1、（优选）类风湿关节炎诊治进展The Painters FamilyJacob Jordaens1593-1678n 概述概述n 病因与发病机制病因与发病机制n 病理病理n 临床表现临床表现n 实验室和其他检查实验室和其他检查n 诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断n 治疗治疗 概述概述l对称性、周围性、进行性、侵袭性、多关节对称性、周围性、进行性、侵袭性、多关节慢性慢性自身免疫性疾病。自身免疫性疾病。l病程：病程：持续、反复持续、反复发作过程。发作过程。l病理：病理：滑膜炎滑膜炎及血管炎及血管炎l患病率：患病率：0.32%0.32%0.36%0.36%l高发人群：高发人群：35355050岁，男岁，男
2、: :女女 1:31:3n 概述概述n 病因与发病机制病因与发病机制n 病理病理n 临床表现临床表现n 实验室和其他检查实验室和其他检查n 诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断n 治疗治疗 病因与发病机制病因与发病机制一、感染因子一、感染因子 分枝杆菌、肠道细菌、分枝杆菌、肠道细菌、EBEB病毒等和病毒等和RARA发病有关发病有关二、遗传倾向二、遗传倾向 HLAHLADR4DR4的人群发生的人群发生RARA的相对危险性较正常人群高的相对危险性较正常人群高3 34 4倍。倍。 提示提示DR4DR4分子是本病易感的遗传基础。分子是本病易感的遗传基础。三、免疫紊乱三、免疫紊乱 T T、B B淋巴细胞淋巴细胞
3、 巨噬样滑膜细胞与成纤维样滑膜细胞巨噬样滑膜细胞与成纤维样滑膜细胞 细胞因子细胞因子 感染感染（抗原、超抗原）（抗原、超抗原）环境因素环境因素细胞凋细胞凋亡亡内分泌内分泌遗传遗传（HLA-DR4TCR）自身免疫反应自身免疫反应1. 自身抗原识别自身抗原识别2. T细胞细胞3. B 细胞细胞 RA病因病因B B细胞细胞某种抗原某种抗原吞噬吞噬 消化消化 递呈递呈 T T细胞细胞巨噬细胞巨噬细胞IL-1TNFIL-2 r-干扰素干扰素类风湿因子类风湿因子激活激活ILIL1 1 促进花生四烯酸代谢、激活胶原酶和破骨细胞促进花生四烯酸代谢、激活胶原酶和破骨细胞TNF TNF 直接参与炎症过程直接参与炎
4、症过程r r干扰素和干扰素和ILIL2 2 促进巨噬细胞的增殖促进巨噬细胞的增殖 ILIL2 2 促进淋巴细胞的增殖促进淋巴细胞的增殖病因与发病机制病因与发病机制n 概述概述n 病因与发病机制病因与发病机制n 病理病理n 临床表现临床表现n 实验室和其他检查实验室和其他检查n 诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断n 治疗治疗 RARA分子病理模式图分子病理模式图起病免疫反应炎症反应破坏抑制糖蛋白合成 (IL-1)骨重吸收 (IL-1)类风湿血管翳中性粒细胞粘附和激活 (GM-CSF, IL-8, TNF-, TGF-)血管损伤;免疫细胞和血浆的流入滑膜细胞过度增生正常滑膜软骨关节囊骨滑膜细胞分泌胶原酶
5、和PGE2 (IL-1和TNF-诱导)M, macrophage; T, T lymphocyte; B, B lymphocyte; P, plasma cell; IL, interleukin; TNF-, tumor necrosis factor-alpha; TGF-, transforming growth factor-beta; C, complement; GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; RF, rheumatoid factor; PGE2, prostaglandin E 2.Adapt
6、ed from ODell JR. Rheumatoid arthritis. Goldman L , Ausiello D, eds. In:Cecil Textbook of Medicine. 22nd ed. Philadelphia, PA: W.B. Saunders; 2004:1644-1653.病理改变病理改变肉眼所见肉眼所见RA增生滑膜增生滑膜类风湿结节类风湿结节RA滑膜血管翳滑膜血管翳RA滑膜血管翳滑膜血管翳显微镜下滑膜组织显微镜下滑膜组织正常滑膜正常滑膜n 概述概述n 病因与发病机制病因与发病机制n 病理病理n 临床表现临床表现n 实验室和其他检查实验室和其他检查n 诊
7、断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断n 治疗治疗 关节表现关节表现 关节外表现关节外表现 晨僵晨僵 类风湿结节类风湿结节 痛与压痛痛与压痛 类风湿血管炎类风湿血管炎 关节肿胀关节肿胀 肺脏改变肺脏改变 关节畸形关节畸形 心脏受累心脏受累 关节功能障碍关节功能障碍 肾脏受累肾脏受累 神经及血液系统神经及血液系统临床表现临床表现1 1、晨僵、晨僵2 2、关节疼痛、压痛、关节疼痛、压痛3 3、关节肿胀、关节肿胀4 4、关节畸形、关节畸形5 5、关节功能障碍、关节功能障碍 临床表现临床表现- -关节病变关节病变关节表现关节表现 关节功能障碍分级关节功能障碍分级级：能照常进行日常生活和各项工作。级：能照常进行日常
8、生活和各项工作。极：可进性一般的日常生活和某种职业工极：可进性一般的日常生活和某种职业工 作，但对参与其它项目活动受限。作，但对参与其它项目活动受限。级：可进性一般的日常生活，但对参与某种级：可进性一般的日常生活，但对参与某种 职业工作或与其它项目活动受限。职业工作或与其它项目活动受限。级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限。级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限。手指梭形肿胀掌指关节肿胀及指间肌萎缩指关节天鹅颈样畸形掌指关节脱位及X线改变指关节纽扣花样畸形指关节尺偏畸形掌指及指间关节脱位畸形足趾关节脱位畸形l皮肤：血管炎、类风湿结节皮肤：血管炎、类风湿结节l眼部改变：巩膜炎眼部改变：巩膜
9、炎l胃肠道：胃肠道： 上腹不适、胃痛、恶心、纳差、黑粪上腹不适、胃痛、恶心、纳差、黑粪l肾肾 脏脏 ： 少见，多为抗风湿药物引起的肾损害少见，多为抗风湿药物引起的肾损害l神经系统：脊髓受压、周围神经病变神经系统：脊髓受压、周围神经病变l血液系统：小细胞低色素性贫血血液系统：小细胞低色素性贫血 FeltyFelty综和征综和征 ：类风湿关节炎者伴有脾大、中：类风湿关节炎者伴有脾大、中性性 粒细胞减少，有的甚至有贫血和血小板少粒细胞减少，有的甚至有贫血和血小板少l干燥综合征：干燥综合征：30%30%40%40%合并干燥综合征合并干燥综合征关节外表现关节外表现类风湿结节类风湿结节RA巩膜炎RA巩膜软
10、化RA巩膜软化RA下肢血管炎RA肺部结节RA巩膜穿孔RA类风湿结节RA指端血管炎n 概述概述n 病因与发病机制病因与发病机制n 病理病理n 临床表现临床表现n 实验室和其他检查实验室和其他检查n 诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断n 治疗治疗 l血常规血常规 有轻中度贫血、疾病活动时血小板可升高有轻中度贫血、疾病活动时血小板可升高l血沉血沉 疾病活动时升高，无特异性疾病活动时升高，无特异性l类风湿因子（类风湿因子（RFRF） 7070的的RARA阳性阳性 特异性不高特异性不高 可出现于其它结缔组织病可出现于其它结缔组织病 某些感染性疾病如肝炎、结核、肿瘤等某些感染性疾病如肝炎、结核、肿瘤等 5 5的
11、正常人，的正常人，10%10%以上老年人以上老年人 RF RF 阳性不一定是阳性不一定是RARA，RFRF阴性亦不能否定阴性亦不能否定RARA辅助检查辅助检查类风湿关节炎的主要自身抗体类风湿关节炎的主要自身抗体 RFRF ( ( 类风湿因子类风湿因子) ) APF APF ( (抗核周因子抗核周因子) ) AKA AKA ( (抗角蛋白抗体抗角蛋白抗体) ) AFA AFA （抗聚角蛋白微丝蛋白抗体）（抗聚角蛋白微丝蛋白抗体） 抗抗CCPCCP（环瓜氨酸肽）（环瓜氨酸肽）意义：用于类风湿关节炎的早期诊断意义：用于类风湿关节炎的早期诊断辅助检查辅助检查 关节关节X X线检查线检查 ： 期期 可见
12、关节周围软组织的肿胀阴影可见关节周围软组织的肿胀阴影, ,关节端的骨质疏松关节端的骨质疏松 期期 关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄 期期 关节面出现虫凿样破坏性改变关节面出现虫凿样破坏性改变 期期 出现关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直出现关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直辅助检查辅助检查类风湿关节炎血清及细胞学检查RA骨质破坏RA早期骨质囊性改变RA晚期骨质改变RA晚期骨质破坏及关节脱位lCTCT：可以显示在：可以显示在X X线片上看不出的骨破坏线片上看不出的骨破坏lMRIMRI：可以显示关节软组织早期病变：可以显示关节软组织早期病变l超声：滑膜病变超
13、声：滑膜病变l类风湿结节的活检：类风湿结节的活检： 典型的病理改变有助于本病的诊断典型的病理改变有助于本病的诊断辅助检查辅助检查n 概述概述n 病因与发病机制病因与发病机制n 病理病理n 临床表现临床表现n 实验室和其他检查实验室和其他检查n 诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断n 治疗治疗 1987年美国风湿病学会年美国风湿病学会晨僵持续晨僵持续1 1小时（小时（6 6周）周）有三个或三个以上关节关节肿胀（有三个或三个以上关节关节肿胀（6 6周）周）腕、掌指和近端指间关节肿（腕、掌指和近端指间关节肿（6 6周周) )对称性关节肿（对称性关节肿（6 6周）周）有皮下结节有皮下结节X X线改变（至少有骨
14、质疏松和关节间隙的狭窄）线改变（至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄）类风湿因子阳性类风湿因子阳性符合符合4 4项者即可诊断项者即可诊断诊断标准诊断标准类风湿关节炎2009年标准ACR2009最新诊断标准由ACR与EULAR联合提出；分为四个部分。受累关节数受累关节数受累关节情况受累关节情况得分（得分（0-50-5分）分）1 1中大关节中大关节0 02-102-10中大关节中大关节1 11-31-3个个小关节小关节2 24-104-10小关节小关节3 31010个个至少至少1 1个为小个为小关节关节5 5第一部分第一部分ACR2009最新诊断标准血清学血清学得分（得分（0-3分）分）RF或抗或抗CC
15、P抗体均阴性抗体均阴性0RF或抗或抗CCP抗体至少抗体至少1项项低滴度阳性低滴度阳性2RF或抗或抗CCP抗体至少抗体至少1项项高滴度阳性高滴度阳性3滑膜炎持续时间滑膜炎持续时间得分（得分（0-1分）分）6周周1第二部分第二部分第三部分第三部分ACR2009最新诊断标准第四部分第四部分 急性时相反应物急性时相反应物得分（得分（0-1分）分） CRP或或ESR均正常均正常0 CRP或或ESR增高增高1以上四项累计最高评分以上四项累计最高评分6分或以上则可以诊断分或以上则可以诊断RA。 强直性脊柱炎强直性脊柱炎 u 青年男性多见青年男性多见u 主要侵犯骶髂关节及脊柱主要侵犯骶髂关节及脊柱u 外周关节
16、受累多以下肢不对称关节受累为主外周关节受累多以下肢不对称关节受累为主u 90% 90%95%95%患者患者 HLA HLAB27B27阳性阳性u 类风湿因子阴性类风湿因子阴性u 骶髂关节及脊柱的骶髂关节及脊柱的X X线改变对诊断极有帮助线改变对诊断极有帮助鉴别诊断 银屑病关节炎银屑病关节炎| 多发生皮肤银屑病变多发生皮肤银屑病变| 30 30% %50%50%的患者表现为对称性多关节炎的患者表现为对称性多关节炎| 累及远端指关节处更明显，且表现为该关节的附累及远端指关节处更明显，且表现为该关节的附 着端炎和手指炎着端炎和手指炎| 同时有骶髂关节炎及脊柱炎同时有骶髂关节炎及脊柱炎 | 类风湿因子
17、阴性类风湿因子阴性鉴别诊断鉴别诊断 骨关节炎骨关节炎u发病年龄多在发病年龄多在5050岁以上岁以上u主要累及膝、脊柱等负重关节主要累及膝、脊柱等负重关节u骨关节炎通常无游走性疼痛骨关节炎通常无游走性疼痛u大多数患者血沉正常大多数患者血沉正常u类风湿因子阴性或低滴度阳性类风湿因子阴性或低滴度阳性uX X线示关节间隙狭窄、关节边缘呈唇样增生或骨疣形成线示关节间隙狭窄、关节边缘呈唇样增生或骨疣形成鉴别诊断鉴别诊断 风湿性关节炎风湿性关节炎u是风湿热的临床表现之一，多见于青少年是风湿热的临床表现之一，多见于青少年u其关节炎的特点为四肢大关节游走性肿痛，很少出现关节其关节炎的特点为四肢大关节游走性肿痛，
18、很少出现关节畸形畸形u关节外症状包括发热、咽痛、心脏炎、皮下结节、环性红关节外症状包括发热、咽痛、心脏炎、皮下结节、环性红斑等斑等u血清抗链球菌溶血素血清抗链球菌溶血素O O滴度升高，滴度升高，RFRF阴性阴性鉴别诊断鉴别诊断n 概述概述n 病因与发病机制病因与发病机制n 病理病理n 临床表现临床表现n 实验室和其他检查实验室和其他检查n 诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断n 治疗治疗 1.1.病人教育病人教育2.2.早期治疗早期治疗3.3.联合用药联合用药4.4.方案个体化方案个体化5.5.功能活动功能活动治疗原则治疗原则Target controlTarget controll迅速给予迅速给予N
19、SAIDsNSAIDs缓解疼痛和炎症缓解疼痛和炎症l尽早使用尽早使用DMARDsDMARDs，以减少或延缓骨破坏以减少或延缓骨破坏l防止关节破坏，保护关节功能，最大限防止关节破坏，保护关节功能，最大限度的提高患者的生活质量，是最高目标度的提高患者的生活质量，是最高目标治疗原则治疗原则 非甾体类抗炎非甾体类抗炎药：药：传统传统NSAIDsNSAIDs、倾向性倾向性COX-2COX-2抑制剂、抑制剂、 选择性抑制剂选择性抑制剂 改变病情抗风湿药：改变病情抗风湿药：柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶 、羟氯喹、甲氨蝶呤等、羟氯喹、甲氨蝶呤等 环磷酰胺、来氟米特等环磷酰胺、来氟米特等 糖皮质激素糖皮质激素 免疫
20、及生物治疗免疫及生物治疗 1.1.靶分子免疫治疗靶分子免疫治疗 (HLA(HLA、TCRTCR疫苗及基因治疗疫苗及基因治疗) ) 2. 2.免疫净化疗法（血浆置换、免疫吸附）免疫净化疗法（血浆置换、免疫吸附） 3.3.外周血干细胞抑制外周血干细胞抑制植物药植物药外科手术治疗外科手术治疗治疗治疗l机制：机制：环氧化酶抑制剂环氧化酶抑制剂l具有具有 退热退热、止痛、抗炎止痛、抗炎、消肿消肿 作用作用l不良反应：不良反应：胃肠反应、胃肠反应、外周血细胞减少、出血、肾、肝外周血细胞减少、出血、肾、肝损害、哮喘等损害、哮喘等l选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂与传统与传统NSAIDsNSAID
21、s比，能明显减少胃肠比，能明显减少胃肠道不良反应道不良反应l避免两种或两种以上避免两种或两种以上NSAIDsNSAIDs同时服用同时服用l对症治疗对症治疗不能更改病程和预防关节破坏不能更改病程和预防关节破坏非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDsNSAIDs）糖皮质激素糖皮质激素l抗炎抗炎 迅速减轻关节肿痛，不能阻止病情进展。迅速减轻关节肿痛，不能阻止病情进展。l适应证适应证. .改善生活质量（小剂量泼尼松每日改善生活质量（小剂量泼尼松每日10-15mg10-15mg）. .严重血管炎严重血管炎. .高热、大量关节腔或心包积液等高热、大量关节腔或心包积液等l桥梁桥梁 可作为可作为DMARDsD
22、MARDs起效前的起效前的“桥梁桥梁”作用，或疗效不作用，或疗效不满意时的短期措施满意时的短期措施l重视副作用重视副作用 须纠正单用激素的倾向，不能长期大量应须纠正单用激素的倾向，不能长期大量应用用l较较NSAIDsNSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1 16 6个月，故又称慢作用药个月，故又称慢作用药(SAARD)(SAARD)l目前目前控制控制RARA的的主要药物，主要药物，有改善和延缓病情进展作用有改善和延缓病情进展作用l主要药物：甲氨蝶呤、柳氮黄吡啶、来氟米特、羟氯喹、主要药物：甲氨蝶呤、柳氮黄吡啶、来氟米特、羟氯喹、青霉胺、硫唑嘌呤、金
23、制剂、植物药等青霉胺、硫唑嘌呤、金制剂、植物药等改变病情抗风湿药（DMARDs）l 联合用药优于单一用药联合用药优于单一用药l MTX MTX用于所有联合用药方案用于所有联合用药方案l MTX+SASP+ MTX+SASP+羟氯喹、羟氯喹、MTX+SASPMTX+SASP、MTX+MTX+羟氯喹得到肯定羟氯喹得到肯定 l MTX+ MTX+生物制剂联合前景可喜生物制剂联合前景可喜DMARDsDMARDs联合用药方案联合用药方案DMARDsDMARDs联合用药方案联合用药方案lMTX+MTX+柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶lMTX+MTX+羟氯喹（或氯喹）羟氯喹（或氯喹）lMTX+MTX+青霉胺青霉胺lM
24、TX+MTX+金诺芬金诺芬lMTX+MTX+硫唑嘌呤硫唑嘌呤lMTX+MTX+植物药植物药lMTX+MTX+生物制剂生物制剂生物制剂生物制剂mTNFTNF抑制剂：抑制剂： InfliximabInfliximab 英夫利西单抗（英夫利西单抗（人人/ /鼠嵌合抗鼠嵌合抗TNFTNF单抗）单抗） AdalimumabAdalimumab 阿达木单抗（人抗阿达木单抗（人抗TNFTNF单抗）单抗） EtamerceptEtamercept 依那西普（依那西普（TNFTNF受体与受体与IgG-FcIgG-Fc区的融合区的融合蛋白）蛋白）mIl-1Il-1受体拮抗剂受体拮抗剂 阿达那白滞素阿达那白滞素m抗
25、抗CD20CD20单抗单抗 利妥昔单抗利妥昔单抗植物制剂植物制剂青藤碱青藤碱雷公藤雷公藤 白芍总甙白芍总甙手术治疗手术治疗v 腕管松解术腕管松解术v 滑膜切除术滑膜切除术v 人工关节置换术人工关节置换术v 其他软组织手术其他软组织手术v 关节融合术关节融合术常见特殊型类风湿关节炎常见特殊型类风湿关节炎l轻度滑膜增生，较多中性粒细胞浸润轻度滑膜增生，较多中性粒细胞浸润病理病理Therapeutic agent Trade nameMechanis m of actionStage in developmentCytokine agentnfliximab Remicade TNF- inhibi
26、tor FDA-approvedEtanercept Enbrel TNF- inhibitor FDA-approvedAdalimumab Humira TNF- inhibitor FDA-approvedAnakinra Kineret IL-1r antagonist FDA-approvedIL-1 TRAP - IL-1 inhibitor Phase-2 trialsTocilizumab Actemra IL-6 r inhibitor Phase-3 trialsIL-15 Mab - IL-15 inhibitor Phase-2 trialsIL-12 Mab - IL
27、-12 p40 subunit inhibitor PreclinicalIL-18 binding protein - II-18 antagonist Phase-2 trialsAnti-Mcp1 Mab - MCP-1 inhibitor Phase-2 trials with negative resultsCCR1 antagonist - CCL3/CCL5 blocker Phase-2 trials B-cell targeting Rituximab Rituxan CD20+ depleting Awaiting FDA approval Belimumab Lympho
28、stat B BLyS inhibitor Phase-2 trialsT-cell targeting Abatacept Orencia T-cell FDA-approvedOsteoclast inhibitors Zolindronic acid Zometa pyrophosphate synthase Phase-2 trials RANKL Mab(AMG 162) - RANKL Preclinical Small molecules p38 MAP inhibitor - proinflammatory cytokines Phase-2 and-3 trails HMGCoA reductase inhibitors - Inhibits Th1 responses Phase-2 trails Rheum Dis Clin N Am 2006(32):57-74RA 的新型治疗药物
