1、 免疫抑制剂的临床应用女性，37岁，克罗恩病 累及回肠及结肠2012年年 2013年年 2014年年 IBDIBD治疗金字塔治疗金字塔Disease SeveritySevereModerateMildSurgery BiologicsCorticosteroldsImmunomodulators5-ASA免疫抑制剂减少激素依赖Present DH ,N Engl J Med 1980; 302:981Ewe K, Gastroenterology 1993;105:367DHaens, Gastrointes Endosc 1999;50(5):667Mantzaris GI, Inflam
2、m Bowel Dis 2009; 15(3):375免疫抑制剂促进粘膜愈合免疫抑制剂促进粘膜愈合 免疫抑制剂帮助诱导缓解和维持缓解Introduction and maintenance of Introduction and maintenance of remission with MTXremission with MTXIntroduction and Maintenance of Introduction and Maintenance of remission with AZAremission with AZAFeagan BG, N Engl J Med 2000;324:1
3、627Ewe K, Gastroenterology 1993;105: 67免疫抑制剂帮助维持长期缓解免疫抑制剂帮助维持长期缓解Not only effective in inducing clinical response and remission in about patients, but also has the ability to maintain the response long-term( over 4 years)The most effective therapy we have for treating IBD - Daniel H Curbside consult
4、ation in IBDThe relapse rate at 18 months 3/409/43Lemann M,Gastroenterology 2005免疫抑制剂能降低术后临床和内镜复发免疫抑制剂能降低术后临床和内镜复发Reinisch W, Gut 2010 ;59(6):75278%Prefontaine E CochraneDatabase Syst Rev 2010 Study or subgroup Treatment Control Odds Ratio Odds Ratio n/N n/N Peto Fixed 95% CI Peto Fixed 95% CII Fist
5、ula improvement or healing active diseaseKlein 1974 4/5 2/5 4.48 0.41,49.42Rhodes 1971 2/4 0/1 5.92 0.10,289.29Willoughby 1971 0/2 0/1 0.0 0.0,0.0Total (95% CI) 11 7 4.68 0.60,36.69Total events:6 (Treatment),2(Control)Heterogeneity:Chi =0.00, df= I (P=0.94); I =0.0%Test for overall effect: Z=1.47 (P
6、=0.14)Test for subgroup differences Not applicableReview: AZA or 6-MP for induction of remission in Crohns disease220.1 0.2 0.5 1 2 5 10免疫抑制剂可以促进瘘管的闭合和改善症状免疫抑制剂可以促进瘘管的闭合和改善症状IFX 浓度水平浓度水平无免疫抑制剂无免疫抑制剂均值均值(IQR)IFX 浓度水浓度水平联用免疫平联用免疫抑制剂抑制剂SONIC (Colombel JF, NEJM 2010)1.63.5 (p0.001)COMMIT (Feagan B, DDW
7、2010)3.756.35 (p0.08)IMID (Van Assche G, Gastro 2008)1.65 (0.54-3.68)2.87 (1.35-4.72)p100cm)100cm)的活动期的活动期CDCD早期使用早期使用免疫抑制剂免疫抑制剂上消化道累及的活动期上消化道累及的活动期CDCD早期使用免疫抑制剂早期使用免疫抑制剂存在存在2 2个或以上个或以上“病情难以控制病情难以控制”高危因素的活高危因素的活动期动期CDCD患者早期使用免疫抑制剂患者早期使用免疫抑制剂与生物制剂早期合用免疫抑制剂与生物制剂早期合用免疫抑制剂 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（炎症性肠病诊断与治疗的共识意
8、见（20122012年年广州）广州）免疫抑制剂的应用免疫抑制剂的应用 - -什么患者用？什么患者用？激素诱导缓解后氨基水杨酸不能维持或耐受的激素诱导缓解后氨基水杨酸不能维持或耐受的UCUC激素依赖的激素依赖的UCUC维持治疗维持治疗激素无效使用环孢素或生物制剂诱导缓解的激素无效使用环孢素或生物制剂诱导缓解的UCUC维维持治疗持治疗激素或生物制剂诱导缓解后需要长期维持治疗的激素或生物制剂诱导缓解后需要长期维持治疗的CD: CD: 激素依赖激素依赖, , 重度重度, ,频繁或早期复发频繁或早期复发, ,有有“病情难以病情难以控制控制”高危因素高危因素有症状单纯肛瘘和复杂肛瘘的有症状单纯肛瘘和复杂肛
9、瘘的CDCD维持治疗维持治疗术后高危复发因素的术后高危复发因素的CDCD预防复发治疗预防复发治疗 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（20122012年年广州）广州） 甲氨喋呤甲氨喋呤 （MTX)MTX)他克莫司他克莫司硫唑嘌呤硫唑嘌呤( (AZA) 6- 6-巯基嘌呤巯基嘌呤 (6-MP)环孢素环孢素(CsA) 免疫抑制剂免疫抑制剂 沙利度胺沙利度胺 雷公藤雷公藤 治疗治疗IB免疫抑制剂的应用免疫抑制剂的应用 - -如何用？如何用？麦考酚酸莫酯麦考酚酸莫酯 环磷酰胺环磷酰胺免疫抑制剂的应用免疫抑制剂的应用 - -如何用？如何用？剂量要足剂量要足： AZA 1.5-
10、2.5mg/kg/d 6-Mp 0.75-1.5mg/kg/d MTX 25mg/w 15mg/w （注射可能优于口服）注射可能优于口服） 个体化剂量调整是关键：疗效与毒副作用的平衡个体化剂量调整是关键：疗效与毒副作用的平衡 一开始目标剂量，用药过程中剂量调整一开始目标剂量，用药过程中剂量调整 一开始小剂量，每一开始小剂量，每4 4周逐步调整至目标周逐步调整至目标疗程要足：疗程要足：AZA 3 -6 m/4y？ MTX 12-16w/1y?监测要密切：疗效，药物浓度，毒副作用监测要密切：疗效，药物浓度，毒副作用 监测是个体化剂量调整的重要手段监测是个体化剂量调整的重要手段免疫抑制剂的应用免疫抑
11、制剂的应用 - -如何监测？如何监测？免疫抑制剂的应用免疫抑制剂的应用 - -如何监测？如何监测？Gearry RB et al. J Gas Hepatol 2005; 20(8):114957 Low/Absent 6-TGN/Low/Absent 6-MMPLow 6-TGN/Low 6-MMPLow 6-TGN/High 6-MMPHigh 6-TGN/High 6-MMP=EducationIncreasedoseAllopurinolAnotherdrugNon-adherenceUnder-dosingThiopurineresistanceThiopurinerefractor
12、yPatients not responding to adequate doses of thiopurines after 12 weeks免疫抑制剂的应用免疫抑制剂的应用 - -如何监测？如何监测？血常规和肝功能血常规和肝功能刚开始时如何监测：刚开始时如何监测： 每周每周1次次 4 每每2周周1次次 2 第第3月月1次次 调整剂量时如何监测：调整剂量时如何监测：CBC 2周后周后剂量稳定后如何监测：每剂量稳定后如何监测：每2-3月月目标目标CBC和肝功能水平：和肝功能水平： WBC 3.5（4.0） 109/L Lymphocyte 1.0（1.5）109/L MCV? 肝酶小于正常上限
13、肝酶小于正常上限2倍倍 免疫抑制剂的应用免疫抑制剂的应用 - -用多长时间？用多长时间？使用使用AZAAZA维持撤离激素有效的患者：疗程维持撤离激素有效的患者：疗程一般不少于一般不少于4 4年年MTX MTX 疗程可以持续疗程可以持续1 1年年- -炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（20122012年年广州）广州） 有效药物长期维持是一致观点风险与利益权衡和沟通是关键免疫抑制剂的转换免疫抑制剂的转换 - -什么时候需要？什么时候需要？不能耐受时：毒副作用不能耐受时：毒副作用无效无效特殊要求：妊娠生育等特殊要求：妊娠生育等免疫抑制剂的转换免疫抑制剂的转换 - -如何
14、转？如何转？调整能够耐受的合适剂量到发挥最大作用调整能够耐受的合适剂量到发挥最大作用AZA不能耐受：胃肠道反应，肝功能异常不能耐受：胃肠道反应，肝功能异常 6MP6-MP不能耐受：肝功能异常不能耐受：肝功能异常 剂量剂量 + 别嘌呤醇别嘌呤醇AZA不能耐受：白细胞降低？过敏反应？不能耐受：白细胞降低？过敏反应？ 6MPAZA&6-MP不能耐受：不能耐受：发热，关节痛，胰腺炎，血小板减少等发热，关节痛，胰腺炎，血小板减少等其他免疫抑制其他免疫抑制剂剂免疫抑制剂的转换免疫抑制剂的转换 - -如何转？如何转？High 6-TGN/High 6-MMP=AnotherdrugThiopurineref
15、ractoryPts not responding to adequate doses of thiopurines after 12 weeks 甲氨喋呤甲氨喋呤 （MTX)MTX)他克莫司他克莫司硫唑嘌呤硫唑嘌呤( (AZA) 6- 6-巯基嘌呤巯基嘌呤 (6-MP)环孢素环孢素(CsA) 免疫抑制剂免疫抑制剂 沙利度胺沙利度胺 雷公藤雷公藤 治疗治疗IB免疫抑制剂的转换免疫抑制剂的转换 - -如何转？如何转？麦考酚酸莫酯麦考酚酸莫酯 环磷酰胺环磷酰胺 SevereModerateMild5-ASA Corticosteroid5-ASAAnti-TNF Thiopurine/MTXAnt
16、i-TNFThiopurine/MTXSurgeryDisease Severityat PresentationTherapy is stepped up according to severity at presentation or failure at prior stepInductionMaintenance免疫抑制剂的转换免疫抑制剂的转换 - -如何转？如何转？ 在在IBD中常规使用的免疫制剂有各种药物潜在风险中常规使用的免疫制剂有各种药物潜在风险处方药物的禁忌症和副作用处方药物的禁忌症和副作用与患者进行了充分的沟通与患者进行了充分的沟通充分的筛查流程和预防措施充分的筛查流程和预
17、防措施规律的和可控的监测计划规律的和可控的监测计划应对药物风险的措施应对药物风险的措施恶心恶心 胃肠道反应胃肠道反应发热，高达发热，高达 3939摄氏度摄氏度 流感样综合征流感样综合征皮疹皮疹关节痛关节痛急性急性胰腺炎胰腺炎 腮腺炎腮腺炎自发性胆汁淤积性肝炎自发性胆汁淤积性肝炎往往发生在第往往发生在第3 3到到4 4周，约周，约7 7至至1010的患者可的患者可能出现能出现 骨髓抑制骨髓抑制 肝损害：自发性胆汁淤积性肝炎、肝损害：自发性胆汁淤积性肝炎、 剂量依赖的肝酶升高、结节再生性增生、剂量依赖的肝酶升高、结节再生性增生、肝静脉闭塞肝静脉闭塞 感染风险感染风险肿瘤发生风险肿瘤发生风险胃肠道反
18、应胃肠道反应 口腔炎：吞咽痛口腔炎：吞咽痛 皮疹皮疹 类流感症状类流感症状 神经毒性神经毒性干扰叶酸代谢干扰叶酸代谢 生育妊娠生育妊娠肝损害肝损害 （肝纤维化）（肝纤维化） 肺损害肺损害 （肺纤维化）（肺纤维化）骨髓抑制骨髓抑制 肿瘤？肿瘤？副作用频率因副作用停药11%过敏反应2%恶心2%肝炎2%胰腺炎3%严重感染5%淋巴瘤0.04-0.09%Siegel CA, APT 2005, Beaugerie L,Lancet 2009Average age = 63 years (systematic review); 67 years (Mayo first 500 on IFX) Siegel
19、, CGH 2006; Colombel, Gastro 2004; Lichtenstein CGH 2006Siegel, CGH 2006; Colombel, Gastro 2004; Lichtenstein CGH 2006告诉患者如果不治疗或者无效的告诉患者如果不治疗或者无效的治疗造成的风险如何治疗造成的风险如何跟患者达成一致的治疗目标：提跟患者达成一致的治疗目标：提高生活质量、避免手术、避免住高生活质量、避免手术、避免住院院制定患者能够接受治疗方案和随制定患者能够接受治疗方案和随诊计划诊计划及时使用一些客观的依据来监测及时使用一些客观的依据来监测评估疾病疗效和副作用的情况评估疾
20、病疗效和副作用的情况是否有适应症，排除了禁忌症？是否有适应症，排除了禁忌症？-Yes-Yes是否是更高危的人群？是否是更高危的人群？- -已经权衡了使用利弊已经权衡了使用利弊-Yes-Yes是否做了常规筛查和特殊项目筛查？是否做了常规筛查和特殊项目筛查？-Yes-Yes是否签署了知情同意？是否签署了知情同意？-Yes-Yes是否教育了患者用药后定期监测及发生问题及时汇报是否教育了患者用药后定期监测及发生问题及时汇报就医的必要性？就医的必要性？-Yes-Yes是否做了一些预防措施？是否做了一些预防措施？-Yes-Yes总 结免疫抑制剂是治疗免疫抑制剂是治疗IBDIBD药物的中流砥柱药物的中流砥柱掌握好免疫抑制剂的应用是掌握好免疫抑制剂的应用是IBDIBD医生开展医生开展I I临床工作的根本技能临床工作的根本技能免疫抑制剂的应用不仅仅是理论，更是一免疫抑制剂的应用不仅仅是理论，更是一门艺术门艺术Inflammatory Bowel Disease Center of SRRSH 谢谢大家！谢谢大家！
