1、12345678910临床药理学的主要任务11二、药代动力学基础12药物的体内过程吸收药 物血 液游离型蛋白结合型代谢产物肝 脏药物代谢肾 脏原型和代谢物组 织 贮 存游离药物组织结合药物作 用 部 位游离药物受体结合药物13 转运：被动转运和主动转运 吸收：药物从用药部位向血液循环中转运的过程 分布：药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程 排泄：药物以原型或代谢物的形式通过排泄器官或分泌器官排出体外的的转运过程 转化 代谢：药物在体内发生化学结构变化的过程141516171819202122时间(h)血药浓度CmaxTmax单次剂量口服药物后的时量关系曲线2324时间(h)血药浓度峰
2、谷连续多次给药时的时量曲线25三、药效动力学基础2627药物作用的量效关系曲线剂量或浓度作用效应效能治疗浓度范围28293031323334353637 疾病的种类 病人对疾病的认识 病人对医生和护士的信任程度 药物副作用和不良反应 药物的使用是否方便 用药的监管措施3839第四节精神药物的治疗药物监测40药物治疗的剂量调整用药剂量临床效应血药浓度41治疗药物监测的基本概念治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）是药物治疗学的一门新兴的边缘学科，它通过使用现代分析手段，测定血液（或其它体液）中药物或其它代谢产物的浓度，运用药代动力学和药效动力学的知识和原理
3、，指导临床药物治疗，使给药方案个体化，以提高疗效，避免或减少毒性反应，并为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据42具备以下条件的药物可不必进行治疗药物监测 病人对药物的个体差异较小，药物具有标准的起始用量和治疗量； 从开始用药到药物产生效应所需时间短； 疗效及副作用的评定有客观而简单的标准； 药物作用效应与用药剂量线性相关； 由过高血药浓度所造成的毒副作用易于发现和测查。43精神药物具有以下特点 药代动力学方面存在明显的个体差异，使用相同的剂量，其血药浓度可相差几倍到几十倍； 起效时间长，疗效常出现在开始用药后的24周以后； 判断疗效的指标不够简单明确，并且受医生主观因素的影响较大；
4、 副作用及中毒反应可隐匿性出现，且不易与疾病本身症状的加重相区别，临床上容易发生判断错误； 已有研究资料证明，血药浓度与临床疗效和毒副作用密切相关，血药浓度过高或过低疗效均不好。44治疗药物监测的先决条件 充分的药代动力学研究资料； 有适宜的分析测定方法； 血药浓度比用药剂量与药物效应的关系更为密切，并且已经确定有效浓度范围； 药物的体内过程存在着较大的个体差异; 药物过量引起的毒性反应与其所治疗疾病的某些症状难于区别; 起效时间长，短时间内难于判断疗效的药物，临床上没有判断疗效的简单而明确的指标.45需要加强药物浓度监测的情况 并发某些可能影响药物体内过程的疾病时； 同时服用可能发生相互影响
5、的药物时； 老人、婴幼儿、儿童、青春期及妊娠期； 常规剂量用药，未达到预期疗效或出新了明显的毒性反应时； 怀疑未按医嘱用药或滥用药物时； 药物过量中毒时。46药物过量中毒时血药浓度监测的意义 协助临床医生了解中毒药物的种类； 判断中毒程度，为制定治疗方案提供依据； 观察治疗措施的效果，指导治疗方案的调整； 为药物过量中毒时的药理学研究提供资料。47血药浓度的测定方法 分光光度法 薄层色谱法 气相色谱法 高效液相色谱法 免疫学方法 火焰光度法和原子吸收分光光度法 细菌学方法48泵进样器检测器记录仪HPLC系统示意图溶剂样本色谱柱- - - - - - - - - - - 49HPLC的基本原理5
6、0高效液相色谱法的优缺点 优点 可同时测定多种药物及药物代谢产物 可自主建立方法，有利于新药的研究和药代动力学研究 特异性和灵敏度较高 检测成本底 可以进行定性分析 缺点 操作较复杂，对工作人员技术水平要求高 样本预处理要求高，较为繁杂 常需使用有机溶剂，对工作人员健康及环境有一定影响51免疫分析法的基本原理Ag + Ab Ag-AbAg* + Ab Ag*-Ab52免疫分析法的优缺点 优点 灵敏度高 样本预处理简单，测定时间短，适合大量样本的测定 操作简单，自动化程度高，对工作人员技术要求较低 缺点 不能同时测定药物的代谢物，也不能同时测定多种药物 需要专门的试剂盒和设备，测定成本较高 不能
7、进行定性分析53三环类抗抑郁药治疗药物监测的有关参数药物血浆半衰期(h)达峰时间(h)达稳态血药浓度时间(Day)常用剂量(mg/day) 成人 老人有效血药浓度(ng/ml)阿米替林174028410150300 2010080250*去甲替林15932841950150 107550150丙咪嗪624162575300 20100150250*去甲丙咪嗪12762821150200 1075125300*多虑平8362628200400 30200150250*氯丙咪嗪1728284107530010035054部分抗精神病药的药代动力学参数及参考治疗浓度范围药物达峰时间(h)半衰期(h)
8、生物利用度(%)表观分布容积(L/Kg)血浆清除率(L/min)参考治疗浓度范围(ng/ml)氯丙嗪243030200650500氟哌啶醇162060251415氯氮平1.13.69.117.41.67.38.753.3100800氟奋乃静25160.22.5奋乃静2510low201.60.24甲硫达嗪24242501250三氟拉嗪151613丁酰拉嗪131250300美索达嗪24201501000氨砜噻吨133421455碳酸锂的药代动力学参数 生物利用度 100% 达峰浓度时间 24h 表观分布容积 0.790.34L/kg 消除半衰期 228 h(1230h) 血浆清除率 0.350.
9、11ml/min/kg 经尿排出 9515% 有效血清锂浓度 0.31.3mmol/L 中毒血清锂浓度 1.5mmol/L56卡马西平的浓效关系 抗 癫 痫 的 有 效 浓 度 范 围 为 8 1 2 m g / L (3451mmol/L) 用于治疗燥狂发作和情感障碍维持治疗的有效浓度范围为412mg/L(17 51mmol/L) 我院吴艳梅、姜佐宁等1994年的研究结果是，卡马西平浓度在5.19.8mg/L的范围内63.7%的病人对维持治疗有效。 一般认为不良反应出现于血清浓度高于10mg/L时，当血清浓度达到1215mg/L时不良反应加重。5758 动动物物实实验验阶阶段段 临临床床试试
10、验验阶阶段段 上上市市后后临临床床试试验验阶阶段段 S SD DA A 审审评评 安安全全性性 S SD DA A 动动物物药药理理 有有效效性性新新 动动物物药药代代动动力力学学 临临床床药药理理试试验验 I II II I期期临临床床试试验验 动动物物一一般般毒毒理理 批批 批批 （扩扩大大临临床床试试验验） 动动物物特特殊殊毒毒理理 审审请请临临床床 准准 准准药药 制制剂剂、化化学学、质质量量 利利 害害 临临 I I期期临临床床试试验验 生生 期期临临床床试试验验 生生物物利利用用度度 床床 （人人体体药药代代动动力力学学、 产产 （上上市市后后临临床床试试验验） 耐耐受受性性试试验
11、验、 I II I期期临临床床试试验验（随随机机对对照照临临床床试试验验）新药开发的基本过程59l期临床试验期临床试验健康志愿者，了解新药的药代动力健康志愿者，了解新药的药代动力学特点，人对新药的耐受性，确定可用于临床的安全有学特点，人对新药的耐受性，确定可用于临床的安全有效剂量与合理用药方案。效剂量与合理用药方案。l期临床试验期临床试验即随机盲法对照临床试验。目的是即随机盲法对照临床试验。目的是对新药的疗效、适应证、不良反应进行详细考察，推荐对新药的疗效、适应证、不良反应进行详细考察，推荐临床给药剂量。（随机双盲临床给药剂量。（随机双盲100对）对）l期临床试验期临床试验扩大多中心临床试验，目的在较大扩大多中心临床试验，目的在较大范围内评价新药的安全性和有效性。（范围内评价新药的安全性和有效性。（300+100例）例）l期临床试验期临床试验新药上市后监测（新药上市后监测（Postmarketing Surveillance PMS）。对广泛应用的新药进行考察疗）。对广泛应用的新药进行考察疗效，重点是考察不良反应。还包括未能在上市前进行的效，重点是考察不良反应。还包括未能在上市前进行的特殊病人安全有效性考察。（开放特殊病人安全有效性考察。（开放2000例）例）新药临床试验分期6061626364
