1、u了解解热镇痛药和非甾体抗炎药了解解热镇痛药和非甾体抗炎药 的概念、分类、结构改造以及作用机制的概念、分类、结构改造以及作用机制u理解阿司匹林的化学名、合成路线理解阿司匹林的化学名、合成路线u理解芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系理解芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系 u掌握掌握典型药物的化学结构、理化性质及作典型药物的化学结构、理化性质及作用特点用特点u掌握掌握非甾体抗炎药结构类型非甾体抗炎药结构类型 学习目标u能写出阿司匹林、对乙酰氨基酚的能写出阿司匹林、对乙酰氨基酚的 结构式，非甾体抗炎药芳基烷酸类的结构特点；结构式，非甾体抗炎药芳基烷酸类的结构特点；能认识吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普
2、能认识吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、吡罗昔康及贝诺酯的结构式生、吡罗昔康及贝诺酯的结构式u能应用阿司匹林等典型药物的理化性质解决该能应用阿司匹林等典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题用问题u能应用常见典型药物化学性质进行药物鉴别试能应用常见典型药物化学性质进行药物鉴别试验；熟练从事药物鉴别的基本操作验；熟练从事药物鉴别的基本操作学习目标u解热镇痛药以解热、镇痛作用为主，大多有抗炎作用解热镇痛药以解热、镇痛作用为主，大多有抗炎作用u非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、镇痛作用。非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热
3、、镇痛作用。u它们都通过抑制环氧合酶或脂氧化酶以阻断前列腺素它们都通过抑制环氧合酶或脂氧化酶以阻断前列腺素类或白三烯类化合物的合成与释放，从而发挥解热、类或白三烯类化合物的合成与释放，从而发挥解热、镇痛和抗炎作用。镇痛和抗炎作用。u两者并无本质区别两者并无本质区别，在化学结构和抗炎机制上都与肾，在化学结构和抗炎机制上都与肾上腺皮质激素类抗炎药不同，现也统称为非甾体抗炎上腺皮质激素类抗炎药不同，现也统称为非甾体抗炎药，是全球药，是全球用量最大用量最大的一类药物。的一类药物。u解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常水平（但解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常水平（但对正常人的体温没有影响
4、），并能缓解疼痛的药物。对正常人的体温没有影响），并能缓解疼痛的药物。u该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药吗啡类吗啡类不同，其作用部不同，其作用部位在外周，它仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛位在外周，它仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛等等慢性钝痛慢性钝痛有较好作用，而对创伤性有较好作用，而对创伤性剧痛剧痛和内脏平滑肌痉和内脏平滑肌痉挛引起的挛引起的绞痛绞痛无效，这类药物一般也不易出现吗啡类药物无效，这类药物一般也不易出现吗啡类药物的所引起的的所引起的耐受性和成瘾性。耐受性和成瘾性。u临床上使用的解热镇痛药按化学结构分为三大类：临床上使用的解热镇痛药按化学结
5、构分为三大类：水杨酸类水杨酸类乙酰苯胺类乙酰苯胺类吡唑酮类吡唑酮类水杨酸类为水杨酸类为最早使用最早使用的一类解热镇痛药。的一类解热镇痛药。18381838年从水杨树皮中提取得到水杨酸；年从水杨树皮中提取得到水杨酸；18601860年化学合成水杨酸；年化学合成水杨酸；18751875年水杨酸钠首次用于临床；年水杨酸钠首次用于临床；18991899年水杨酸的衍生物年水杨酸的衍生物- -阿司匹林正式用于临床，阿司匹林正式用于临床，并逐渐成为解热镇痛药的代表药。并逐渐成为解热镇痛药的代表药。水杨酸类衍生物陆续开发并用于临床。水杨酸类衍生物陆续开发并用于临床。 简简 介：介：水杨酸钠水杨酸钠 阿司匹林阿
6、司匹林 OHCOOHOHCOONaOCOCH3COOH阿司匹林为历史悠久的解热镇痛药。阿司匹林为历史悠久的解热镇痛药。 19991999年年3 3月月6 6日是阿司匹林正式诞生日是阿司匹林正式诞生100100周年的日子周年的日子18981898年德国化学家年德国化学家hoffmannhoffmann对其进行了合成，并为他对其进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效很好父亲治疗风湿关节炎，疗效很好18991899年由德国拜耳（年由德国拜耳（BayerBayer）公司推广到临床，取名）公司推广到临床，取名为阿司匹林为阿司匹林我国于我国于19581958年开始生产年开始生产阿司匹林从使用至今已有一
7、百多年的历史，成为医阿司匹林从使用至今已有一百多年的历史，成为医药史上三大经典药物之一。药史上三大经典药物之一。阿司匹林的百年历史阿司匹林的百年历史 水杨酸类结构中水杨酸类结构中羧基羧基是产生抗炎作用的重要是产生抗炎作用的重要基团，但也是引起基团，但也是引起胃肠道刺激胃肠道刺激的主要基团。因此，的主要基团。因此，对水杨酸类的羧基或羟基进行结构修饰，作成相对水杨酸类的羧基或羟基进行结构修饰，作成相应的酰胺、酯和盐，可以降低羧基的酸性，减少应的酰胺、酯和盐，可以降低羧基的酸性，减少或克服其对胃肠道刺激的副作用。另外，在其羧或克服其对胃肠道刺激的副作用。另外，在其羧基或羟基的对位引入氟代苯基也能起到
8、同样的效基或羟基的对位引入氟代苯基也能起到同样的效果。果。水杨酸类解热镇痛药的结构改造水杨酸类解热镇痛药的结构改造 OHCONH2OHFFCOOHCOOOHHOOC 水杨酰胺水杨酰胺 双水杨酸酯双水杨酸酯 二氟尼柳二氟尼柳 对胃肠道几乎无刺激，保留镇痛对胃肠道几乎无刺激，保留镇痛作用，但抗炎作用基本消失。作用，但抗炎作用基本消失。 口服胃中不易分解，对胃肠道口服胃中不易分解，对胃肠道几乎无刺激性。几乎无刺激性。 胃肠道刺激性小，抗炎和镇痛活胃肠道刺激性小，抗炎和镇痛活性都比阿司匹林强性都比阿司匹林强4 4倍，持效时倍，持效时间长。间长。 OHCOO (CH3)3N(CH2)2OHOCOCH3C
9、OO H3NCH(CH2)4NH3COOOCOCH3COO2(AlOH)2 赖氨匹林赖氨匹林 水杨酸胆碱水杨酸胆碱 阿司匹林铝阿司匹林铝 口服吸收比阿司匹林快，胃肠口服吸收比阿司匹林快，胃肠道副作用较小，解热镇痛作用道副作用较小，解热镇痛作用比阿司匹林大比阿司匹林大5 5倍。倍。 水溶性增大，可制成注射剂，水溶性增大，可制成注射剂，避免胃肠道副反应。避免胃肠道副反应。 口服胃中几乎不分解，可制口服胃中几乎不分解，可制成肠溶片，副作用减少。成肠溶片，副作用减少。 阿司匹林阿司匹林-三大经典药物之一三大经典药物之一化学名：化学名：2-(2-(乙酰氧基乙酰氧基)-)-苯甲酸，苯甲酸， 又名乙酰水杨酸
10、。又名乙酰水杨酸。 合成：合成：本品的合成国内外均采用水杨酸和乙酸酐酰化工艺。本品的合成国内外均采用水杨酸和乙酸酐酰化工艺。OCOCH3COOHOHCOOH(CH3CO)2O+浓硫酸OCOCH3COOHCH3COOH+阿司匹林阿司匹林 Aspirin Aspirin 一般地，实验室用浓硫酸作催化剂，在一般地，实验室用浓硫酸作催化剂，在50506060的水浴的水浴上加热约上加热约3030分钟即可完成反应，但硫酸根离子不易洗脱。分钟即可完成反应，但硫酸根离子不易洗脱。 工业上用醋酸作催化剂，可避免杂质硫酸根离子，但需工业上用醋酸作催化剂，可避免杂质硫酸根离子，但需在在70708080回流回流8 8
11、小时。小时。性性 状：状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微 带醋酸味，味微酸；在乙醇中易溶。含游带醋酸味，味微酸；在乙醇中易溶。含游 离羧基，显弱酸性，离羧基，显弱酸性，pKa3.5pKa3.5。 稳定性：稳定性：本品含酚酯结构，又因羧基的邻助作用，本品含酚酯结构，又因羧基的邻助作用， 使其遇湿、碱、受热及微量金属离子催化使其遇湿、碱、受热及微量金属离子催化 易水解成易水解成水杨酸水杨酸和和醋酸醋酸；前者在空气中见；前者在空气中见 光可自动氧化生成醌型化合物而变色（淡光可自动氧化生成醌型化合物而变色（淡 黄黄红棕色红棕色黑色）。故应密封、防潮、黑色）。故
12、应密封、防潮、 避光保存。避光保存。 阿司匹林阿司匹林 鉴别：鉴别：本品水溶液加热放冷后，滴加本品水溶液加热放冷后，滴加FeClFeCl3 3试剂，显紫试剂，显紫 堇色。依法可区别阿司匹林和水杨酸（水杨酸堇色。依法可区别阿司匹林和水杨酸（水杨酸 加加FeClFeCl3 3试剂即显紫堇色）。试剂即显紫堇色）。作用：作用：本品具有较强的解热镇痛和消炎抗风湿作用，本品具有较强的解热镇痛和消炎抗风湿作用， 对胃肠道有刺激性。在临床上除用于感冒发对胃肠道有刺激性。在临床上除用于感冒发 热、头痛、牙痛、神经痛等外，也是风湿热及热、头痛、牙痛、神经痛等外，也是风湿热及 活动型风湿性关节炎的首选药物。由于它可
13、以活动型风湿性关节炎的首选药物。由于它可以 抑制血小板聚集，预防血栓的形成，可用于心抑制血小板聚集，预防血栓的形成，可用于心 血管系统疾病的预防和治疗；本品还有促进尿血管系统疾病的预防和治疗；本品还有促进尿 酸排泄的作用，用于痛风的治疗。酸排泄的作用，用于痛风的治疗。u阿司匹林在合成过程中或由于贮存不当可能引入以阿司匹林在合成过程中或由于贮存不当可能引入以下三类特殊杂质：下三类特殊杂质：u含酚羟基化合物，如苯酚、水杨酸含酚羟基化合物，如苯酚、水杨酸u酯类杂质，如醋酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯或酯类杂质，如醋酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯或它们的聚合物等它们的聚合物等u酸酐类杂质，如乙
14、酰水杨酸酐（易引起过敏反应）等酸酐类杂质，如乙酰水杨酸酐（易引起过敏反应）等u这些杂质超标会严重影响药品质量与疗效，故药典这些杂质超标会严重影响药品质量与疗效，故药典规定用规定用FeNHFeNH4 4Fe(SOFe(SO4 4) )2 2 检测含酚羟基化合物；用澄检测含酚羟基化合物；用澄明度检查法检测明度检查法检测NaNa2 2COCO3 3溶液中不溶性酯类杂质；用溶液中不溶性酯类杂质；用色谱法检测乙酰水杨酸酐等杂质。色谱法检测乙酰水杨酸酐等杂质。 阿司匹林中的特殊杂质及其检测方法阿司匹林中的特殊杂质及其检测方法 讨论：讨论： 有时打开久置或近效期的有时打开久置或近效期的装有阿司匹林的瓶盖，能
15、闻到装有阿司匹林的瓶盖，能闻到较浓的醋酸味，有的药片颜色较浓的醋酸味，有的药片颜色由白变黄，这是为什么？有些由白变黄，这是为什么？有些家庭常将阿司匹林药物随意放家庭常将阿司匹林药物随意放在靠近窗台的书桌或货架上，在靠近窗台的书桌或货架上，你认为这妥当吗？根据所学知你认为这妥当吗？根据所学知识，你认为阿司匹林在贮存保识，你认为阿司匹林在贮存保管中应注意什么管中应注意什么? ? 1. 因为阿司匹林长期放置会发生部分水解，生因为阿司匹林长期放置会发生部分水解，生成了水杨酸和醋酸，故能闻到较浓醋酸味；水杨成了水杨酸和醋酸，故能闻到较浓醋酸味；水杨酸还能进一步见光氧化使药片变黄色。酸还能进一步见光氧化使
16、药片变黄色。 2.不妥当，因为这样会使阿司匹林易受光线照不妥当，因为这样会使阿司匹林易受光线照射影响而加速其氧化变色变质，影响质量和疗效。射影响而加速其氧化变色变质，影响质量和疗效。 3.阿司匹林一般应密封、防潮、避光保存。阿司匹林一般应密封、防潮、避光保存。 讨论：讨论： 对阿司匹林进行哪些结构修饰可以减对阿司匹林进行哪些结构修饰可以减少其对胃肠道的刺激性副作用少其对胃肠道的刺激性副作用? ? 主要对阿司匹林的羧基进行结构修饰，制成相主要对阿司匹林的羧基进行结构修饰，制成相应的酯和盐，如阿司匹林铝、赖氨匹林、贝诺酯等。应的酯和盐，如阿司匹林铝、赖氨匹林、贝诺酯等。通过直接降低羧基的酸性，或加
17、工成不同的剂型以通过直接降低羧基的酸性，或加工成不同的剂型以改变给药途径，从而减少或克服其对胃肠道的刺激改变给药途径，从而减少或克服其对胃肠道的刺激性副作用。性副作用。简介简介乙酰苯胺类也是较早使用的一类解热镇痛药。乙酰苯胺类也是较早使用的一类解热镇痛药。18861886年得乙酰苯胺，俗称年得乙酰苯胺，俗称“退热冰退热冰”，毒性很大，毒性很大18871887年得非那西丁，有毒性与致癌作用，年得非那西丁，有毒性与致癌作用， 陆续被各陆续被各国停止使用国停止使用19481948年，发现非那西丁的代谢物对乙酰氨基酚，毒副年，发现非那西丁的代谢物对乙酰氨基酚，毒副作用小，解热镇痛作用优良。成为乙酰苯胺
18、类的代表作用小，解热镇痛作用优良。成为乙酰苯胺类的代表药物药物NHCOCH3RR=OC2H5_R=非那西丁对乙酰氨基酚R=HOH_乙酰苯胺_化学名：化学名：为为4 4- -羟基乙酰苯胺，又名扑热息痛。羟基乙酰苯胺，又名扑热息痛。 性性 状：状：本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦；本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦； 在沸水及乙醇中易溶，易溶于氢氧化钠水溶液。在沸水及乙醇中易溶，易溶于氢氧化钠水溶液。 NHCOCH3HO对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 Paracetamol Paracetamol稳定性：稳定性：本品分子中具有酰胺键结构，室温下其固体在本品分子中具有酰胺键结构，室温下其固体
19、在 干燥的空气中很稳定，但露置在潮湿的空气中干燥的空气中很稳定，但露置在潮湿的空气中 会水解，生成对氨基酚，毒性较大，能进一步会水解，生成对氨基酚，毒性较大，能进一步 氧化成有色的醌型化合物氧化成有色的醌型化合物( (黄色黄色红棕色红棕色暗暗 棕色棕色) )，应注意避光保存。遇酸、碱会加速水，应注意避光保存。遇酸、碱会加速水 解，水溶液在解，水溶液在pH=5pH=57 7之间较稳定，之间较稳定，pH=6pH=6时水时水 解最慢，此时解最慢，此时T T1/21/2为为21.821.8年。年。 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 鉴别：鉴别：本品含酚羟基，遇本品含酚羟基，遇FeClFeCl3 3试剂显蓝紫色
20、；试剂显蓝紫色； 本品水解产物可发生重氮化本品水解产物可发生重氮化- -偶合反应产生偶合反应产生 橙红色沉淀。橙红色沉淀。 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 讨论：讨论： 有同学认为利用对乙酰氨基酚分子中酚羟有同学认为利用对乙酰氨基酚分子中酚羟基的弱酸性与氢氧化钠成盐以增加水溶性，并基的弱酸性与氢氧化钠成盐以增加水溶性，并加蒸馏水煮沸可以很方便配制其水溶液制剂。加蒸馏水煮沸可以很方便配制其水溶液制剂。对不对？请用化学反应方程式加以说明。对不对？请用化学反应方程式加以说明。 不对。因为对乙酰氨基酚具有酰胺键，在强碱如氢不对。因为对乙酰氨基酚具有酰胺键，在强碱如氢氧化钠作用下煮沸易水解变质。反应如下：氧化
21、钠作用下煮沸易水解变质。反应如下：NHCOCH3OHNH2OH+CH3COOHNaOH 为什么不宜长期大剂量使用对乙酰氨为什么不宜长期大剂量使用对乙酰氨基酚？如小孩一次性误服大量的对乙酰氨基酚？如小孩一次性误服大量的对乙酰氨基酚，应如何处置？基酚，应如何处置？分析：对乙酰氨基酚在体内有少部分经肝脏氧化代谢成分析：对乙酰氨基酚在体内有少部分经肝脏氧化代谢成N-N-羟羟基衍生物，进一步转化为有毒性的乙酰亚胺醌。在正常剂量基衍生物，进一步转化为有毒性的乙酰亚胺醌。在正常剂量下对乙酰氨基酚对肝脏无损害，因乙酰亚胺醌可被谷胱甘肽下对乙酰氨基酚对肝脏无损害，因乙酰亚胺醌可被谷胱甘肽GSHGSH结合而失去活
22、性。但大剂量或超剂量服用对乙酰氨基酚结合而失去活性。但大剂量或超剂量服用对乙酰氨基酚时，使肝中贮存的谷胱甘肽时，使肝中贮存的谷胱甘肽70%70%被消耗，则可使乙酰亚胺醌被消耗，则可使乙酰亚胺醌与含巯基的肝蛋白质结合成共价加合物导致肝坏死、肾小管与含巯基的肝蛋白质结合成共价加合物导致肝坏死、肾小管坏死和低葡萄糖昏迷。儿童因为肝脏产生谷胱甘肽的能力弱，坏死和低葡萄糖昏迷。儿童因为肝脏产生谷胱甘肽的能力弱，更容易出现肝坏死，应慎用。小孩如果误服大量的对乙酰氨更容易出现肝坏死，应慎用。小孩如果误服大量的对乙酰氨基酚，应立即洗胃，并口服基酚，应立即洗胃，并口服5%5%的乙酰半胱胺酸等含巯基的化的乙酰半胱
23、胺酸等含巯基的化合物解救。合物解救。 为什么贝诺酯有较强的解热镇痛和抗炎作用？为什么贝诺酯有较强的解热镇痛和抗炎作用？对胃肠道的副作用也较阿司匹林小？对胃肠道的副作用也较阿司匹林小？分析：因为贝诺酯（又名苯乐来、扑炎痛）是利用拼合原理分析：因为贝诺酯（又名苯乐来、扑炎痛）是利用拼合原理将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基酯化缩合而成的一将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基酯化缩合而成的一个个前体药物前体药物（19651965年合成成功）。在体外无活性，在体内能年合成成功）。在体外无活性，在体内能分解成分解成乙酰水杨酸乙酰水杨酸和和对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚，发挥协同作用，因而解，发挥协同作用，因
24、而解热镇痛作用增强，又具抗炎作用。由于分子中没有游离的羧热镇痛作用增强，又具抗炎作用。由于分子中没有游离的羧基，因此对胃肠道的刺激性下降，副作用较小，适合老人和基，因此对胃肠道的刺激性下降，副作用较小，适合老人和儿童用药。儿童用药。 COONHCOCH3OCOCH3 吡唑酮类药物包括吡唑酮类药物包括5-5-吡唑酮和吡唑酮和3 3，5-5-吡唑烷二酮两种结吡唑烷二酮两种结构类型，前者有较明显的解热镇痛和抗炎作用，一般用于缓构类型，前者有较明显的解热镇痛和抗炎作用，一般用于缓解高热和镇痛。如安替匹林、氨基比林、安乃近等。安乃近解高热和镇痛。如安替匹林、氨基比林、安乃近等。安乃近分子中引入次甲磺酸钠
25、基，水溶性增大，可供注射用，解热分子中引入次甲磺酸钠基，水溶性增大，可供注射用，解热镇痛作用显著而迅速，因可引起粒细胞缺乏症，高烧病人需镇痛作用显著而迅速，因可引起粒细胞缺乏症，高烧病人需慎用。不少国家已停用。将慎用。不少国家已停用。将5-5-吡唑酮的吡唑烷环上再引入一吡唑酮的吡唑烷环上再引入一个酮基即形成个酮基即形成3 3，5-5-吡唑烷二酮，酸性增强而解热作用减弱，吡唑烷二酮，酸性增强而解热作用减弱，抗炎作用明显增高，成为抗炎药。抗炎作用明显增高，成为抗炎药。 吡唑酮类解热镇痛药简介吡唑酮类解热镇痛药简介NNRH3CH3COR=R= N(CH3)2R= NCH3CH2SO3Na安替比林氨基
26、比林安乃近C6H5H_u非甾体抗炎药是从上世纪非甾体抗炎药是从上世纪4040年代初迅猛发展起来年代初迅猛发展起来的一类疗效更好、副作用更低的抗炎药。的一类疗效更好、副作用更低的抗炎药。u主要用于治疗风湿性、类风湿性关节炎、风湿热、主要用于治疗风湿性、类风湿性关节炎、风湿热、红斑狼疮及各型关节炎等疾病。红斑狼疮及各型关节炎等疾病。u其按化学结构可分为四类：其按化学结构可分为四类：3 3，5-5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类芳基烷酸类芳基烷酸类1 1，2-2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 19461946年，瑞士科学家合成了具有吡唑烷二酮结年，瑞士科学家合成了具有吡唑烷二酮结构的构
27、的保太松保太松，抗炎作用较强而解热镇痛作用较弱，抗炎作用较强而解热镇痛作用较弱，被视为治疗关节炎的一大突破，缺点是对肝、肾及被视为治疗关节炎的一大突破，缺点是对肝、肾及造血系统有毒害，应用日益减少。造血系统有毒害，应用日益减少。1515年后发现了年后发现了羟羟布宗布宗和和-酮保太松酮保太松等。等。NNOR1R2R1R2HCH2CH2CH2CH3OHCH2CH2CH2CH3HCH2CH2CCH3O保太松羟布宗酮保太松OC6H5_3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类NNOOR1R2C6H5R1R2HOHHCH2CH2CH2CH3CH2CH2CH2CH3CH2CH2CCH3O保泰松羟布宗-酮保泰
28、松1 12 23 34 45 5 本品是研究保太松的本品是研究保太松的体内代谢物体内代谢物时发现的，时发现的，又名羟基保太松。为白色结晶性粉末，无臭、味又名羟基保太松。为白色结晶性粉末，无臭、味苦，易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液。其与盐酸和苦，易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液。其与盐酸和醋酸共热水解重排的产物可发生重氮化醋酸共热水解重排的产物可发生重氮化- -偶合反偶合反应。具有抗炎抗风湿作用，毒副作用较小。应。具有抗炎抗风湿作用，毒副作用较小。 羟布宗的主要性质与作用特点羟布宗的主要性质与作用特点 邻氨基苯甲酸类又称邻氨基苯甲酸类又称灭酸灭酸类，也称芬那类，也称芬那酸类。是在上世纪酸类。是在上世纪60
29、60年代利用经典的生物电子年代利用经典的生物电子等排体原理，将水杨酸的等排体原理，将水杨酸的羟基羟基换成换成氨基氨基得到的。得到的。这类药物抗炎镇痛作用虽较强，但是毒副作用这类药物抗炎镇痛作用虽较强，但是毒副作用较大，现已少用。相关药物结构如下：较大，现已少用。相关药物结构如下：COOHNHR1R2R3CH3CH3CH3HClCl甲芬那酸甲氯芬那酸R1R3R2 芳基烷酸类是发展较快、应用最多的一类非芳基烷酸类是发展较快、应用最多的一类非甾体抗炎药，结构通式及分类如下：甾体抗炎药，结构通式及分类如下： CHCOOHArRRAr芳环或芳杂环芳环或芳杂环HCH3_芳基乙酸类芳基丙酸类 简简 介：介：
30、 研究表明，研究表明，5-5-羟色胺羟色胺是炎症的一种化学介质，是炎症的一种化学介质，其生物来源与其生物来源与色氨酸色氨酸有关，而风湿病人又能产生有关，而风湿病人又能产生大量的色氨酸代谢物，两者都具有吲哚结构，联大量的色氨酸代谢物，两者都具有吲哚结构，联系到吲哚乙酸具有抗炎作用，对吲哚乙酸衍生物系到吲哚乙酸具有抗炎作用，对吲哚乙酸衍生物进行构效关系的研究，并从中发现了吲哚美辛进行构效关系的研究，并从中发现了吲哚美辛(1961(1961年年) )，抗炎、镇痛效果较好，但毒副作用较，抗炎、镇痛效果较好，但毒副作用较严重。其后又合成大量的衍生物。严重。其后又合成大量的衍生物。化学名：化学名：为为1-
31、(4-1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基)-5-)-5-甲氧基甲氧基-2-2-甲甲 基基-1-1H H- -吲哚吲哚-3-3-乙酸，又名消炎痛。乙酸，又名消炎痛。 NCH3CH2COOHOClCH3O12354吲哚美辛吲哚美辛 Indometacin Indometacin性性 状：状：本品为类白色或微黄色结晶性粉末，几无本品为类白色或微黄色结晶性粉末，几无 臭、无味；在丙酮中可溶，水中几乎不溶。臭、无味；在丙酮中可溶，水中几乎不溶。 为弱酸性药物，为弱酸性药物，pKa4.5pKa4.5，在氢氧化钠中可溶。，在氢氧化钠中可溶。稳定性：稳定性：本品室温下在空气中稳定，但对光敏感。其水本品室温下在空气
32、中稳定，但对光敏感。其水 溶液在溶液在pH2pH28 8时较稳定。但在强酸强碱中酰胺时较稳定。但在强酸强碱中酰胺 键可被水解，生成对氯苯甲酸和键可被水解，生成对氯苯甲酸和5-5-甲氧基甲氧基-2-2- 甲基甲基- -吲哚吲哚-3-3-乙酸，后者经脱羧可进一步被氧乙酸，后者经脱羧可进一步被氧 化形成有色物质。化形成有色物质。 鉴别：鉴别：本品的强碱性溶液与重铬酸钾和硫酸反应显紫本品的强碱性溶液与重铬酸钾和硫酸反应显紫 色；与亚硝酸钠和盐酸反应显绿色，放置后渐色；与亚硝酸钠和盐酸反应显绿色，放置后渐 变黄色。另本品有吲哚环，可与新鲜的香草醛变黄色。另本品有吲哚环，可与新鲜的香草醛 盐酸液共热，呈玫
33、瑰紫色。盐酸液共热，呈玫瑰紫色。作用：作用：本品为环氧合酶抑制剂，主要用于治疗类风湿本品为环氧合酶抑制剂，主要用于治疗类风湿 性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎。因毒副性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎。因毒副 作用较严重，一般作成搽剂、栓剂等使用。作用较严重，一般作成搽剂、栓剂等使用。讨论：讨论： 对照吲哚美辛的化学结构，指出是哪些基团对照吲哚美辛的化学结构，指出是哪些基团参与何种反应，最终导致该药氧化变色的参与何种反应，最终导致该药氧化变色的? ?保管保管时应注意什么？时应注意什么？NCH3CH2COOHOClCH3O12354 1 1位酰胺键在强酸强碱中可被水解，生成对氯位酰胺键在强酸强碱中
34、可被水解，生成对氯苯甲酸和苯甲酸和5-5-甲氧基甲氧基-2-2-甲基甲基- -吲哚吲哚-3-3-乙酸；后者乙酸；后者3 3位位乙羧基经脱羧反应后可进一步被氧化形成有色物质。乙羧基经脱羧反应后可进一步被氧化形成有色物质。本品需避光、密闭保存。本品需避光、密闭保存。u对吲哚美辛构效研究表明：对吲哚美辛构效研究表明：3 3位羧基是抗炎活性必须基团，羧基若被醛、醇、酯等替换则活位羧基是抗炎活性必须基团，羧基若被醛、醇、酯等替换则活性下降，酸性越强，抗炎活性越大；性下降，酸性越强，抗炎活性越大；5 5位甲氧基可被二甲氨基、乙酰基、氟原子等取代，活性都比未位甲氧基可被二甲氨基、乙酰基、氟原子等取代，活性都
35、比未取代物强；取代物强；2 2位甲基取代比芳基取代活性高；位甲基取代比芳基取代活性高；1 1位位N-N-酰化比烷基化活性强，常用对位卤代芳酰基取代。酰化比烷基化活性强，常用对位卤代芳酰基取代。u为克服吲哚美辛羧基酸性对胃肠道的刺激及本品对肝、为克服吲哚美辛羧基酸性对胃肠道的刺激及本品对肝、心血管系统的毒副作用，通过结构改造，分别得到舒心血管系统的毒副作用，通过结构改造，分别得到舒林酸、托美丁、依托度酸、双氯芬酸钠、萘丁美酮以林酸、托美丁、依托度酸、双氯芬酸钠、萘丁美酮以及芬布芬等各有特色芳基乙酸类抗炎药。及芬布芬等各有特色芳基乙酸类抗炎药。 吲哚美辛的构效关系及芳基乙酸类的结构改造吲哚美辛的构
36、效关系及芳基乙酸类的结构改造 化学名：化学名：为为2-2-（2 2，6-6-二氯苯基）氨基二氯苯基）氨基 苯乙酸钠，苯乙酸钠， 又名双氯灭痛。又名双氯灭痛。 性性 状：状：本品为白色或类白色或淡黄色结晶性粉末，无本品为白色或类白色或淡黄色结晶性粉末，无 臭；在水和乙醇中易溶。其水溶液臭；在水和乙醇中易溶。其水溶液pHpH为为7.687.68， 游离体双氯芬酸游离体双氯芬酸pKa 4.0pKa 4.04.54.5。HNClCH2COONaCl稳定性：稳定性：本品性质较稳定。本品性质较稳定。鉴鉴 别：别：因含氯原子，加碳酸钠炽热炭化，加水煮因含氯原子，加碳酸钠炽热炭化，加水煮 沸，滤过后，滤液显氯
37、化物的鉴别反应。沸，滤过后，滤液显氯化物的鉴别反应。作作 用：用：本品具有解热、镇痛和抗炎作用。其镇痛本品具有解热、镇痛和抗炎作用。其镇痛 和解热作用分别为吲哚美辛的和解热作用分别为吲哚美辛的6 6倍和倍和2 2倍，适倍，适 用于类风湿性关节炎、神经炎、术后疼痛及用于类风湿性关节炎、神经炎、术后疼痛及 各种原因引起的发热。各种原因引起的发热。 本品是环氧合酶（本品是环氧合酶（COXCOX）和脂氧化酶（）和脂氧化酶（LOXLOX） 的双重抑制剂，可避免因单纯抑制的双重抑制剂，可避免因单纯抑制COXCOX而导而导 致致LOXLOX活性突增引起的副作用。活性突增引起的副作用。 芳基丙酸类结构通式与构
38、效关系芳基丙酸类结构通式与构效关系 芳基丙酸类是在芳基丙酸类是在芳基乙酸类的基础上发展起来的芳基乙酸类的基础上发展起来的。在。在研究芳基乙酸类构效关系时，发现苯环上引入疏水基团如研究芳基乙酸类构效关系时，发现苯环上引入疏水基团如异丁基可增强抗炎活性，进一步将乙酸基异丁基可增强抗炎活性，进一步将乙酸基碳上引入碳上引入甲基甲基后产生芳基丙酸类，得到了后产生芳基丙酸类，得到了布洛芬布洛芬(1966(1966年年) )，不但消炎镇，不但消炎镇痛作用增强，且毒性下降，为临床常用的非甾体抗炎药。痛作用增强，且毒性下降，为临床常用的非甾体抗炎药。布洛芬的出现，导致了对芳基丙酸类化合物及其构效关系布洛芬的出现
39、，导致了对芳基丙酸类化合物及其构效关系的广泛研究，相继开发了许多优良品种。该类抗炎药结构的广泛研究，相继开发了许多优良品种。该类抗炎药结构通式如下：通式如下：CCH3HCOOHX芳基丙酸类构效关系芳基丙酸类构效关系 羧基应连在一平面结构的芳环（通常是苯环，羧基应连在一平面结构的芳环（通常是苯环，也可以是芳杂环）上也可以是芳杂环）上 羧基与芳环之间一般相隔一个碳原子。羧基羧基与芳环之间一般相隔一个碳原子。羧基位上有一个甲基以限制羧基的自由旋转，使其维持适位上有一个甲基以限制羧基的自由旋转，使其维持适当构型与受体或酶结合，以增强其消炎镇痛作用当构型与受体或酶结合，以增强其消炎镇痛作用 在芳环上羧基
40、的对位或间位可引入另一疏水基在芳环上羧基的对位或间位可引入另一疏水基团团X X，以增强抗炎活性，以增强抗炎活性，X X可以是烷基、苯环、芳杂环、可以是烷基、苯环、芳杂环、环己基等，如非诺洛芬和酮洛芬环己基等，如非诺洛芬和酮洛芬 在芳环上羧基的对位若引入疏水基后，还可在在芳环上羧基的对位若引入疏水基后，还可在间位引入吸电子基团如间位引入吸电子基团如F F、ClCl等，以加强其抗炎作用等，以加强其抗炎作用, ,如氟比洛芬和吡洛芬。如氟比洛芬和吡洛芬。化学名：化学名：-甲基甲基-4-(-4-(2-2-甲基丙基甲基丙基) )苯乙酸苯乙酸 又名异丁苯丙酸。又名异丁苯丙酸。性性 质：质：本品为无色结晶性粉
41、末，有异臭，无味；本品为无色结晶性粉末，有异臭，无味； 在乙醇等有机溶剂中易溶，水中几乎不在乙醇等有机溶剂中易溶，水中几乎不 溶。药用品为外消旋体。溶。药用品为外消旋体。 CHCOOHCH3CHCH2H3CH3C*布洛芬布洛芬 IbuprofenIbuprofen稳定性：稳定性：本品呈弱酸性，本品呈弱酸性，p pK Ka 5.2a 5.2，可溶于氢氧化碱或碳酸，可溶于氢氧化碱或碳酸 钠溶液中，可与赖氨酸成盐。钠溶液中，可与赖氨酸成盐。鉴鉴 别：别：本品与氯化亚砜作用，与乙醇成酯后，加盐酸羟本品与氯化亚砜作用，与乙醇成酯后，加盐酸羟 胺在碱性条件下产生羟肟酸，在酸性条件下再与胺在碱性条件下产生羟
42、肟酸，在酸性条件下再与 三氯化铁试液作用可生成红色至暗红色的异羟肟三氯化铁试液作用可生成红色至暗红色的异羟肟 酸铁。酸铁。作作 用：用：本品用于治疗（类）风湿性关节炎、骨关节炎、强本品用于治疗（类）风湿性关节炎、骨关节炎、强 直性脊椎炎、神经炎、咽喉炎及支气管炎等症。直性脊椎炎、神经炎、咽喉炎及支气管炎等症。性性 状：状：本品为白色结晶性粉末，在水中几乎不溶，乙本品为白色结晶性粉末，在水中几乎不溶，乙 醇中可溶。药用品为醇中可溶。药用品为S S（+ +）异构体。）异构体。 稳定性：稳定性：本品呈弱酸性，本品呈弱酸性，p pK Ka 5.2a 5.2。光照可缓慢变色，故。光照可缓慢变色，故 需避
43、光保存。需避光保存。 CHCOOHCH3CH3O*构效关系：构效关系：本品分子中甲氧基若移位，则抗炎作用减本品分子中甲氧基若移位，则抗炎作用减 弱；甲氧基若被较大基团取代活性也下降。弱；甲氧基若被较大基团取代活性也下降。 但甲氧基被较小亲脂性基团如但甲氧基被较小亲脂性基团如ClCl、CHCH3 3、SCHSCH3 3 等取代可保留抗炎活性；羧基被醇、醛、酮等取代可保留抗炎活性；羧基被醇、醛、酮 基取代活性也保留。基取代活性也保留。作作 用：用：本品用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、强直本品用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、强直 性脊椎炎等症。性脊椎炎等症。 芳基丙酸类药物羧基芳基丙酸类药物羧基位有
44、不对称碳原子，都有两个旋光位有不对称碳原子，都有两个旋光异构体。因对酶的适应性不同，同一药物的对映异构体活性和异构体。因对酶的适应性不同，同一药物的对映异构体活性和代谢表现不同。一般地代谢表现不同。一般地S S异构体活性比异构体活性比R R异构体强。如布洛芬和异构体强。如布洛芬和萘普生的萘普生的S S异构体比异构体比R R异构体活性分别强异构体活性分别强2828倍和倍和3535倍。目前临床倍。目前临床仅萘普生药用仅萘普生药用S S(+)(+)异构体（右旋体），布洛芬药用外消旋体或异构体（右旋体），布洛芬药用外消旋体或S S(+)(+)异构体（右旋体），其他药物则用外消旋体。异构体（右旋体），其
45、他药物则用外消旋体。 布洛芬常用外消旋体是因其拆分困难，且在体内较低活性布洛芬常用外消旋体是因其拆分困难，且在体内较低活性的的R R(-)(-)异构体（左旋体）可代谢转化为有较高活性的异构体（左旋体）可代谢转化为有较高活性的S S(+)(+)异构异构体（右旋体）。布洛芬如药用体（右旋体）。布洛芬如药用S S(+)(+)异构体时，剂量只需外消旋异构体时，剂量只需外消旋体的一半。体的一半。芳基丙酸类的光学异构体与活性的关系芳基丙酸类的光学异构体与活性的关系 舒林酸舒林酸 CH2COOHFCH3SOCH3NOH3CCH2COOHCH3托美丁托美丁 芳基烷酸类其他常用药物芳基烷酸类其他常用药物芳基乙酸
46、类芳基乙酸类系用系用-CH=-CH=替代吲哚美辛结构中替代吲哚美辛结构中-N=-N=得得到的茚酸类前药。作用为吲哚美辛到的茚酸类前药。作用为吲哚美辛的的1/21/2，作用持久、副作用小，作用持久、副作用小 属吡咯乙酸类，消炎和镇痛作用分属吡咯乙酸类，消炎和镇痛作用分别为保太松的别为保太松的3-133-13倍和倍和8-158-15倍。安倍。安全、速效全、速效 NHOC2H5CH2COOHC2H5H3COCH2CH2CCH3OC(CH2)2COOHO依托度酸依托度酸 萘丁美酮萘丁美酮 芬布芬芬布芬 芳基烷酸类其他常用药物芳基烷酸类其他常用药物芳基乙酸类芳基乙酸类属吡喃乙酸类，消炎作用与阿属吡喃乙酸
47、类，消炎作用与阿司匹林相似司匹林相似 为非酸性前体药物，需经体内代为非酸性前体药物，需经体内代谢为谢为6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘乙酸产生活性，萘乙酸产生活性，对对COX-2COX-2有选择性抑制作用，抗炎有选择性抑制作用，抗炎作用是吲哚美辛的作用是吲哚美辛的1/31/3。 为酮酸型前药。具有长效消炎作为酮酸型前药。具有长效消炎作用，胃肠道副作用小。用，胃肠道副作用小。 酮洛芬酮洛芬 氟比洛芬氟比洛芬 吲哚洛芬吲哚洛芬 OCHCOOHCH3CHCOOHFCH3NCHCOOHCH3O芳基烷酸类其他常用药物芳基烷酸类其他常用药物芳基丙酸类芳基丙酸类为高效解热药，其解热作用为高效解热药，其解热作
48、用比吲哚美辛强比吲哚美辛强4 4倍，比阿司匹倍，比阿司匹林强林强100100倍倍 引入第二个疏水性较大的苯基，引入第二个疏水性较大的苯基，使抗炎作用增强，是吲哚美辛使抗炎作用增强，是吲哚美辛的的5 5倍。倍。 抗炎作用强于吲哚美辛抗炎作用强于吲哚美辛 吡洛芬吡洛芬 舒洛芬舒洛芬 CHCOOHClCH3NOCHCOOHCH3S芳基烷酸类其他常用药物芳基烷酸类其他常用药物芳基丙酸类芳基丙酸类疗效优于吲哚美辛，副作用疗效优于吲哚美辛，副作用比吲哚美辛和阿司匹林小比吲哚美辛和阿司匹林小 镇痛作用和抗炎活性分别是镇痛作用和抗炎活性分别是阿司匹林的阿司匹林的200200倍和倍和2 21414倍倍 讨论：讨
49、论： 如何从结构上区分芳基乙酸和芳基丙酸类如何从结构上区分芳基乙酸和芳基丙酸类抗炎药？哪一类具有光学异构体？抗炎药？哪一类具有光学异构体？ 两者的基本结构都具有芳环（包括芳杂环）和两者的基本结构都具有芳环（包括芳杂环）和羧酸基团，且羧酸侧链与芳环直接相连。不同是羧羧酸基团，且羧酸侧链与芳环直接相连。不同是羧基侧链：其一是乙酸侧链，另一是丙酸侧链。基侧链：其一是乙酸侧链，另一是丙酸侧链。 显然，芳基丙酸类因羧基显然，芳基丙酸类因羧基位是不对称碳原子，位是不对称碳原子，有旋光异构特点，所以都具有光学异构体。有旋光异构特点，所以都具有光学异构体。CHCOOHArRRAr芳环或芳杂环芳环或芳杂环HCH
50、3_芳芳基基乙乙酸酸类类芳芳基基丙丙酸酸类类 1 1，2-2-苯噻嗪类（又称昔康类）的研究始于苯噻嗪类（又称昔康类）的研究始于2020世纪世纪7070年代，为新型的消炎镇痛药，对年代，为新型的消炎镇痛药，对环氧化酶环氧化酶COX-2COX-2有一定的选择性抑制作用。本类药物结构中有一定的选择性抑制作用。本类药物结构中虽虽无羧基无羧基，但含有，但含有酸性酸性的的烯醇羟基烯醇羟基，有关药物结构，有关药物结构如下：如下： SR2CONHR1CH3OOR1R2OHOHNNSCH3吡罗昔康美洛昔康_u 其中吡罗昔康（又名炎痛喜康）是第一个在临床上使其中吡罗昔康（又名炎痛喜康）是第一个在临床上使 用的用的
