1、-内酰胺类抗生素/-内酰胺酶抑制剂合剂(BLICs)的临床应用抗菌药物临床应用管理是一场持久战我国CHINET：近10年G-检出一直居高不下1.汪复.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2.汪复.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-8.3.汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4.汪复 等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329.5.汪复 等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.6.朱德妹 等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329. 7.胡付品 等.中国感染与化疗杂志.2012;1
2、2(5):321-329. 8.汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.9.胡付品 等.中国感染与化疗杂志.2014;14(5):365-374.10.胡付品 等.中国感染与化疗杂志.2015;15(5):401-410.11.胡付品 等.中国感染与化疗杂志.2016;16(6):685-694. 12.胡付品 等.中国感染与化疗杂志.2017;17(5):481-491. CHINET 2017年数据显示：G-菌中大肠埃希菌始终最高，且呈增加趋势；其次为肺炎克雷伯、鲍曼不动杆菌以及铜绿假单胞菌产ESBLs菌株的检出率变迁我国主要G-致病菌对抗菌药耐药率持续上升8.
3、89.38.91010.514.915.48.99.410.813.513.413.917.9024681012141618202010201120122013201420152016克雷伯菌对碳青霉烯类耐药率变迁亚胺培南美罗培南2.349.7315.1223.2334.1241.98051015202530354045200620072008200920102011铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药率变迁1.朱德妹 等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329. 2.胡付品 等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-329. 3.汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;1
4、3(5):321-330.4.胡付品 等.中国感染与化疗杂志.2014;14(5):365-374.5.胡付品 等.中国感染与化疗杂志.2015;15(5):401-410.6.胡付品 等.中国感染与化疗杂志.2016;16(6):685-694. 7.胡付品 等.中国感染与化疗杂志.2017;17(5):481-491.8.熊劲芝 等.医学理论与实践. 2013;26(7):843-846.泛耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌检出率较高碳青霉烯使用量与G-菌耐药增长强烈相关抗假单胞菌碳青霉烯类的使用与耐亚胺培南和美罗培南的铜绿假单胞菌的院内流行强烈相关既往亚胺培南和美罗培南暴露与碳青霉烯耐药的铜
5、绿假单胞菌的获得具有相关性CRPA碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌Xu J et al. PLoS One. 2013 Nov 8;8(11):e78604.细菌耐药现状 G-菌是我国细菌感染性疾病最常见的病原体。 G-菌对-内酰胺类抗生素的耐药性不断增加，最重要的耐药机制是细菌产生各种-内酰胺酶。 -内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分-内酰胺酶， 恢复-内酰胺类抗生素的抗菌活性。 -内酰胺类抗生素/-内酰胺酶抑制剂合剂成为临床治疗多种耐药细菌感染的重要选择。阴性菌主要的耐药酶微生物无效有效ESBLs肺克大肠青霉素头孢类单环类碳青霉烯头霉素AmpC肠杆菌属第一代头孢第二代头孢第三代头孢碳青霉烯第四代头孢碳
6、青霉烯酶A类KPC肺克几乎所有-内酰胺对头孢吡肟、头孢他啶水解能力较弱碳青霉烯酶B类IMP/VIM/GIM/SPM/NDM铜绿不动杆菌肠杆菌青霉素头孢类碳青霉烯对氨曲南水解能力弱碳青霉烯酶D类OXA不动对碳青霉烯类抗生素水解活性不相同-内酰胺酶发展简史 1929年Fleming观察到青霉素不能抑制伤寒菌株生长 1944年首次报道葡萄球菌可产生内酰胺酶，而现知超过90%金葡菌株可产生内酰胺酶 1965年首次从革兰阴性菌中分离鉴定TEM-1型 内酰胺酶 1970年发现TEM-1和TEM-2可通过质粒介导扩散至肠杆菌和假单胞菌属 此后内酰胺酶的种类和数量不断增加-内酰胺酶是最重要的细菌耐药机制N E
7、ngl J Med. 2008;358:1271-81.Current Opinion in Microbiology. 2010, 13:558-64-内酰胺酶及-内酰胺酶抑制剂Ambler分类Bush分群特征C1头孢菌素酶，也可以水解头霉素，在革兰阴性菌的染色体或质粒表达，不被克拉维酸抑制A2a青霉素酶2b广谱-内酰胺酶，包括TEM-1、SHV-1，主要产于革兰阴性菌2be超广谱-内酰胺酶2br耐抑制剂的-内酰胺酶2c羧苄青霉素水解酶2e能被克拉维酸抑制的头孢菌素酶2f水解碳青霉烯类、头霉素类等，部分可被克拉维酸抑制D2dQXA酶：苯唑西林水解酶B3金属酶，水解碳青霉烯类和其他-内酰胺类抗
8、生素（除了单环内酰胺类抗生素），不被克拉维酸抑制4其他不能被克拉维酸完全抑制的青霉素酶Curr Issues Mol Biol, 2014. 17: p. 11-22.-内酰胺酶抑制剂抑制耐药细菌产生的-内酰胺酶常与-内酰胺类抗生素联合使用使抗生素中的-内酰胺环免遭水解，保护抗生素的抗菌作用根据-内酰胺酶抑制剂的结构分为 含有-内酰胺环结构的抑制剂 不含-内酰胺环结构的抑制剂 -内酰胺/ -内酰胺酶抑制剂1.-内酰胺/ -内酰胺酶抑制剂是用于治疗产ESBLs菌所致的轻中度感染的首选方案2.含舒巴坦的-内酰胺/ -内酰胺酶抑制剂是用于治疗鲍曼不动杆菌感染治疗的首选方案，也是联合用药的基础3.-内
9、酰胺/ -内酰胺酶抑制剂是非发酵菌联合治疗中的一个重要组成部分4.-内酰胺/ -内酰胺酶抑制剂是目前应对KPC的方向超广谱-内酰胺酶（ESBLs）p ESBLs是由质粒介导的-内酰胺酶，能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等-内酰胺类抗生素，对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱，可被-内酰胺酶抑制剂抑制。p ESBLs多由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌最为常见 头孢菌素酶( AmpC酶)及流行现状p AmpC酶通常是由染色体介导，对第一、二、三代头孢菌素水解能力强，但其对碳青霉烯类抗生素和第四代头孢菌素的水解能力弱。p 克拉维酸不能抑制AmpC酶活性，他唑巴坦和舒巴坦有部分抑酶作用。
10、 p AmpC酶主要存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、粘质沙雷菌属和摩根菌属等细菌。 头孢菌素酶( AmpC酶)及流行现状p 全国10家教学医院肠杆菌科细菌的流行病学调查显示，AmpC酶阳性为13.3%。p 其中以阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯阳性率较高。p AmpC酶阳性菌株对-内酰胺类药物耐药率超过50%，显著高于非产酶株。碳青霉烯酶流行现状p 产碳青霉烯水解酶是革兰阴性杆菌对碳青霉烯类耐药的重要机制。p 该类酶包括A类KPC酶，和B类金属酶IMP及VIM，NDM-1，以及D类的OXA-23和OXA-48。p 中国CRE产生最主要的碳青霉烯水解酶为KPC-2，在大肠埃希菌、肺
11、炎克雷伯菌，粘质沙雷菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌中均有发现，流行地区包括浙江、上海、江苏、湖南、北京、山东等多省市，其中长江三角洲地区发生率达30%左右。主要的-内酰胺酶抑制剂l 常用的-内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦l 三者均含有-内酰胺环结构，为不可逆竞争性化学合成抑制剂常用的-内酰胺酶抑制剂氧青霉烷类克拉维酸 青霉类 舒巴坦 他唑巴坦中国抗生素杂志.2013;38(11):805-809克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦的特性比较中国临床药学杂志中国临床药学杂志.1999;8:77-79.1999;8:77-79.p 舒巴坦与他唑巴坦的抑菌谱相同p 他唑巴坦的抑酶强度、稳定性
12、较好p 克拉维酸易诱导产酶，舒巴坦诱导产酶作用较小3种酶抑制剂的特性比较酶抑制剂抑酶谱抑酶强度稳定性诱导酶产生他唑巴坦+克拉维酸+舒巴坦+FEMS Microbiol Lett. 1999 Jul 1;176(1):11-5. 30424365615411.5179大肠(产TEM-1)大肠(产K-1)肺克(产TEM-1)肺克(产K-1)膜穿透系数*：膜通透系数值越低表明通过外膜的能力越强酶抑制剂穿透细菌外膜能力区别舒巴坦他唑巴坦被被抑抑制制不不动动杆杆菌菌累累计计% %舒巴坦的浓度g/mlFASS RJ, et al. AAC 1990; 34(11): 2256-2259. 舒巴坦具有内源性
13、抗菌活性，抑制不动杆菌p 微弱的抗菌作用，对多数质粒介导的和部分染色体介导的-内酰胺酶有强大的抑制作用p 抑酶作用：他唑巴坦克拉维酸舒巴坦p 抗菌作用主要取决于内酰胺类药物的抗菌谱及抗菌活性p 不增加不良反应p 舒巴坦对不动杆菌属具良好抗菌活性三种常用-内酰胺酶抑制剂作用特点-内酰胺类抗生素/-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识建议-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂复合制剂需要考虑的组成原则p -内酰胺类本身具有较强的抗菌活性、特殊的抗菌谱p -内酰胺类已在临床广泛应用，细菌耐药机制主要由于产生-内酰胺酶p -内酰胺类与酶抑制剂的配伍比例需要科学优化p -内酰胺类与酶抑制剂的药代动力学特征基本吻合p
14、药物相互作用与安全性临床常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂p 临床常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂酶抑制剂-内酰胺药物配比剂型舒巴坦头孢哌酮2:11:1IV克拉维酸替卡西林15:1IV舒巴坦氨苄西林2:1PO,IV克拉维酸阿莫西林针剂 5：1口服 4：1/ 2：1PO,IV他唑巴坦哌拉西林8:1IVp 常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂的适应症适应症头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林/舒巴坦替卡西林/克拉维酸阿莫西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦上呼吸道感染 下呼吸道感染 尿路感染 腹腔感染 妇科感染 皮肤及软组织感染 骨及关节感染 败血症 -内酰胺酶抑制剂复合制剂药代动力学参数药物剂量（g）血峰浓度（g/ml）清除半衰
15、期（h）蛋白结合率（%）肾清除率（%）氨苄西林/舒巴坦2/1109-150/48-880.75/121/2375-85/75-85(8h)哌拉西林/他唑巴坦4/0.5298/340.7-1.2/0.7-1.230/3069/80替卡西林/克拉维酸3/0.1330/81.1/1.145/2560-70/35-45阿莫西林/克拉维酸2/142.6/-1.3/118/2560/50(8h)头孢哌酮/舒巴坦1/188-109/34-401.18/187/4025/8437-内酰胺酶抑制剂合剂的临床适应证p 产内酰胺酶细菌感染p 中重度感染的经验治疗p 需氧菌与厌氧菌的混合感染p 口服制剂也可用于社区常
16、见感染的治疗主要-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用p 主要酶抑制剂合剂在常见革兰阴性菌感染治疗中的地位p 根据 CHINET的耐药监测结果，我国大型教学医院临床分离菌中约70%为革兰阴性菌，在革兰阴性菌中肠杆菌科细菌分离比例约60%，非发酵菌比例约 40%。根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类多重耐药多重耐药(MDR)敏感的敏感的内酰胺类或其他抗菌药内酰胺类或其他抗菌药 非多重耐药非多重耐药鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择舒巴坦或舒巴坦或含含舒巴坦合剂、多粘菌素或舒巴坦合剂、多粘菌素或替加环素替加环素为基础的联合治疗为基础的
17、联合治疗XDR/PDRAB2011年年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识BLICs在不动杆菌治疗的应用BLICs在铜绿假单胞菌治疗的应用p 青霉素类： 哌拉西林、美洛西林、阿洛西林p 头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟p 酶抑制剂合剂：头孢哌酮-舒巴坦 哌拉西林-他唑巴坦 替卡西林-克拉维酸p 碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南p 氟喹诺酮类：环丙沙星p 氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素p TMP-SMZp 左氧氟沙星p 米诺环素p 头孢哌酮/舒巴坦p 替卡西林/克拉维酸p 替加环素p 黏菌素p 莫西沙星BLICs在嗜麦芽窄食单胞菌治疗的应用
18、联合治疗p 常以SMZ-TMP为基础，联合头孢哌酮/舒巴坦、氟喹诺酮类、替卡西林/克拉维酸p 重症患者可选择头孢哌酮/舒巴坦联合喹诺酮p 不能耐受SMZ-TMP患者最常用联合药物头孢哌酮/舒巴坦、氟喹诺酮类BLICs在产ESBLs肠杆菌科细菌中的应用p -内酰胺酶抑制剂合剂对肠杆菌科细菌敏感性良好p 有较好临床疗效的是：头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，耐药率分别为10.5%和8.4%p 尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得性肺炎等，如果没有继发重症脓毒症和脓毒性休克，可选用高剂量的内酰胺类/内酰胺酶抑制剂合剂，疗效不佳时改用碳青霉烯类抗生素BLICs在社区获得性肺炎的应用p 阿莫
19、西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦可以联合大环内酯类作为没有高危因素的社区获得性肺炎的抗菌治疗方案p 阿莫西林/克拉维酸的口服剂型可以作为轻症社区获得性肺炎的初始治疗选择，亦可作为静脉治疗后的序贯p 对于早发性医院获得性肺炎，肠杆菌科细菌为最常见病原菌，阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦等可以作为经验性治疗的选择p 晚发性医院获得性肺炎，经验性治疗常需覆盖假单胞菌、不动杆菌，头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦单药或联合氨基糖苷类或喹诺酮类抗菌药物是重要的选择BLICs在医院获得性肺炎感染的应用BLICs在吸入性肺炎的应用p 吸入性肺炎常为需氧菌和厌氧菌的混合性感染，经验性治疗需要覆盖口咽部常见定植菌。p 对于社区发病的无耐药菌高危因素的患者，需要覆盖链球菌及厌氧菌，可以考虑选择阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、克林霉素、头孢菌素联合甲硝唑、莫西沙星等。p 对于医院获得性肺炎中有吸入因素的患者，应强调对厌氧菌的覆盖，头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦可以作为重要选择。总 结p BLICs可有效对抗-内酰胺酶介导的耐药p BLICs组方应符合相应的原则p BLICs对临床常见革兰阴性菌具良好抗菌作用p BLICs是耐药革兰阴性菌引起呼吸系统、腹腔、盆腔、泌尿系统等多部位感染的重要选择药物谢 谢！
