弯曲度、膨胀特性、降解特性和载药量； 微球中的稀释剂、增塑剂、填充剂、扩散剂以及释放微球中的稀释剂、增塑剂、填充剂、扩散剂以及释放介质的介质的pH值等。值等。v 微球的制备微球的制备 v 1、加热固化法、加热固化法 （以白蛋白作载体，利用白（以白蛋白作载体，利用白蛋白受热固化凝固的性质，在蛋白受热固化凝固的性质，在100180条件条件 下加热使内相固化并分离制备的方法。下加热使内相固化并分离制备的方法。将药物与载体溶液混合后，加入含乳化剂的将药物与载体溶液混合后，加入含乳化剂的油相中制成油
37、包水油相中制成油包水(W/O)初乳，搅拌下注入初乳，搅拌下注入100180的油中，使白蛋白乳滴固化成的油中，使白蛋白乳滴固化成球。）球。） v 2、交联剂固化法、交联剂固化法 （对于受热不稳定的水溶性药（对于受热不稳定的水溶性药物，先溶解或均匀分散于载体材料中，采用化学物，先溶解或均匀分散于载体材料中，采用化学交联剂如甲醛、戊二醛等进行固化，经分离制备交联剂如甲醛、戊二醛等进行固化，经分离制备微球。）微球。）v 3、溶剂蒸发法、溶剂蒸发法 （将水不溶性载体材料溶解（将水不溶性载体材料溶解在有机溶剂中，再加入药物混匀后，加入水相中，在有机溶剂中，再加入药物混匀后，加入水相中，超声乳化制成超声乳化
38、制成O/W初乳，继续搅拌至有机溶媒初乳，继续搅拌至有机溶媒蒸发使成微球。）蒸发使成微球。）v4、凝聚法、凝聚法 （制备原理与微囊中的相分离聚集法一致。（制备原理与微囊中的相分离聚集法一致。 即将药物与载体材料的混合物溶液，通过外界物即将药物与载体材料的混合物溶液，通过外界物理化学因素的影响（相反电荷，去极化）等使载理化学因素的影响（相反电荷，去极化）等使载体材料溶解度发生改变，聚集包囊药物而自溶液体材料溶解度发生改变，聚集包囊药物而自溶液中析出。中析出。 常用的载体包括明胶和阿拉伯胶。）常用的载体包括明胶和阿拉伯胶。）v5、喷雾干燥法、喷雾干燥法 （将药物与赋形剂的混悬液或溶液，经喷雾干（将药
39、物与赋形剂的混悬液或溶液，经喷雾干燥，使溶剂挥发，得微球。燥，使溶剂挥发，得微球。 该方法可避免使用有该方法可避免使用有机溶剂和化学交联剂。）机溶剂和化学交联剂。） 纳米囊与纳米球v 纳米囊和纳米球均是由高分子物质组成的固态胶纳米囊和纳米球均是由高分子物质组成的固态胶体粒子，粒径多在体粒子，粒径多在101000 nm范围内，可分范围内，可分散在水中形成近似胶体溶液的给药系统。药物可散在水中形成近似胶体溶液的给药系统。药物可以包埋或溶解在纳米粒的内部，或耦合在其表面。以包埋或溶解在纳米粒的内部，或耦合在其表面。v 纳米球与纳米囊的区别为：纳米球与纳米囊的区别为： 纳米囊属药库膜壳纳米囊属药库膜壳
40、型，纳米球属基质骨架型。型，纳米球属基质骨架型。 v 2、特点、特点 纳米粒具有缓释、靶向、提高药物稳定性、增纳米粒具有缓释、靶向、提高药物稳定性、增加药物的吸收、提高疗效和降低毒副作用等特点。加药物的吸收、提高疗效和降低毒副作用等特点。 注射纳米粒粒径小，不易阻塞血管，可靶向肝、注射纳米粒粒径小，不易阻塞血管，可靶向肝、脾和骨髓。同时，纳米粒可保护药物不受胃肠道脾和骨髓。同时，纳米粒可保护药物不受胃肠道酶的破坏，且粒径小于酶的破坏，且粒径小于500nm的纳米粒在胃肠的纳米粒在胃肠道中可以通过淋巴结的道中可以通过淋巴结的M细胞进入血液循环。如细胞进入血液循环。如将环抱菌素将环抱菌素A制成聚氰基
41、丙烯酸异丁酯纳米囊，制成聚氰基丙烯酸异丁酯纳米囊，由于其淋巴靶向性，可降低其肾毒性。由于其淋巴靶向性，可降低其肾毒性。 l制备方法制备方法聚合法聚合法天然高分子法天然高分子法液中干燥法液中干燥法l体内分布与消除体内分布与消除主要分布于肝、脾、肺中，少量进入骨髓主要分布于肝、脾、肺中，少量进入骨髓具有在肿瘤中聚集的倾向具有在肿瘤中聚集的倾向毫微粒给药系统转运基因的作用机制毫微粒给药系统转运基因的作用机制第二节 主动靶向载体制剂v 主动靶向制剂包括经表面修饰的药物载体及主动靶向制剂包括经表面修饰的药物载体及前体药物两大类制剂。前体药物两大类制剂。 v 目前研究较多的为修饰的药物载体，包括目前研究较
42、多的为修饰的药物载体，包括长循长循环脂质体环脂质体、免疫脂质体免疫脂质体和和免疫纳米球免疫纳米球等。等。 药物载药物载体经修饰后，疏水表面可被亲水表面代替，以减体经修饰后，疏水表面可被亲水表面代替，以减少或避免单核少或避免单核-巨噬细胞系统的吞噬作用，有利于巨噬细胞系统的吞噬作用，有利于靶向于肝脾以外缺少单核靶向于肝脾以外缺少单核-巨噬细胞系统的组织，巨噬细胞系统的组织，又称为反向靶向。利用抗体修饰，可制成定位于又称为反向靶向。利用抗体修饰，可制成定位于细胞表面抗原的免疫靶向制剂。细胞表面抗原的免疫靶向制剂。 v一、长循环脂质体一、长循环脂质体 （脂质体表面经亲水性的聚乙二醇（脂质体表面经亲水
43、性的聚乙二醇（PEG）修饰后，可增加脂质体的柔顺性和亲水性，避免修饰后，可增加脂质体的柔顺性和亲水性，避免单核单核-巨噬细胞系统吞噬，减少了载药脂质体脂膜巨噬细胞系统吞噬，减少了载药脂质体脂膜与血浆蛋白的相互作用，延长在体内循环系统的与血浆蛋白的相互作用，延长在体内循环系统的时间，故称为长循环脂质体时间，故称为长循环脂质体(long-circulating liposome)。长循环脂质体有利于对肝脾以外。长循环脂质体有利于对肝脾以外组织器官的靶向作用。同时，将抗体或配体结合组织器官的靶向作用。同时，将抗体或配体结合在在PEG的末端，则既可保持长循环，又可保持对的末端，则既可保持长循环，又可保
44、持对靶体的识别，这被称作第三代脂质体。）靶体的识别，这被称作第三代脂质体。）PEG:Pluronic(普朗尼克普朗尼克):聚乙二醇修饰聚乙二醇修饰v 二、免疫脂质体二、免疫脂质体 （在脂质体表面接上某种抗体，具有对靶细胞分子水（在脂质体表面接上某种抗体，具有对靶细胞分子水平上的识别能力，可提高脂质体的专一靶向性。平上的识别能力，可提高脂质体的专一靶向性。v 如在丝裂霉素如在丝裂霉素C(MMC)脂质体上结合鼠抗胃癌细胞表面脂质体上结合鼠抗胃癌细胞表面抗原的单克隆抗体抗原的单克隆抗体3G，在体内观察该免疫脂质体对胃癌，在体内观察该免疫脂质体对胃癌靶细胞靶细胞M85的杀伤作用。的杀伤作用。v 结果免
45、疫脂质体组比相同剂量的游离结果免疫脂质体组比相同剂量的游离MMC抑制细胞抑制细胞M85的活性提高的活性提高4倍，细胞存活率由游离倍，细胞存活率由游离MMC的的27%降至降至9%。免疫脂质体具有加快免疫应答和增强脂质体结合于。免疫脂质体具有加快免疫应答和增强脂质体结合于靶细胞的能力，一定程度上可提高人体免疫功能。）靶细胞的能力，一定程度上可提高人体免疫功能。）v三、配体修饰脂质体三、配体修饰脂质体 （体内某些组织器官上存在有特定的受体，其（体内某些组织器官上存在有特定的受体，其配体多为糖残基化合物。用特殊的糖残基与脂质配体多为糖残基化合物。用特殊的糖残基与脂质体膜材结合，使其覆盖在脂质体的表面，
46、一旦进体膜材结合，使其覆盖在脂质体的表面，一旦进入体内即靶向特定的组织器官。如脂质体带有半入体内即靶向特定的组织器官。如脂质体带有半乳糖残基时可被肝实质细胞所摄取，与甘露糖残乳糖残基时可被肝实质细胞所摄取，与甘露糖残基结合的脂质体可被基结合的脂质体可被K细胞摄取，带氨基甘露糖细胞摄取，带氨基甘露糖衍生物的脂质体能分布于肺内，等等。）衍生物的脂质体能分布于肺内，等等。）v四、免疫纳米球四、免疫纳米球 （将单克隆抗体与含药纳米球结合，注入体内（将单克隆抗体与含药纳米球结合，注入体内后可实现主动靶向。先将单抗与载体材料结合后后可实现主动靶向。先将单抗与载体材料结合后再交联载药的方法，与药物直接同单抗
47、结合相比，再交联载药的方法，与药物直接同单抗结合相比，因单抗受到保护而较少失活，且载药量较大。因单抗受到保护而较少失活，且载药量较大。 此此外，用聚合物将抗原或抗体吸附或交联形成的微外，用聚合物将抗原或抗体吸附或交联形成的微球，称为免疫微球，除可用于抗癌药的靶向治疗球，称为免疫微球，除可用于抗癌药的靶向治疗外，还可用于标记和分离细胞，可用于诊断和治外，还可用于标记和分离细胞，可用于诊断和治疗。）疗。） 第三节 物理化学靶向制剂 v 一、磁性微球一、磁性微球 v （磁性微球是将磁性物质加入包囊材料，然后按照微（磁性微球是将磁性物质加入包囊材料，然后按照微球制备法制备而成的。球制备法制备而成的。
48、常用的磁性物质为超细磁流体。常用的磁性物质为超细磁流体。磁性材料为磁性材料为FeOFe2O3或或Fe2O3。 将微球注入病将微球注入病灶部位血管，在外界磁场的作用下，可将药物导向靶组织灶部位血管，在外界磁场的作用下，可将药物导向靶组织器官。）器官。） v 二、栓塞微球二、栓塞微球 v （动脉栓塞是将导管插入病灶部位的动脉中，通过注（动脉栓塞是将导管插入病灶部位的动脉中，通过注射将含药物的微球输送到到靶组织，微球可以阻断对靶区射将含药物的微球输送到到靶组织，微球可以阻断对靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；同时微球逐的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；同时微球逐渐释放药物，杀死肿瘤。
49、渐释放药物，杀死肿瘤。 栓塞微球具有靶向化疗和栓塞栓塞微球具有靶向化疗和栓塞的双重作用。）的双重作用。）v v 三、热敏脂质体三、热敏脂质体 v （利用在相变温度时，脂质体的类脂质双分子利用在相变温度时，脂质体的类脂质双分子层膜从胶态过渡到液晶态，脂质膜的通透性增加，层膜从胶态过渡到液晶态，脂质膜的通透性增加，药物释放速度增大的原理可制成热敏脂质体。例药物释放速度增大的原理可制成热敏脂质体。例如将二棕榈酸磷脂（如将二棕榈酸磷脂（DPPC）和二硬脂酸磷脂）和二硬脂酸磷脂(DSPC)按一定比例混合，制成的按一定比例混合，制成的3H甲氨喋呤甲氨喋呤热敏脂质体，注入荷热敏脂质体，注入荷Lewis肺癌小
50、鼠的尾静脉后，肺癌小鼠的尾静脉后，再用微波加热肿瘤部位至再用微波加热肿瘤部位至42，病灶部位的放射，病灶部位的放射性强度明显高于非热敏脂质体对照组。）性强度明显高于非热敏脂质体对照组。） v四、四、pH敏感性脂质体敏感性脂质体 v （利用肿瘤间质的（利用肿瘤间质的pH比周围正常组织细胞显比周围正常组织细胞显著低的特点，选择对著低的特点，选择对pH敏感性的类脂材料，如二敏感性的类脂材料，如二棕榈酸磷脂或十七烷酸磷脂为膜材，可制备载药棕榈酸磷脂或十七烷酸磷脂为膜材，可制备载药的的pH敏感性脂质体。当脂质体进入肿瘤部位时，敏感性脂质体。当脂质体进入肿瘤部位时，由于由于pH的降低导致脂肪酸羧基脂质化成
