1、黄廷川黄廷川2012092720120927ICH-国际人用药品注册技术要求协调会;Q-质量方面的技术文件要求;Q7-药物活性成分的GMP指南；Q8-药物研发；Q9-质量风险管理（欧盟GMP附录20）；Q10-质量体系；一、前一、前 言；言；二、二、 Q11 Q11结构与基本内容；结构与基本内容；三、三、Q11Q11的亮点；的亮点；四、四、Q11Q11的意义和影响；的意义和影响；五、小五、小 结。结。2012年5月10日，Q11原料药开发与制造原料药开发与制造指南第四步文件由国际人用药品注册技术要求协国际人用药品注册技术要求协调会议调会议(ICH)在其官方网站上正式发布；该文件主要对化学与生物
2、原料药化学与生物原料药开发的基本原则以及开发方式进行了调整。ICH-Q11从批准开始编写到发布，共历4年多，由此也反映出编写这个文件的难度；该指南不仅受到ICH三个缔约方药监部门的关注，其他非ICH缔约国的药监部门、原料药制造企业、制剂制造企业、原料药与制剂研发机构也都在跟踪这个文件的动向；早在2005年11月就发布了一套与Q11相似的药品开发(Q8)指南文件，只不过Q8是针对制制剂产品剂产品的研发，而Q11针对的是原料药原料药研发。该指南参考了ICH先前发布的指南文件，如如Q8、Q9（质量风险管理）以及（质量风险管理）以及Q10（制药质量体系）（制药质量体系）等。该指南还描述了上市授权申请的
3、通用技术格式文上市授权申请的通用技术格式文件（件（CTD）原料药部分中从第3.2.S.2.2节“制造过程与工艺控制描述”到第3.2.S.2.6节“制造工艺开发”所应当提供的信息，以及制剂部分第3.2.P.2.1节“制剂产品处方”所需要的原料药信息。我国非ICH成员，在国内则无需强制实施该指南，但我国的新版新版GMP技术要求技术要求正逐步与国际接轨（也有药品设也有药品设计和研发的内容，要求必须建立质量保证系统，该系统应当计和研发的内容，要求必须建立质量保证系统，该系统应当确保药品的设计与研发体现确保药品的设计与研发体现GMPGMP规范的要求规范的要求）；Q11指南中提出的关于原料药研发和生产的先
4、进管理先进管理理念和系统管理方法理念和系统管理方法非常值得药监部门和制药行业参考，从而在技术层面上在技术层面上不断提高我国的药品质量规范管理水平，进一步保障公众用药安全。与Q11征求意见的第二步文件相比较，第四步文件中对很多的段落进行了小修改，但对一些章节，特别是第3.1.6节“设计空间”部分则做了大幅度的修改；从文件整体结构上看，这个文件共分11章，并打破了ICH的Q8、Q9与Q10的文件格局，没有在正文后用两个附件来说明Q11的潜在应用方式以及举出有关例子，而将5个虚拟应用例子放在了第十章。除了第一、二、四与九章这4个比较简单的章节以外，第四步文件其他章节的第一部分都是一个“基本原则”节，
5、在这一节中描述的是本章的实施目的与目标；第一章，简介：第一章，简介：简要说明了Q11的目的以及用途；第二章，范围：第二章，范围：Q11的目的主要是用来调整化学与生物原料药研发与注册文件内容；第三章，制造工艺开发第三章，制造工艺开发：与第三步征求意见文件相比，这一章是第四步文件中变动最大的一章。这一章详细介绍了用强化方式开发原料药的过程。其第3.1.6节“设计空间”与第二步文件相比有较大的变动，明确定义了“设计空间”的概念以及关键质量属性；第四章，制造工艺与工艺控制描述第四章，制造工艺与工艺控制描述：描述了在原料药CTD格式文件中第3.2.S.2.2节的要求；第五章，起始物料和源物料选择：第五章
6、，起始物料和源物料选择：主要描述原料药起始物料或生物技术产品源物料的选择确定原则。第六章，控制策略：第六章，控制策略：这一章主要描述了原料药控制策略的内容、开发中的考量以及在上市授权申请的CTD格式文件原料药部分中应当提交的信息等内容；第七章，工艺验证第七章，工艺验证/评价：评价：这一章主要描述上市授权申请的CTD格式文件原料药部分中工艺验证/评价一章应当提交的内容，本章的内容主要来自ICH的Q7、Q8、Q6a以及Q5b、Q5d；第八章，在第八章，在CTD格式文件中提交制造工艺开发及相关信息：格式文件中提交制造工艺开发及相关信息：主要描述上市授权申请的CTD格式文件原料药部分中相关资料的位置。
7、主要涉及质量风险管理与工艺开发、关键质量属性、设计空间控制策略等内容；第九章，生命周期管理第九章，生命周期管理：这个章节主要是Q9与Q10所描述的产品生命周期在原料药开发方面的具体应用；其规范了原料药在生命周期内的持续改进、验证以及变更等内容；第十章，实例：第十章，实例：这一章用了5个虚拟应用例子分别说明了化学原料药的物料属性以及工艺参数与原料药关键质量属性之间的关系、使用质量风险管理来支持生命周期的工艺参数管理、生物技术产品原料药单元操作的设计空间、恰当的起始物料选择，以及选择关键质量属性控制要素汇总；第十一章，术语：第十一章，术语：这一章共对13个在本文件中所使用的术语进行定义，其中大部分
8、的定义来自ICH的Q3、Q5、Q7、Q8、Q9与Q10，本文件真正新定义的有2个，即化学转化步骤与平台制造两个概念。1规范了原料药用强化方式开发的要点：规范了原料药用强化方式开发的要点：Q8发布后，制剂产品用强化方式开发的要点已经明确，但在Q8中的强化开发要点并不适用于原料药的强化开发方式；Q11的发布为原料药用强化方式开发提供了指南。2.规范了在原料药注册规范了在原料药注册CTD格式文件中的一些相关要求格式文件中的一些相关要求：ICH-M4Q文件（关于（关于CTD格式药品注册文件的质量部分文件）格式药品注册文件的质量部分文件）以及相关的解释中，虽然对CTD格式文件的各部分有一定的要求，但对一
9、些具体要点一直没有明确，特别是对第3.3.S.2.2节“制造过程与工艺控制描述”，第3.2.S.2.3节“物料控制”，第3.2.S.2.4节“关键步骤以及中间体控制”、第3.2.S.2.5节“工艺验证和/或评价”及第3.2.S.2.6节“制造工艺开发”仅有一般的要求，而没有从研发角度来要求；在Q8发布后，制剂产品注册文件相应部分有了具体的指南，但原料药的注册文件一直是空白，Q11的发布解决了这些问题。 3.规范了原料药起始物料与生物制品原料药的源规范了原料药起始物料与生物制品原料药的源物料选择的基本原则：物料选择的基本原则：在ICH-Q7原料药GMP中对原料药起始物料有明确定义，从起始物料进入
10、工艺开始实施GMP，同时也开始相关验证工作；但是，对定义具体的产品的原料药起始物料却没有详细规定；在欧洲原料药委员会(APIC)的“HowToDo（原料药生产质量管理规范实施指南）”中虽然对此有一些描述，但也没有明确。这个问题也是国外现场检查中一个纠结的问题，不同国家、不同的检查官对原料药起始物料的认可条件完全不同；ICH-Q11分别对化学合成、半合成以及生物产品的起始物料选择提供了基本原则；另外，对在CTD格式文件中要求选择起始物料的信息进行了规范。据经验，Q11发布后，ICH的三个缔约国与地区会很快将这个文件转化成本国家/地区的指南，非ICH区域的国家也会参考借鉴这个指南形成本国家与地区的
11、指南；从这个角度来看，ICH-Q11会在全世界范会在全世界范围内对药政机构的原料药管理产生影响围内对药政机构的原料药管理产生影响；我国是原料药出口大国，2011年全年出口到ICH区域的原料药占我国原料药全部出口量的85%以上；从这个角度上说，这个文件对我国原料药出口，甚对我国原料药出口，甚至是未来国内原料药注册文件与现场核查，都将具至是未来国内原料药注册文件与现场核查，都将具有非常大的影响有非常大的影响；主要影响包括下面几个方面：主要影响包括下面几个方面：1对原料药研发的影响对原料药研发的影响对原料药研发部门的研发思路提出了一个与传统原料药研发方式完全不同的、强化的方式；新的方式利用了质量风险
12、管新的方式利用了质量风险管理的思路来辨识原料药的关键质量属性，从而将关注点放在理的思路来辨识原料药的关键质量属性，从而将关注点放在关键质量属性上。关键质量属性上。我国原料药开发还比较传统，在Q11发布后必须向国际主流的原料药开发方式靠拢-研发部需要立即研究ICH-Q11并拿出相应的改变方案：一要研究如何符合一要研究如何符合ICH-Q11ICH-Q11的要求以及如何符合向官方注册的要求；的要求以及如何符合向官方注册的要求；二要研究如何转变开发方式，与国际主流的原料药开发方式接轨。二要研究如何转变开发方式，与国际主流的原料药开发方式接轨。2对原料药注册的影响对原料药注册的影响Q11除了对原料药的研
13、发方式与要点进行规范外，也规范了原料药在ICH的三方（欧、美、日）注册文件的要求；文件用一定的篇幅描述了与原料药研发相关的资料在CTD格式文件中的位置；可以预计，在不久的将来，原料药的注册文件（包括EDMF、COS/CEP，FDA-DMF）都将会有相关的要求；药政人员，特别是国际注册人员，现在就应开始研究ICH-Q11，并研究特定产品的关键质量属性等重要问题，对后续的进一步研发提出具体的要求。3 3对制剂企业的影响对制剂企业的影响从严格意义上说，ICH-Q11是ICH-Q8在原料药上的应用，而原料药的开发与制剂开发之间具有相辅相成的关系；可预见，今后制剂厂家在选择原料药生产厂家时，首先会用Q8
14、来约束自己，同时也需要原料生产企业有相同的理念，以便保证原料药与法规的符合性；同时，ICH-Q11的一些关键质量属性也是制剂产品的特定要求；从这个角度上说，实施从这个角度上说，实施ICH-Q11是原料药进入高端市场所必须的要求是原料药进入高端市场所必须的要求。4对现场检查的影响对现场检查的影响Q11对现场的GMP符合性检查可能会有一定的影响；需要特别注意的是，Q11中提出了在设计空间设计空间内移动内移动以及移动到设计空间以外移动到设计空间以外两种情况，虽然两者都必须在企业的质量体系的变更控制下在企业的质量体系的变更控制下进行，但是，在上市文件申请方面，前者不作为变更处理，而后者则必须按照官方的
15、上市申请变更要求来进行；需要特别注意的另外一点是，Q11所提供的原料药所提供的原料药起始物料选择原则可能会成为制定对原料药进行起始物料选择原则可能会成为制定对原料药进行GMP现场检查起始点的依据。现场检查起始点的依据。国内药监部门、原料药生产企业及研发部门国内药监部门、原料药生产企业及研发部门都应有所动作，在对都应有所动作，在对Q11Q11进行研究的基础上，进行研究的基础上，制定自己的指南与研发方案，主动与国际主制定自己的指南与研发方案，主动与国际主流的原料药研发方向接轨；流的原料药研发方向接轨；必要时，应建立一个交流平台，针对在指南必要时，应建立一个交流平台，针对在指南实践中出现的问题提出解决方案；实践中出现的问题提出解决方案；Q11Q11的出台代表着新一轮的原料药竞争的开的出台代表着新一轮的原料药竞争的开始，只有闻风而动，灵活以对，原料药企业始，只有闻风而动，灵活以对，原料药企业才能立于不败之地。才能立于不败之地。
