1、1改善药物功效与制剂创新四川大学华西药学院四川大学华西药学院靶向药物与释药系统靶向药物与释药系统教育部重点实验室教育部重点实验室张志荣张志荣2010-7-272目目 录录o 改善药物功效是药剂学的主要研究任务改善药物功效是药剂学的主要研究任务o 老药在使用中的常见问题老药在使用中的常见问题 o 药剂学新技术在改善药物功效中的作用药剂学新技术在改善药物功效中的作用 o 药剂学学科存在的主要科学问题药剂学学科存在的主要科学问题 3药剂学的药剂学的常规常规任务是解决药物的给药形式任务是解决药物的给药形式药剂学的药剂学的探索探索研究任务是改善药物功效研究任务是改善药物功效 以生命科学、医学研究成果为基
2、础，以生命科学、医学研究成果为基础，用药剂学的方法、手段。用药剂学的方法、手段。药剂学定位思考药剂学定位思考4新药研究新药研究完全创新药物改造的老药1015年年 10亿美元 1/5000 5000万美元 4/5 2-3年研发周期资金投入成功率 5国际上老药开发倍受关注国际上老药开发倍受关注2003年，全球非专利药的销售额为年，全球非专利药的销售额为290亿美元，亿美元，2004年增长年增长20%，达到，达到348亿美元。亿美元。20022005年，美国非专利药的增长率为年，美国非专利药的增长率为15%，商标名药为商标名药为12%；2002年在德国上市年在德国上市1562种药品中，前药占种药品中
3、，前药占6.9。 6 APIs：专利过期的活性药物成分7 2003美国FDA批准赛诺菲的盐酸阿夫唑嗪盐酸阿夫唑嗪控释片控释片列为新化合物（NMEs）形式上市。表明在国外采用先进技术制备的制剂如同新开发的化合物一样受人重视。 一个创新剂型出现会解决一类问题。一个创新剂型出现会解决一类问题。85 5年前我国老药简单改剂成新药成风，致使低水平的年前我国老药简单改剂成新药成风，致使低水平的“四四类类” 新药泛滥。新药泛滥。近近5 5年以来产业政策上又过于期望新的年以来产业政策上又过于期望新的“化合物化合物”，而忽，而忽略了同样重要的老药功效的改善。略了同样重要的老药功效的改善。就目前我国医药产业实力和
4、科技水平而言，新药的研发就目前我国医药产业实力和科技水平而言，新药的研发还是应该实行创新药物与老药改造并重的原则。还是应该实行创新药物与老药改造并重的原则。对已经成熟的老药的功效改造，应该成为我国新药研究对已经成熟的老药的功效改造，应该成为我国新药研究的重要方向，应当引起国内药厂和研究机构的重视。的重要方向，应当引起国内药厂和研究机构的重视。 9药物临床应用中的问题药物临床应用中的问题10l化学稳定性差l水溶性差l脂溶性不好l不良味道l刺激性大l口服吸收差l首过效应强l生物半衰期短l靶向性不强l毒副作用大l易产生耐药性 相相互互联联系系药剂学性质 药效学性质 药动学性质 11o 改变药物的药剂
5、学性质改变药物的药剂学性质 n 解决药物水溶性差/脂溶性差问题 n 解决药物化学稳定性差问题 o 改变药物的药动学性质改变药物的药动学性质n 降低药物系统前代谢n 解决药物生物半衰期短问题 n 解决药物体内分布问题 改善药物功效的主要思路改善药物功效的主要思路12包合物与包合物与脂质体技术：脂质体技术：提高稳定性、改变溶解性、实现靶提高稳定性、改变溶解性、实现靶 向分布、改变味道向分布、改变味道微囊、微球、纳米技术：微囊、微球、纳米技术：提高稳定性、促进吸收、实现靶提高稳定性、促进吸收、实现靶 向分布、降低耐药性、解决首过效应向分布、降低耐药性、解决首过效应复合物技复合物技术：术：提高稳定性、
6、改变溶解性、促进吸收、实现提高稳定性、改变溶解性、促进吸收、实现 靶向分布靶向分布渗透泵技术：渗透泵技术：改变半衰期、稳态血浓改变半衰期、稳态血浓脉冲技术：脉冲技术：适应疾病发生规律，适时释药适应疾病发生规律，适时释药透皮技术：透皮技术：改变半衰期、稳态血浓改变半衰期、稳态血浓长循环修饰：长循环修饰：改变半衰期、稳态血浓改变半衰期、稳态血浓前药手段：前药手段：改变溶解性、提高稳定性、实现靶向分布改变溶解性、提高稳定性、实现靶向分布改善药物功效的主要新手段改善药物功效的主要新手段13药剂学新技术药剂学新技术及其在改善药物功效中的作用及其在改善药物功效中的作用 14注射要求注射要求解决药物水溶性差
7、解决药物水溶性差/脂溶性差问题脂溶性差问题药物药物血管内给药血管内给药血管外给药血管外给药水溶性太差水溶性太差水溶性太差水溶性太差脂溶性太差脂溶性太差药物溶出药物溶出透过生物膜透过生物膜15o 包合物包合物n典型药物：前列地尔 、穿心莲内酯n其他：吡罗喜康16前列地尔缺点：水溶性小，化学稳定性差等前列地尔-环糊精包合物（保达新，Schwarz公司 ） 水溶性提高化学稳定性增加占市场份额的6保达新17穿心莲内酯缺点：难溶于水，生物利用度较低 制成可溶性盐，稳定性都较差：穿琥宁注射液的有效期只有10个月 本课题组研制了穿心莲内酯-羟丙基-环糊精包合物，解决了以上缺点。18水飞蓟素：治疗肝病老药 缺
8、点：水溶性不好，口服吸收差 ，生物利用度低水飞蓟素磷脂复合物AUC分别为235.81和1020.33ng ml-1 h 水溶性显著提高o磷脂复合纳米粒磷脂复合纳米粒19丹酚酸B：治疗心血管疾病 缺点：很强的水溶性，口服生物利用度差 本课题组研制丹酚酸B磷脂复合物再包裹在纳米粒中，口服给药后生物利用度提高了近三倍 20水溶性差药物 脂溶性差药物 带电基团或亲水基团带电基团或亲水基团非极性基团非极性基团 适合临床需要 o前药设计前药设计21福沙那韦（Lexiva ）安泼那韦（pH 7）溶解度仅为0.036mgmL- 1 ,而前药福沙那韦（ pH 7 ）溶解度为0.3mgmL- 1 ,在pH 3.3
9、溶液中的溶解度为54mgmL 1口服生物利用度提高 福沙那韦安泼那韦 22奥塞米韦 (Tamiflu )通过计算机辅助药物设计合成了神经氨酸酶抑制剂Ro-64-0802，但由于其极性大，口服吸收不好。将药物酯化以增加脂溶性，口服生物利用度可达80，该前药于1999年上市，即奥塞米韦。市场：仅2005年的销售额就达15亿瑞士法郎（合11.8亿美元） 结构式23解决药物化学稳定性差问题解决药物化学稳定性差问题 疗效降低副作用增加药物药物光光水分水分热热空气空气结构改变结构改变产生新物质产生新物质24o 微球和微囊n 典型药物：-胡萝卜素、维生素D3n 缺点：化学稳定性差 -胡萝卜素微囊粉维生素D3
10、微囊粉25o 前药设计前药设计 四肽胃泌素Yodoya等人进行了四肽胃泌素前药的研究：分别合成了乙酰化、己酰化、十二烷基酰化的四肽胃泌素，并考察它们在小肠、肝脏匀浆和血浆中的稳定性,结果表明,3种前药的稳定性都高于原药。 26解决药物不良味道解决药物不良味道o 典型药物：n 无味奎宁，无味红霉素o 主要为儿童患者设计27无味奎宁抗疟药奎宁具有强烈的苦味，儿童用药受到限制，将奎宁分子结构上的羟基酯化，得到的前药奎宁碳酸乙酯，苦味消失，口服后在消化道内水解出奎宁，发挥疗效， 奎宁结构28无味红霉素红霉素味苦，制成其前药红霉素丙酸酯十二烷基硫酸盐，称为依托红霉素（无味红霉素），为红霉素的无味口服制剂
11、，更适合儿童服用。 29降低药物系统前代谢降低药物系统前代谢（Presystemic Metabolism）共同作用共同作用各种方式各种方式给药给药靶组织靶组织肠道酶的代谢肠道酶的代谢 肝脏中代谢肝脏中代谢血浆中代谢血浆中代谢。药物药物靶细胞靶细胞药物系统前代谢药物系统前代谢药效降低，副作用增加药效降低，副作用增加30o 纳米粒和微球n 典型药物：胰岛素 从1982年2000年，世界各国共批准生物技术药物175个，涵盖了多肽、蛋白质、核酸、糖类和脂类等生物大分子化合物。然而这些药物口服后，在胃肠道降解，生物利用度极低。 胰岛素结构311988年，Damge等报道了制备胰岛素聚-氰基丙烯酸酯纳米
12、粒，服用1次可以持续降糖20d左右。 2000年，Carino等报道了各种聚酯型和聚酸酐型胰岛素纳米粒。其中PLGA胰岛素纳米粒生物利用度可达到11.4%，在糖耐试验中可有效控制血糖。以上都是基于基础研究，目前仍未有此类药物上市32前药设计前药设计纳布啡(1)其结构上的酚羟基易被代谢,导致该药物的口服利用度不好,仅为57，将药物制成乙酰水杨酸酯(2)和邻氨基苯甲酸酯(3)的结构,能有效的减少系统前代谢。这两种前药的生物利用度分别为1724和50 结构式33解决药物生物半衰期短问题解决药物生物半衰期短问题 缓缓/控释制剂控释制剂给药频率给药频率增加增加血药浓度血药浓度波动大波动大疗效下降疗效下降
13、顺应性顺应性降低降低药物药物体内半衰期体内半衰期短短解决方法解决方法导致导致34o 渗透泵片n 洛伐他汀、硝苯地平渗透泵片释药35洛伐他汀 缺点：体内半衰期相对较短。洛伐他汀渗透泵（Altocor， Andrx公司） 缓释血药浓度达24小时； 与普通片剂相比，Altocor降低LDL-C的幅度明显增加(用药10mg至60mg，降低LDL胆固醇24%至41%)； 血药浓度一直保持在治疗窗内；市场：在美国调血脂药市场上，Altocor将参与洛伐他汀年销售额超过120亿美元的市场竞争，可望持续增长。Altocor 2002年销售额约2500万美元，2003年增至5500万美元，销售峰值为1.50亿美
14、元 36硝苯地平渗透泵片(Procardia XL ，Pfizer 公司）减少了服药频率；血药浓度24h内均维持稳定；解决了血药浓度大幅波动的问题；降低了副作用市场：销售额超过10亿美元Procardia XL和普通制剂的比较37o 透皮制剂 n 典型药物：可乐定n 发源地：美国n 市场：至2004年，美国已有超过35个药物透皮制剂上市，预计到2010年透皮制剂的销售额有望增至800亿-1000亿美元。美国医药界认为，今后1015年内，有1/3的现用药将采用透皮吸收制剂n 类似药物：东莨菪碱、硝酸甘油、芬太尼、司立吉林等 38可乐定缺点：每日3次，血药浓度波动程度与服药时间有很大关系 可乐定透
15、皮贴剂（Catapres-TTS）持续7d以恒定速率释药减缓了血药浓度的波动提高了顺应性 可乐定透皮贴剂39地尔硫卓择时释药控释制剂（Cardizem LA Biovail公司 ） 1日1次； 释药技术结合人体血压典型的24小时昼夜波动； 在早晨6点至中午12点（心脏病易发时段）释出最大剂量地尔硫卓 市场：仅2004年，Biovail就从该药销售中获得高于1.95亿美元的收益Cardizem LA早晨和晚上体内血药浓度对比40硫酸特布他林本课题组研制的硫酸特布他林脉冲片 Swelling layerOsmotic core tablet41o 长循环脂质体n 典型药物：阿霉素、米托蒽醌脂质体结
16、构图42阿霉素 缺点：半衰期短，毒性大阿霉素长循环脂质体(Caelyx , Schering plough 公司)体内分布体积降低了约200倍，清除速率降低了约1400倍，半衰期延长了约100倍，降低了心脏毒性Caelyx的构造43Cealyx与普通doxorubicin制剂安全性比较市场：Caelyx于在英国上市时的价格为813.49英镑/50mg/瓶， 现在的人均年治疗费用为9970英镑(15 660美元) 44本课题组研究米托蒽醌长循环脂质体 两亲性聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂乙醇胺 (PEG-DSPE)修饰脂质体膜； 长循环脂质体平均粒径为60 nm ,药物包封率为 93.6%； 与
17、普通脂质体相比，平均驻留时间提高了近3倍(98h)，药时曲线下面积 (AUC)提高了 64倍。 米托蒽醌长循环脂质体()和普通脂质体()在家兔体内的血药浓度曲线45前药设计前药设计 长效干扰素(PEG-Intron Schering-Plough公司 )普通干扰素用PEG修饰生物半衰期明显延长，形成对病毒的持久抑制作用 明显提高了丙肝、乙肝的治愈率 市场：2003年销售额达3.83亿美元，占据了约1/5的市场份额PEG-非格司亭、PEG-培维索孟已上市46班布特罗是特布他林的前体药物,其结构是将特布他林中两个代谢迅速的酚羟基修饰得到其氨基甲酸酯。前药仍然可以被血液、肝脏、肺及其他组织中的乙酰胆
18、碱酯酶降解,显著延长了药物的作用时间。给药频率由原来特布他林1天3次口服给药变为班布特罗1 天1 次。 班布特罗活化过程 47解决药物分布问题解决药物分布问题强48肺靶肺靶向向肿瘤肿瘤靶向靶向肝靶向肝靶向脑靶向脑靶向十二指肠十二指肠和结肠靶和结肠靶向向49o 脑靶向n 纳米粒o 典型药物：阿霉素o 目前机制未完全阐明 50阿霉素的聚氰基丁基丙烯酸酯纳米粒Gulyaev等人的研究表明：被覆吐温80的阿霉素纳米粒能显著提高阿霉素在脑内的浓度(6g/g)，而普通制剂的脑内药物浓度低于检测浓度（0.1g/g）能显著地减少了阿霉素的心脏浓度，使其在两小时后低于检测浓度。这个发现非常重要，因为阿霉素由于高
19、心脏毒性而被限制使用。 51脑靶向前药齐夫多定(AZT)n利用磷酸酯为载体nHIV 病毒会在中枢神经系统连续的复制，而AZT不能以有效剂量渗透进去磷酸酯载体系统D(AZT)52图：AZT与AZT磷酸酯前药的比较53o 肝靶向n 纳米粒、脂质体o 典型药物：羟基喜树碱、干扰素o 利用肝脏的机械阻留或特有受体 肝炎病毒54羟基喜树碱纳米粒本课题组研制的羟基喜树碱纳米粒，小鼠静脉注射15min后，约有注射剂量64.5%的羟基喜树碱聚集在肝脏，有肝靶向效果。干扰素纳米粒陆彬等研制的干扰素纳米粒，小鼠静脉给药后在肝脏中的分布由原药的13. 1%提高到50.6% ，在肝脏中的平均滞留时间由1.41h延长到
20、8.35h,具有明显肝靶向性 55o 肝靶向前药n 典型药物：前列地尔Hashida 等以聚-L-谷氨酸(PLGA) 为载体、肼(HZ) 为间隔臂、半乳糖残基(Gal) 为靶向作用器，设计了PGE1 肝脏靶向给药系统。制得前药PGE1-Gal-HZ-PLGA。给鼠静脉注射后，PGE1-Gal-HZ-PLGA在肝实质细胞中快速蓄积，且有效抑制四氯化碳导致的肝炎鼠血浆谷丙转氨酶(ALT) 的升高，而游离PGE1 即使在10 倍剂量下亦无此作用。 56PGE1-Gal-HZ-PLGA结构式57o 肺靶向n 脂质体、微球o 典型药物：穿心莲内酯o 利用肺脏的机械阻留58穿心莲内酯脂质体本课题组研制了穿
21、心莲内酯脂质体，小鼠体内实验表明与普通制剂相比，AUC从69.24升高到了5428.2 gh/g；AUQ从12.88提高到1009.653 gh/g，提高了近80倍。表明穿心莲内酯脂质体具有优良的肺靶向效率 制备硫酸链霉素微球经注射入家兔体内10min后，显著浓集于肺部。59o 肺靶向前药n 典型药物：班布特罗肺脏酯酶的活性比其他部位酯酶的活性高。班布特罗，是特布他林的前药。在肺部酯酶作用下代谢为活性的特布他林，表现出很高的肺组织分布性，而在其他组织如骨骼肌、心肌、脑组织分布很少。 605-氨基水杨酸缓释片（Asacol Tillotts 公司）Rohm公司的产品Eudragit S在pH7溶
22、液中溶解， 5-氨基水杨酸用Eudragit S进行包衣制备成，明显降低了副作用的发生率和严重程度。 市场：这种进口制剂目前在国内的售价是670.00元/盒，与5-氨基水杨酸普通制剂价格悬殊很大 Asacol 片在结肠部位龟裂/溶解o 结肠靶向n 包衣片o 典型药物：5-氨基水杨酸61o 本课题组构建：5-氨基水杨酸结肠定位释药系统n 以延时性和pH依赖型为结肠释药依据，n 采用多层包衣法，隔离层、胃溶包衣层、肠溶包衣层。n 用射线显影法，采用放射性同位素TC99标记，结果显示包衣片在狗的升结肠崩解释药 625-氨基水杨酸以及3种偶氮前体药物结构式。分别是：柳氮磺胺、巴柳氮、伊普柳氮、奥沙拉嗪
23、 最早临床使用 引入亲水的小分子阻止药物在胃和十二指肠吸收。口服后，几乎全部可以到达结肠，释放药物但，结肠中吸收较多，引起副作用较大后来陆续开发了一系列类似的前药，不仅具有结肠靶向性，且副作用也大大降低 o 结肠靶向前药n典型药物：柳氮磺胺吡啶n奥沙拉嗪63奥沙拉嗪口服后n 药物在结肠和体循环中的浓度之比是1000 1，这是由于奥沙拉嗪在肠中很少被释放和吸收。这意味着奥沙拉嗪在有效剂量时副作用较小。n 临床数据表明,在160 例服用本品的急性溃疡型结肠炎病人中, 103 例(64.4 %) 未见明显副作用。64o 十二指肠靶向n 包衣片o 典型药物：盐酸黄连素 十二指肠生理位置65F i g
24、. 6 . M e a n b e r b e r i n e c h l o r i d e c o n c e n t r a t i o n i nd u o d e n u m a s a f u n c t i o n o f t i m e a f t e r s i n g l e o r a ld o s e o f C B T a n d I R T r e s p e c t i v e l y . A l l d a t a w e r et h e m e a n f o r n = 3 r e p l i c a t e s .012345670 . 512458T
25、i m e ( h )Concentration(mg/g)C B TI R T66本课题组首创盐酸黄连素包衣片包衣材料：醋酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯（HPMCAM）粘附材料：羟丙基甲基纤维素和卡波姆以beagle 犬为试验对象对包衣片的靶向进行研究：试验组和对照组在十二指肠的AUC0-Tn分别为14.723 和5.032 ugh g 1；t1/2 分别为1.626h 和1.573h；CLs 分别为7.407 和18.569 mgg/kg/h/g，说明生物粘附包衣片可提高药物在十二指肠的浓度，减缓药物在十二指肠的排空速度，利于十二指肠溃疡等疾病的治疗 67o 肿瘤靶向n 纳米粒，脂质体o
26、典型药物：紫杉醇o 利用EPR效应 EPR效应68纳米炭混悬液注射液（卡纳琳 ，莱美公司）一种淋巴示踪剂 ；纳米炭具有很强的吸附能力；可与多种化疗药物如丝裂霉素、紫杉醇等可逆性结合易滞留在肿瘤部位，而非肿瘤组织无蓄积 已申报国家一类新药 69紫杉醇（Taxol Bristol-Myers公司）缺点：水中的溶解度非常小(约6 mg/L) 采用Cremophor EL 作为溶媒，毒性大 过敏反应发生率高 蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液(Abraxane Taiho 公司)无Cremophor相关毒副作用无需使用前用药快速给药靶向性增加 Abraxane 结构图70卡培他滨(Xeloda Roche
27、公司 )是5-氟尿嘧啶的三级前体药物,口服后经过3步活化于肿瘤组织中释放出原药。副作用发生率比氟尿嘧啶少。卡培他滨的活化过程 o 肿瘤靶向前药n 典型药物：卡培他滨、环磷酰胺71o 在直肠癌治疗中，卡培他滨将要取代注射型5-氟尿嘧啶亚叶酸。o 卡培他滨被全球90多个国家选用，迄今为止对100多万名患者的治疗中被证实是一种有效、安全、简单且便捷的口服化学疗法。o 市场：2006年该药的销售额约为9.71亿瑞士法郎（约8亿美元），预计到2010年将达到17亿瑞士法郎。 72环磷酰胺氮芥的酰胺类前药氮芥选择性差，毒性大而肿瘤组织细胞中酰胺酶含量和活性都比正常组织高，环磷酰胺在肿瘤组织中活化后杀灭癌细
28、胞。环磷酰胺结构式73Mylotarg，Wyeth 公司n2000年被FDA批准的mylotarg 是卡奇霉素-吉妥单抗的合成制剂，是以抗体为载体的抗癌药物。n该药是首个利用单克隆抗体技术研制的直接靶向癌细胞（CD33）抗原的化疗药物，目前已经成为治疗急性骨髓性白血病一线用药。市场：仅治疗急性髓细胞样白血病药物销售额将从2005年的1.6亿美元增至2015年的3.4亿美元，增长1倍以上。 74o 肾靶向n 典型药物：泼尼松龙、雷公藤内酯醇n 肾靶向载体：溶菌酶、低分子量壳聚糖75泼尼松龙：泼尼松龙：糖皮质激素副作用，主要分布在肝脏泼尼松龙泼尼松龙- -壳聚糖结合物：壳聚糖结合物：结合物主要在肾
29、脏的蓄积，而不在肝脏蓄积。与原药相比，注射小鼠15min后，肾脏浓度提高了15倍。泼尼松龙泼尼松龙- -壳聚糖结合物壳聚糖结合物76CCH2OCH2COO HOOHOOHOOHCH2OHNH2OOHCH2OHNHCOCH3OOOOHCH2OHNH2OOHCH2OHNHCOCH3OOOOHCH2OHNHOOHCH2OHNHCOCH3OOOOHCH2OHNH2OOHCH2OHNHCOCH3OOOED CNOOHOOOHOOHOCCH2OCH2CO77The tissue distribution of prednisolone and conjugates after i.v. injection
30、 in mice.药物药物壳聚糖结合物组织分布壳聚糖结合物组织分布78雷公藤内酯醇：严重毒副作用雷公藤内酯醇雷公藤内酯醇-溶菌酶结合物：溶菌酶结合物：具有较好的肾靶向性和滞留时间在其它各脏器中的分布减少 雷公藤内酯醇雷公藤内酯醇- -溶菌酶结合物溶菌酶结合物79OOHOOOONHOOLZMSuccinate linkerLysine residue溶菌酶作为肾靶向药物载体的特点溶菌酶作为肾靶向药物载体的特点: :肾脏选择性处置肾脏选择性处置; ;可降可降解解; ;有反应性官能团有反应性官能团; ;小分子内源性蛋白质小分子内源性蛋白质80Administrated FITC by i.v.Adm
31、inistrated TPS-LZM labeled FITC by i.v.81药剂学存在的主要科学问题药剂学存在的主要科学问题82这些手段中涉及的关键基础问题这些手段中涉及的关键基础问题药用辅料问题：药用辅料问题： 新型辅料、辅料的改性修饰，新型辅料、辅料的改性修饰， 辅料与药物、机体相互作用辅料与药物、机体相互作用分子药剂学分子药剂学新型新型DDS DDS 的发明的发明 分子识别靶向传递系统分子识别靶向传递系统 控释控释 生物大分子药物传递系统生物大分子药物传递系统 前体药物前体药物83DDS跨膜功能的设计及其机制跨膜功能的设计及其机制DDS释药机制释药机制的阐明的阐明DDS体内配置和代
32、谢规律体内配置和代谢规律: 动力学数学新模型动力学数学新模型 药物代谢的新方向药物代谢的新方向 84o 新剂型基础理论的不明确性新剂型基础理论的不明确性o 小分子药物与大分子载体的连接问题小分子药物与大分子载体的连接问题o 高效低毒的载体寻找高效低毒的载体寻找o 前药安全性前药安全性 o 国内政策障碍国内政策障碍85禅关禅关2010-4-112010-4-11张志荣张志荣绿树青楼伴河边，绿树青楼伴河边，遥看光阴逝塔前。遥看光阴逝塔前。寂寞禅关华西坝，寂寞禅关华西坝，弹指一挥三十年。弹指一挥三十年。雄奇将化添淡远，雄奇将化添淡远，莫视机缘若等闲。莫视机缘若等闲。不求功比青霉素，不求功比青霉素，
33、应献良药泽人间。应献良药泽人间。 Thank you!86Graduate students87医药企业医药企业西药中药小有成，西药中药小有成，朝阳产业似不灵。朝阳产业似不灵。中国药业夹缝里，中国药业夹缝里，四面楚歌困围城。四面楚歌困围城。医药市场医药市场医药市场怪猖狂，医药市场怪猖狂，洋货处处是朝阳。洋货处处是朝阳。吃玩回扣上百亿，吃玩回扣上百亿，虚高药价替罪羊！虚高药价替罪羊！新药研发新药研发打造航母二十年，打造航母二十年，未闻登陆旧金山。未闻登陆旧金山。一地鸡毛新药里，一地鸡毛新药里，哪有几尊真神仙？哪有几尊真神仙？夫子自叹夫子自叹朝阳产业喜相逢，朝阳产业喜相逢，耗吾半生缘此公。耗吾半生
34、缘此公。横谈百年药界史，横谈百年药界史，正在有情有思中！正在有情有思中！药药 界界 四四 叹叹 2006.3.11.88学学 问问 六六 求求2006.11.2.（一）（一）花未盛开月未园，攀旗夺关正当年。花未盛开月未园，攀旗夺关正当年。雄奇终化为淡远，莫视机缘若等闲。雄奇终化为淡远，莫视机缘若等闲。（二）（二）不向庸俗讨生涯，另辟蹊径自成家。不向庸俗讨生涯，另辟蹊径自成家。厌恶麻将读文史，科研也在习兵法。厌恶麻将读文史，科研也在习兵法。（三）（三）十年不成再十年，一生可否铸一剑？十年不成再十年，一生可否铸一剑？不望功比青霉素，欲留一笔上史篇。不望功比青霉素，欲留一笔上史篇。（四）（四）前沿热门多英雄，扬长避短走偏锋。前沿热门多英雄，扬长避短走偏锋。束手无药百种病，精选一魔情独钟。束手无药百种病，精选一魔情独钟。（五）（五）医药捞钱一窝蜂，机关算尽多虚功。医药捞钱一窝蜂，机关算尽多虚功。寂寞禅关嘘然破，挣个小康亦雍容。寂寞禅关嘘然破，挣个小康亦雍容。（六）（六）智慧道术变则通，人生苦短直道穷。智慧道术变则通，人生苦短直道穷。心明杏林灯一盏，百战归去仍英雄。心明杏林灯一盏，百战归去仍英雄。
