1、常见细菌耐常见细菌耐药趋势及控药趋势及控制方法制方法这是发生在医院中的一件很平常的事情一离休老干部呼吸道感染住院头孢曲松4支/日,用药3天无效改用舒普深,用药2天无效改用泰能,用药2天无效做痰细菌培养,生长嗜麦芽窄食单胞菌,磺胺敏感患者口服磺胺后症状逐步好转抗菌药物耐药现状的严重性！抗菌药物耐药现状的严重性！抗菌药物敏感试验的重要性！抗菌药物敏感试验的重要性！信号信号一、细菌耐药相关知识一、细菌耐药相关知识1、什么是细菌耐药性？为什么会产生耐药性？、什么是细菌耐药性？为什么会产生耐药性？细菌的耐药性又称抗药性，抗菌药物通过杀灭细菌发挥治疗感染的作用,细菌作为一类广泛存在的生物体，也可以通过多种
2、形式获得对抗菌药物的抵抗作用，逃避被杀灭的危险，这种抵抗作用被称为“细菌耐药”，获得耐药能力的细菌就被称为“耐药细菌”。 微生物产抗菌药物杀灭其他细菌不能产抗菌药物逃避被杀灭，获得耐药青霉素发现头孢类抗菌药物发现.耐药菌进化、变异杀灭-逃避被杀灭相对平衡单一耐药多种耐药-泛耐药我是超级细菌！由此可见！细菌耐药是一种被人类强化的自然现象。细菌耐药是一种被人类强化的自然现象。 敏感敏感耐药耐药2、细菌产生耐药性的机制、细菌产生耐药性的机制产生灭活酶。抗菌药物作用靶位改变改变细菌胞浆膜通透性细菌对抗菌药物的主动外排作用（1）细菌产生灭活酶：灭活酶灭活酶被灭活的抗菌药物被灭活的抗菌药物水解酶内酰胺酶内
3、酰胺类钝化酶氨基糖苷类钝化酶乙酰化酶氨基糖苷类腺苷化酶磷酸化酶氯霉素乙酰转移酶氯霉素酯酶大环内酯类核苷酸转移酶林可霉素类(2)抗菌药物作用靶位改变降低抗菌药物与靶蛋白的亲和力，如肺链对青霉素的耐药。产生新的靶蛋白，如MRSA（PBP2a）。靶蛋白数量增加，如肠球菌对内酰胺类耐药（3）细菌胞浆膜通透性改变细菌接触抗菌药物后，通过改变细菌外膜通道蛋白的性质和数量来降低膜的通透性（4）细菌的主动流出系统-外排泵大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和空肠弯曲杆菌等均有主动流出系统，可将药物泵出细菌体。细菌由于加强主动流出系统外排而致耐药的抗菌药物有四环素、氯霉素、氟喹诺酮类、大环内酯类和 内酰胺类。
4、二、细菌耐药性趋势二、细菌耐药性趋势由于抗菌药物的广泛使用，全球耐药情况非常严峻，应该说所有细菌都已经有耐药现象发现，对抗菌药物完全敏感的细菌几乎不存在了。耐药程度严重的，甚至可以称之为超级耐药细菌。2010年8月11日柳叶刀杂志一篇文献报道发现产“NDM-1的肠杆菌科细菌，对绝大多数常用抗生素耐药。该报道引起国内外广泛关注，媒体称之为“超级细菌”。研究发现，该细菌内存在一种-内酰胺酶基因，该基因发现者认为其起源于印度新德里，因此将其命名为“新德里金属-内酰胺酶-1”（NDM-1）基因。带有NDM-1基因的细菌，能水解内酰胺类抗菌药物（如青霉素G、氨苄西林、甲氧西林、头孢类等抗生素），因而对这
5、些广谱抗生素具有耐药性。 p大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、阴沟肠杆菌、摩氏摩根菌、鲍曼不动杆菌、屎肠球菌等。p带有NDM-1基因的细菌对临床常用的大多数抗生素都耐药,但对多粘菌素E和替加环素这2种抗生素敏感。p印度、巴基斯坦、英国、比利时、荷兰、奥地利、法国、德国、肯尼亚、澳大利亚、日本、美国、我国香港和台湾等国家和地区。 虽然多重耐药细菌并不属于一个新问题，并且今后也还会继续出现，但携带NDM-1基因的细菌的出现，表明细菌耐药性已成为一个日益严重的全球性公共卫生问题。世界卫生组织建议各国加强细菌耐药性监测；严格执行预防和控制措施，实施医院感染控制措施，控制多重耐药菌株的传播，同时，强化医务工作者
6、和公众合理使用抗生素的相关政策，严格执行有关停止无处方销售抗生素的法规，减少耐药菌的产生。 WHOWHO的建议与评估的建议与评估临床细菌的分类G+球菌微球菌科 葡萄球菌MASA、CoNS链球菌科 链球菌、肠球菌PRSP、VREG-球菌卡他莫拉菌G+杆菌炭疽、白喉G-杆菌肠杆菌科 大肠埃希氏菌、克雷伯杆菌、ESBLs非发酵菌科假单胞、不动杆菌、窄食单胞厌氧菌：艰难梭菌其他19401960,青霉素时代：解决了链球菌和葡萄球菌感染，但逐渐出现葡萄球菌耐药70年代头孢菌素时代：革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌的耐药90年代万古霉素时代：革兰阳性菌耐药问题的再次出现，MRSA、肠球菌感染增加，静脉导管的使用
7、也使凝固酶阴性葡萄球菌的感染增加抗生素及耐药性变迁2022-4-28GONGLU2022-4-28肠球菌属MRSAMRSE万古霉素使用增加G+球菌问题产ESBLs克雷白菌属大肠杆菌碳青霉烯类使用增加G-杆菌问题过去10年抗菌药物应用变化所带来的严重的耐药问题细菌耐药性变异的趋势p耐甲氧西林的金葡菌（耐甲氧西林的金葡菌（MRSAMRSA）感染率增高；p凝固酶阴性葡萄球菌（凝固酶阴性葡萄球菌（CNSCNS）引起感染增多；p耐青霉素肺炎球菌（耐青霉素肺炎球菌（PRSPPRSP）在世界范围，包括许多国家和地区传播；p出现耐万古霉素屎肠球菌（出现耐万古霉素屎肠球菌（VREVRE）感染；p产生超广谱产生超
8、广谱-内酰胺酶（内酰胺酶（ESBLESBL）耐药细菌变异。近年来临床上发现的耐药细菌的变迁有以下近年来临床上发现的耐药细菌的变迁有以下5 5个主要表现个主要表现（1）耐甲氧西林的金葡菌耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)(MRSA)70年代首先在欧洲出现近年来则有高达7080的报告对所有内酰胺类抗生素和对某些氨基糖甙类抗生素、红霉素、氯霉素、四环素和林可霉素耐药对万古霉素和替考拉宁则极少耐药MRSA特点p金黄色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮肤或鼻腔(25%-30%)p医源性MRSA感染多发生于医院或医疗机构中，特别常见于老年人和危重患者p社区获得性MRSA感染越来越受到关注，且感染菌株的基因类型与典型
9、的医院获得性MRSA感染菌株不同pMRSA感染主要涉及肺炎、皮肤/皮肤软组织感染、血流感染及骨感染等pMRSA传播几乎总是通过直接或间接与MRSA感染患者接触所致p近几年出现了VRSA、VISA和hVISA 治疗替考拉宁替考拉宁万古霉素万古霉素利奈唑胺利奈唑胺米诺环素米诺环素SMZ-CO利福霉素利福霉素耐甲氧西林金葡菌感染防治专家共识耐甲氧西林金葡菌感染防治专家共识 （2 2）凝固酶阴性葡萄球菌（）凝固酶阴性葡萄球菌（CoNSCoNS）按新的细菌分类鉴定方法，如细菌产血浆凝固酶称其为凝固酶阳性葡萄球菌，主要为金葡菌；如不产血浆凝固酶，称凝固酶阴性葡称凝固酶阴性葡萄球菌（萄球菌（CoNSCoNS
10、），），通常指除金葡菌外的所有葡萄球菌，以表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌最常见，其他还有腐生葡萄球菌、人型葡萄球菌、溶血葡萄球菌等。p两种：耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS) 甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌(MSCNS） pMRCNS对左氧氟沙星、美罗培南、克林霉素、阿奇霉素耐药率都超过了70%。对青霉素、苯唑西林、头孢唑林、头孢呋辛、头孢哌酮/舒巴坦的耐药率都是100%。p万古霉素万古霉素是首选药物，利福平、复方新诺明有一定的敏感性。CoNS特点注意！注意！p临床治疗要分清楚是定植和致病，因为凝固酶阴性葡萄球菌大多不是致病菌，至多是条件致病菌。因此标本来源也很重要，如果是痰标本和咽拭子标本
11、就要区别对待，有时候是定植，没有临床表现，不需要治疗。如是血培养标本，也需要分析对待，表皮葡萄球菌是最常见的血培养污染菌，同时不同部位的血培养分离的同一细菌和不同时间分离到同一细菌，有临床表现才有意义。（3 3） 耐青霉素肺炎球菌（耐青霉素肺炎球菌（PRSPPRSP）不仅对内酰胺类抗生素耐药，也对红霉素、复方新诺明、四环素等多种抗生素耐药，其耐药水平也越来越高。肺炎链球菌是引起社区获得性肺炎的重要致病菌。目前，国内PRSP的发生率在4左右，明显低于欧洲国家，在亚洲也属于中等水平，因此，在社区获得性肺部感染病原菌中，PRSP尚不构成严重威胁，青霉素类仍可作为首选治疗药物。 万古霉素和碳青霉烯类均
12、敏感万古霉素和碳青霉烯类均敏感（4 4） 耐万古霉素的屎肠球菌（耐万古霉素的屎肠球菌（VREVRE）万古霉素属于多肽类抗生素。来自东方链霉菌或土壤丝菌属的糖肽类抗生素。九十年代以来一直被国际抗生素专家誉为“人类对付顽固性耐药菌株的最后一道防线”。 p肠球菌对万古霉素耐药初见于1988年，目前，肠球菌耐药率逐年增加，耐药谱愈来愈广泛，表现为高水平耐青霉素，高水平耐氨基糖甙类及耐万古霉素，屎肠球菌比粪肠球菌要严重得多.p屎肠球菌对各种抗生素的耐药率均高于粪肠球菌，但对万古屎肠球菌对各种抗生素的耐药率均高于粪肠球菌，但对万古霉素耐药率粪肠球菌（霉素耐药率粪肠球菌（6.9%6.9%）高于屎肠球菌（）高
13、于屎肠球菌（3.3%3.3%）；）；p粪肠球菌对呋喃妥因多数敏感粪肠球菌对呋喃妥因多数敏感( (耐药率耐药率8.4%)8.4%)；p碳青霉素烯类对肠球菌属作用较差，尤其对屎肠球菌及其他碳青霉素烯类对肠球菌属作用较差，尤其对屎肠球菌及其他肠球菌属肠球菌属 VRE特点治疗-原则检测细菌对所有可能获得的抗菌药物的敏感度，根据药敏情况选择敏感的抗菌药物进行治疗。不同部位感染的VRE，参考治疗方案。耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识 （5 5） 超广谱超广谱-内酰胺酶（内酰胺酶（ESBLESBL）耐药细菌）耐药细菌细菌在持续的各种内酰胺类抗菌药物的选择压力下，被诱导产生活跃
14、的及不断变异的内酰胺酶，扩展了其耐受头孢他啶、头孢噻肟、头孢吡肟等第代及第代头孢菌素，以及氨曲南等单环内酰胺类抗菌药物的能力，这些新的内酰胺酶被称为ESBLs。是当前肠杆菌科细菌的重要的耐药问题治疗n对产ESBLs的细菌，青霉素类和头孢菌素均耐药。即使体外试验对某些青霉素类、头孢菌素敏感，临床上也应视为耐药，原则上不选用。n对各种酶抑制剂复合制剂和碳青霉烯类抗菌药物敏感性较高。推荐使用的抗菌药物包括碳青霉烯类、头霉素类、酶抑制剂复合制剂等，也可以根据药敏试验和病情选择氨基糖苷类抗菌药物、氟喹诺酮类与上述抗菌药物联合应用。产超广谱产超广谱内酰胺酶细菌感染防治专家共识内酰胺酶细菌感染防治专家共识耐
15、万古霉素葡萄球菌（VRSA）耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（包括NDM-1）多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）泛耐药不动杆菌（PDR-AB）多重耐药结核杆菌（XTB）小结一下：小结一下：细菌耐药菌名称耐药性G+MRSA，MRSCoN耐-内酰胺类等耐青霉素肺炎球菌（PRSP）耐青霉素、大环内酯类耐万古霉素肠球菌（VRE）耐万古霉素VRSA/VISA耐万古霉素革兰氏阳性球菌革兰氏阴性杆菌细菌耐药机制耐药性肺炎克雷白大肠埃希氏菌产ELBLs、质粒AmpC酶耐三四代头孢、氨曲南阴沟肠杆菌、枸橼酸菌、沙雷菌、吲哚阳性变形杆菌等产染色体AmpC酶耐三四代头孢、氨曲南、头霉素、酶抑制剂铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜
16、麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、黄杆菌外膜屏障、ELBLs、AmpC酶、外排泵耐三四代头孢、碳青霉烯类问题？问题？近二十年，很多部位感染的近二十年，很多部位感染的病原谱和耐药状病原谱和耐药状况况已发生显著改变，您的已发生显著改变，您的临床诊疗思路和抗临床诊疗思路和抗感染治疗策略感染治疗策略，是否已进行相应的调整？，是否已进行相应的调整？如果说抗菌药物的出现是人类第一次征服病菌如果说抗菌药物的出现是人类第一次征服病菌, ,细菌耐药性则是对人类智慧细菌耐药性则是对人类智慧的又一次严峻挑战。的又一次严峻挑战。三、如何有效控制细菌的耐药性三、如何有效控制细菌的耐药性Decrease the Anti
17、microbial resistanceGovernments interventionMedical staff，Avoid overuse of antibioticsR&D for new antibiotics政府-社会（药厂）-医院-感染部门-医生感感 染染合 理 治 疗临 床治 愈细细 菌菌 消消 除除不不 合合 理理治治 疗疗细细 菌菌未未 消消 除除传传 播播选选 择择 耐耐 药药 菌菌耐耐 药药 性性增增 加加医疗机构医务人员群众企业政府当前存在的问题？当前存在的问题？（1）用不用？ 指征不严“滥滥” 发热、上感、其他病毒性疾病麻疹、水痘、肝炎等 昏迷、休克、慢支、中毒、心力
18、衰竭、肿瘤、粒减等 不恰当的术前预防用药 “保险系数”?幼儿氟喹诺酮类 肾功能不全患者用氨基糖苷类等。三代头孢+左氧氟沙星 “越新越好” ? （2）用什么？ 概念不清“乱乱”： 给药方法不当 剂量偏大 疗程偏长 “朝令夕改”（3）怎么用？ 用法不当“粗粗”因此！用药之前必须考虑：p要不要进行抗感染治疗？（是感染性疾病吗）p用那一类抗感染药物？（是细菌、真菌或其他病原体感染）p用哪一种抗菌药物？（是什么细菌引起的感染）p细菌对所选药物敏感吗？（近期当地耐药性监测结果如何）p用药剂量足够吗？每天一次还是分次给药？（药物PK/PD）p静脉用药还是口服治疗？（药物的生物利用度）p药物能达到感染部位如肺
19、脓肿内部吗？（药物的组织浓度）p药物作用够强大吗？（杀菌或抑菌，要联合用药吗）p病人的身体状况能承受这种药物吗？（肝肾功能等副作用）p没有更便宜但效果仍良好的药物？（药物经济学分析）p用1周就停药感染会复发吗？（用药疗程问题）p会引起二重感染吗？（对正常菌群的影响）p会出现耐药菌吗？（防细菌耐药突变浓度）p根据PK/PD参数的特点将抗菌分为三大类时间依赖性时间依赖性浓度依赖性浓度依赖性时间依赖性且时间依赖性且PAE较长较长-内酰胺类、克林和大环、四环、链、万古霉素内酰胺类、克林和大环、四环、链、万古霉素氨基糖苷类、氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B阿奇霉素等新一
20、代大环内酯类、链阳菌素类、碳青霉烯类阿奇霉素等新一代大环内酯类、链阳菌素类、碳青霉烯类糖肽类、唑类抗真菌药等糖肽类、唑类抗真菌药等多次给药增加每次给药剂量可适当延长给药间隔1、恰当的使用抗菌药物有效覆盖：选择敏感的药物品种有效覆盖：选择敏感的药物品种及时给药：第一时间给予恰当治疗及时给药：第一时间给予恰当治疗优化治疗：选择合适剂量、途径、优化治疗：选择合适剂量、途径、间隔间隔降阶梯：降阶梯： 根据细菌学结果调整抗生素根据细菌学结果调整抗生素正确的疗程：避免过长时间使用药物正确的疗程：避免过长时间使用药物联合用药围手术期用药预防用药特殊人群用药等等52MRSAMRSAVREVREESBLESBL
21、耐药菌危害严重，我国必须制订政策，进行严格隔离！耐药菌危害严重，我国必须制订政策，进行严格隔离！警告标识警告标识2、耐药菌隔离与环境消毒 预防传播预防传播合理应用抗菌药物合理应用抗菌药物有效的诊断和治疗有效的诊断和治疗预防感染预防感染Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings12 12 遏制医务工作者传播遏制医务工作者传播11 11 隔离患者隔离患者9 9 严格掌握万古霉素应用指证严格掌握万古霉素应用指证1 1 接种疫苗接种疫苗2 2 拔除导管拔除导管6 6 专家会诊专家会诊7 7 治疗感染，而非污染治
22、疗感染，而非污染3 3 针对性病原治疗针对性病原治疗8 8 治疗感染，而非寄殖治疗感染，而非寄殖4 4 控制抗菌药物应用控制抗菌药物应用5 5 应用当地资料应用当地资料10 10 及时停用抗菌药物及时停用抗菌药物预防抗菌药物耐药的预防抗菌药物耐药的1212项措施项措施耐药菌愈演愈烈，耐药菌愈演愈烈， 感染预防的价值越来越大！感染预防的价值越来越大！55主动筛查、监测培养主动筛查、监测培养医院感染的组合预防医院感染的组合预防抗菌药物管理抗菌药物管理寻找新型抗菌药物和新抗感寻找新型抗菌药物和新抗感染方法染方法建议建议 细菌耐药性一旦产生并非稳固不变，在停用有关细菌耐药性一旦产生并非稳固不变，在停用有关药物一段时间后，敏感性又可逐渐恢复。根据细药物一段时间后，敏感性又可逐渐恢复。根据细菌耐药动态和发展趋势，有计划地将抗菌药物分菌耐药动态和发展趋势，有计划地将抗菌药物分批、分期地交替使用，可能是一项具重要意义的批、分期地交替使用，可能是一项具重要意义的措施。措施。
