1、定义定义新生儿持续肺动脉高压( persistent pulmonary hypertensionofthe newborn，PPHN )是指由于多种病因引起新生儿出生后肺循环压力和阻力正常下降障碍，动脉导管和（或）卵圆孔水平的右向左分流持续存在（即胎儿循环过渡至正常“成人”型循环发生障碍）所致的一种新生儿持续缺氧和发绀的病理状态。随着胎盘血管血供停止，体循环血管阻力上升伴左心房、左心室压力上升，肺动脉血流增加使肺血管压力上升，肺静脉血流增加，左心房左心室压力上升超过右心房压力时，卵圆孔关闭。肺泡通气和扩张，肺泡及肺动脉血氧分压上升，可以舒张肺阻力性血管（NO、内皮素）增加肺血流，同时使动脉导
2、管关闭，并可以在肺泡牵张下时肺泡间隔发育良好，使压迫折叠微小血管变直，降低血管阻力，大大的增加有效血流量。PPHN的发生在生后肺血管阻力不能下降血管张力、反应性或/和结构的改变由于血液的R-L分流，严重的低氧血症影响肺血管阻力降低的因素肺的节律性扩张（呼吸）氧合水平的增加胎儿期肺部液体的引流清除肺泡气-液界面的建立PPHN病因肺实质性疾病：如RDS、胎粪吸入综合征（MAS），新生儿肺炎等。宫内慢性缺氧或围产期窒息。感染：肺炎或败血症时由于细菌或病毒、内毒素产生毒素抑制心脏收缩功能，其导致肺微血管痉挛及局部微血栓形成。肺发育不良（肺实质、肺血管）BPD多见于早产儿，常继发于RDS，由于肺发育不成
3、熟、炎症反应、正压通气，高浓度吸氧等多方面导致肺血管床发育欠佳及功能受损，从而出现PPHN。肺泡毛细血管发育不良致死性疾病，难治性PPHN应考虑此病。心功能不全，病因包括围产期窒息、代谢紊乱、宫内动脉导管关闭等。原因不明特发性PPHN，产妇肥胖、哮喘、糖尿病、母亲吸烟、应用抗抑郁药物，应用非甾体类药物等。发病机制 生理机制胎儿期肺循环处于高阻力、低血流及高压力状态。 正常人在出生后随着首次呼吸，空气进入肺泡，肺泡扩张，肺泡内氧分压增加，在O2及NO等舒张血管物质的作用下，肺血管扩张、肺血管阻力急剧下降，并逐步建立低阻力、高流量、低压力的成人型肺循环。在此过程中出现任何原因所致的肺小血管痉挛、肺
4、小动脉肌层增生、肺血管截面积减少及肺静脉高压等情况，均能引起肺动脉高压。肺动脉高压可导致肺血流量减少，发生缺氧和酸中毒。而卵圆孔及动脉导管部分的R-L分流进一步加重低氧血症，引起循环衰竭，危及生命。1.原发性肺动脉高压肺阻力血管平滑肌增生，在足月、近足月新生儿肺内小血管壁因平滑肌增生而增厚，或者肺泡单位中微血管肌化。2.先天性肺动脉高压 肺毛细血管发育不良，表现为肺泡隔缺乏毛细血管3.继发性肺动脉高压低氧性肺阻力血管痉挛（肺缺血）多由于出生时持续低氧导致。肺充血性血管平滑肌增生，可能与新生儿血流动力学异常有关。膈疝 肺受到物理性压迫。病理机制（分三类）另一个角度肺动脉平均压=肺毛细血管嵌压+肺
5、血管阻力血流量。肺血管收缩反应增强 肺血管内皮细胞可分泌多种活性物质来调节血管壁的张力和血管平滑肌细胞的增殖。目前认为内皮依赖性舒张因子就是一氧化氮。eNOS活性减低及NO合成减少最重要因素。（收缩因子是内皮素）肺血管结构重建 病理改变主要为:细胞外基质成分如胶原纤维和弹力纤维的增多，中膜平滑肌细胞肥大和增生，周细胞的增生、无肌型动脉肌化 ，内皮细胞肿胀和肥大，从而导致肺动脉管壁增厚和管腔狭窄。病理生理学改变由于胎儿出生后不能建立肺循环是导致PPHN的直接原因，肺阻力性血管平滑肌痉挛带来高肺动脉压力和高血管阻力、低肺血流，通气-灌流失调。在疾病过程中动脉导管和卵圆孔水平存在肺外R-L分流。后果
6、：临床上表现为持续低氧血症，呼吸窘迫和严重酸中毒，缺氧和酸中毒进一步使肺血管阻力增高，形成恶性循环最终因低氧性呼吸衰竭和代谢紊乱死亡。原发性PPHN只占小部分，多与肺血管发育异常有关。少数患儿因肺发育不良，如先天性膈疝，也会出现PPHN症状，但对于选择性血管舒张治疗可能无反应。继发性PPHN多见于足月MAS和早产儿RDS，占PPHN大部分比例，可能存在宫内窘迫，但肺血管结构正常，血管持续痉挛对于选择性血管舒张治疗（如NO吸入）有反应。总结：单凭选择性血管舒张治疗可以从一定程度上辨别原发？继发？诊断和评估在临床上出现严重发绀、呼吸急促，出生12h内发生，出生1-2d加重，出现低氧血症和严重呼窘，
7、且在适当通气情况下仍难以恢复，除外气胸及紫绀型先天性心脏病(简称先心病)者均应高度警惕PPHN的可能。体检:出现严重三尖瓣反流者可在左或右下胸骨缘闻及三尖瓣返流所致的心脏收缩期杂音，但体循环血压正常。经气道插管和间歇正压（IMV）通气后，在潮气量和分钟 通气量合适时，FiO20.6，反复查血气PaO260mmHg，pH20%，提示胎儿循环持续存在。氧合指数（OI=FiO2 X 平均气道压(cmH20) X 100PaO2）连续12-24h没有改善，可作为持续低氧性呼吸衰竭合并PPHN主要诊断。 辅助检查:动脉血气显示严重低氧，二氧化碳分压相对正常。约半数患儿胸部X线片示心脏增大。对于单纯特发性
8、PPHN，肺野常清晰，血管影少。其他原因所致的PPHN则表现为相应的胸部X线特征如胎粪吸入性肺炎（吸入物不规则斑片影与肺野充气不均匀影），RDS（肺实质和支气管充气症），肺炎（单侧或双侧肺渗出影）等。心电图检查可见右室占优势，也可出现心肌缺血表现。心脏彩超是诊断PPHN的金标准。卵圆孔或和及动脉导管水平的右向左分流；室间隔突向左心（S）提示RL；经三尖瓣返流估测肺动脉高压75%体循环压。针对PPHN潜在病因评估尽快进行：如胎儿窘迫、阿普加评分较低，提示可能存在围产期缺氧缺血事件。羊水粪染、新生儿脓毒症休克，血液、尿液及脑脊液结果异常可提示全身感染状态。影像学检查阳性有助于先天性膈疝、新生儿肺炎
9、等肺部疾患。肺泡毛细血管发育不良可表现为呼吸窘迫和心功能不全。诊断性试验1.高氧实验：头罩或面罩吸入100%氧5-10分钟，如缺氧无改善提示存在PPHN或紫绀性心脏病所至的右向左血液分流存在。2.动脉导管开口前(常取右桡动脉)及动脉导管开口后的动脉(常为左桡动脉、脐动脉或下肢动脉)血氧分压差：当两者差值大于1520mmHg或两处的经皮血氧饱和度差10%，又同时能排除紫绀型先心病时，提示患儿有PPHN并存在动脉导管水平的右向左分流。 治疗1.人工呼吸机治疗(1) 采用高通气治疗，将Pa02维持在80mmHg左右，PaC023035 mmHg。当患儿经12-48 h趋于稳定后，可将氧饱和度维持在9
10、0，为尽量减少肺气压伤，此时可允许PaC02稍升高。吸氧浓度FiO2小于0.6-0.7，氧毒性对肺损伤小于呼吸机“容量损伤”的危险。(2) 如患儿无明显肺实质性疾病，呼吸频率可设置于6080次min，吸气峰压PIP 25cmH20左右，呼气末正压PEEP 24cmH20，吸气时间Ti 0.20.4s，呼吸机流量2030 Lmin。(新生儿每分通气量0.2-1L/min,临床上4-10L/min.)(3) 当有肺实质性疾病，可用较低的呼吸机频率，较长的吸气时间，呼气末正压可设置为46cmH20。如氧合改善不理想，可试用高频呼吸机治疗。高频通气当PPHN伴有肺实质性疾病时可以选用HFOV(高频震荡
11、通气)时可以采用低潮气量(30cmH2O，MAP平均气道压力15cmH2O效果仍差可应用2.纠正酸中毒及碱化血液 可通过高通气、改善外周血液循环及使用碳酸氢钠的方法，使血pH值增高达7.407.55。新生儿一般能耐受PaCO255-60mmHg.3.维持体循环压力（收缩压;50-75mmHg，平均压：45-55mmHg）(1) 维持正常血压：当有血容量丢失或因应用血管扩张剂后血压降低时，可输注5的白蛋白、血浆或全血。(2) 使用正性肌力药物：可用多巴胺210ug(kgmin)和(或)多巴酚丁胺210ug(kgmin)。儿茶酚胺类。10ug血管收缩，外周阻力增加，血压上升，增加后负荷。易诱发心律
12、失常。米力农的应用磷酸二酯酶抑制剂。作用：增加心脏搏出量、扩血管；改善心肌收缩功能，却不增加心肌氧耗和后负荷，直接作用于体循环和肺循环血管床使其舒张。副作用低血压和PLT减少。静脉负荷量：50ug（20min），维持量：0.25-0.5ug/kg.min常用的注射浓度为100ug/ml，溶解于生理盐水或葡萄糖。最好通过中心静脉应用，但不能通过脐动脉插管应用使用时监测血压，必要时给予扩容米力农在使用负荷量后如临床应用有效(氧合改善10%）；给予维持量，但一般不超过24小时4药物降低肺动脉压力可试用下列药物，但应注意它们都不是选择性肺血管扩张剂，应用时应注意有降低体循环压的副作用。(1) 硫酸镁：
13、负荷量为200mgkg，20min静脉滴入；维持量为20150mg(kgh)，持续静脉滴注，可连续应用13 d，但需监测血钙和血压。有效血镁浓度为3.55.5mmolL。镁为钙的拮抗剂，通过作用于前列腺素代谢，抑制儿茶酚胺的释放及减少平滑肌对血管收缩反应起作用(2) 前列腺素El：常用维持量为0.010.4ug(kgmin)。(3) 前列环素(prostacyclin，PGI2)：开始剂量为0.02ug(kgmin)，在412h内逐渐增加到0.06ug(kgmin)，并维持，可用34d。(4) 妥拉苏林因有胃肠道出血、体循环低血压等副作用，已较少用于PPHN。气管滴入硝普钠治疗PPHN硝普钠是
14、一种速效短时作用的血管扩张剂，对动脉和静脉平滑肌均有直接作用。它是一氧化氮供体。含有硝基基团，与体内巯基反应形成化合物，在谷光甘肽-S-转换酶的参与下释放NO，引起血管扩张。赵锦宁等人收确诊PPHN19例新生儿，男11例，女8例，早产儿4例。原发病：MAS、CHD、RDS及肺炎。机械通气SIMV，5毫克硝普钠+NS2毫升，气管插管滴入，呼吸囊加压给氧2分钟。检测：多普勒超声心动图，获取肺动脉血流频谱。检测用药前后肺动脉压（PAMP）、动脉导管前后相应部位（右上肢、左下肢）血氧饱和度及BP。疗效判定：治疗后30分钟PAMP下降5或PAMP20有效。结果：用药前（29.5）后（21.3）PAMP差
15、异有显著性意义。硝普钠气管滴入，可以明显降低肺动脉压，对体循环压无影响。西地那非的应用0.3-1mg/kg，q6h不增加肺内分流的可能机理可能扩张肺血管的作用强于吸入NO主要扩张肺血管，使体/肺循环压力比增加对肺局部血管已作出的调节进行放大而起选择性扩张作用口服波生坦 是一种双重内皮素受体拮抗剂，可以降低肺和全身血管的阻力，不良反应是肝功能损伤5保持患儿镇静吗啡：每次0.10.3 mgkg或以0.1mg(kgh)维持；或用芬太尼：38ug(kgh)维持；或咪达唑仑1ug/kg.min维持。必要时应用肌松剂，如潘可龙(pancuronium)，每次0.1 mgkg，维持量为0.040.1 mg/
16、kg，每14h 1次。6.iNO的推荐使用方法应用对象：近足月（34周）或足月，OI25，心超示心输出量正常和有R-L分流开始剂量：20ppm，在4-24h使用5ppm持续时间：大多数5天，CDH（先天性膈疝）除外减量方法： 4-24h使用5ppm，以1ppm减量法在停药前减至1ppm停药;当FiO260，30-60min/1ppm时，在停NO前增加FiO2，观察反跳情况。早产儿应用iNO后应密切观察，注意出血倾向。NO使用需在具备ECMO的医院进行。NO吸入存在问题NO气体的来源NO的毒副作用问题停药后肺动脉压的反跳问题吸入后长期随访问题（神经运动发育）肺表面活性物质PS成功的PPHN治疗取决于肺的最佳扩张状态肺表面活性物质应用能使肺泡均一扩张，肺血管阻力下降对OI值在15-22效果最好研究显示PPHN患儿在表面活性物质应用后需进行ECMO治疗的机会减少PPHN病人常伴有胎粪吸入性肺炎，表面活性物质对继发性表面活性物质缺乏有效预后PPHN作为一种严重的疾病状态，即使发现并予以相应治疗，还会因为组织持续缺氧导致休克、心衰、脑出血、惊厥、肾衰竭、多脏器功能障碍甚至死亡。部分患者能治愈，部分患者即使予NO吸入、体外膜肺治疗，由于肺部疾病严重不能治愈。对于存活患者，由于长时间的低氧状态和（或）长时间机械通气对机体造成长期危害，如BPD，癫痫，发育迟缓、听力障碍等。
