1、从人类基因组学从人类基因组学到到精准医学与个体化医疗精准医学与个体化医疗药学一级学科通开课程药学一级学科通开课程o主演古墓丽影、功夫熊猫、坚强的心等，好莱坞“金球奖”得主。o集性感、美丽、野性、温柔、特立独行、骜桀不训、坚强的女人安吉丽娜 茱莉 .引引 言言Angelina jolie我的医疗选择安吉丽娜朱莉致纽约时报的信p时间：2013年5月14日p内容：我是BRCA1基因携带者，这种基因存在着缺陷，会导致罹患乳腺癌和卵巢癌的风险大幅提高。 做出接受乳房切除手术这一决定并非易事。然而，我很高兴自己做出了这样的决定。现在，我的乳腺癌发病率已经从87%降至5%以下 引引 言言u基因检测用于疾病预
2、防：“朱莉效应”在美国，有将近15%的人群都知道“基因检测”这项服务的存在，美国每年进行此类检测的就有400万500万人 乔布斯的抗癌历程p20032011年 抗癌治疗 8年p胰腺癌癌症之王 1年死亡率80%p曾花10万美元检测EGFR等肿瘤基因及全基因测序，指导易瑞沙等靶向抗肿瘤药物的个体化治疗p在接受有关基因检测问题采访时曾表示：“我要么是第一批以这种方式击败癌症的人，要么是最后一批死于癌症的人。”p他因看好个体化治疗前景，向基因测序公司Foundation公司融资1350万美元。引引 言言现代药物研究四大技术支柱I.分子生物学、基因组学及蛋白质组学分子生物学、基因组学及蛋白质组学Mole
3、cular Biology, Genomics and Proteomics发现疾病靶标现代药物研究四大技术支柱II.组合化学 Combinatorial Chemistry3222=24种组合现代药物研究四大技术支柱III.高通量筛选 High Through-put Screeningn一天可测量100,000个化合物n可能有几万对蛋白质靶体表现出活性n需筛选出2-3类最有可能成为药物的化合物重点研究涵盖的学科涵盖的学科化学合成、分离、扩大生产合成、分离、扩大生产生物学生物学生物模型、生物模型、生物试验（生物试验（in vitro, in vivo）生物技术生物技术克隆、分离、功能基因组学
4、、克隆、分离、功能基因组学、确认疾病相关靶体、试验确认确认疾病相关靶体、试验确认建模建模计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计o基因（基因（GeneGene）：）：生物体的遗传单位，由脱氧核生物体的遗传单位，由脱氧核糖核酸（糖核酸（DNADNA）组成。）组成。DNADNA由由4 4种核苷酸（种核苷酸（A A、T T、C C、G G）组成。）组成。基因是基因是DNADNA起作用的单位。起作用的单位。DNADNA含有大量的化学信息数据库，含有大量的化学信息数据库，携带合成所有携带合成所有细胞细胞所需蛋白质的整套信息。每个基因含有一所需蛋白质的整套信息。每个基因含有一套指导信息，通常编码一个特定蛋白。
5、套指导信息，通常编码一个特定蛋白。基因组学o什么是什么是基因组基因组(Genome)?(Genome)?基因组就是一个物种中基因组就是一个物种中所有基因的整体组成。所有基因的整体组成。o人类基因组有两层意义：人类基因组有两层意义：遗传信息遗传信息和和遗传物质遗传物质。2022-4-221223 对染色体 32 亿碱基对人类细胞含有两套染色体，一套来自于父亲，一套来自于母亲。 2022-4-2213基因是如何工作的？虽然每个含有一套完整的基因，但是细胞使用基因的时候是有选择性的，使得脑细胞与骨细胞不同。 一个正常细胞只会激活实时需要的基因而抑制其它基因的活力。从从DNA到蛋白质到蛋白质2022-
6、4-2215RibosomemRNAtRNAACodons:AUG=Methionine=StartCGU=ArginineUAU=TyrosineACG=ThreonineUAA=StopMethionineArginineThreonineTyrosineU G C G U U A U A CU A AGStopTyrosineMethionineThreonineArginine基因到蛋白质基因到蛋白质2022-4-2216蛋白质折叠与功能蛋白质折叠与功能Amino acid chain growsand foldsinto a 3-D structure.2022-4-2217基因通过
7、它们所编码的蛋白质决定人体的特征，包括人体如何应对环境带来的挑战。2022-4-2218o要揭开生命的奥秘，就需要从整体水平研究基因要揭开生命的奥秘，就需要从整体水平研究基因的存在、基因的结构与功能、基因之间的相互关的存在、基因的结构与功能、基因之间的相互关系。系。oHGPHGP：为：为3030多亿个碱基对构成的人类基因组精确多亿个碱基对构成的人类基因组精确测序，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的测序，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。位置，破译人类全部遗传信息。 From DNA to Human人类科学史上的三大工程人类科学史上的三大工程 人类基因组计划人类
8、基因组计划曼哈顿原子计划曼哈顿原子计划阿波罗登月计划阿波罗登月计划oHGPHGP的目的的目的是解码生命、了解生命的起源、了解是解码生命、了解生命的起源、了解生命体生长发育的规律、认识种属之间和个体生命体生长发育的规律、认识种属之间和个体之间存在差异的起因、认识疾病产生的机制以之间存在差异的起因、认识疾病产生的机制以及长寿与衰老等生命现象、为疾病的诊治提供及长寿与衰老等生命现象、为疾病的诊治提供科学依据。科学依据。人类基因组计划人类基因组计划（human genome project, HGP） 人类基因组计划人类基因组计划 (HGP)(HGP)：1990-1990-细胞染色体细胞染色体蛋白质生
9、命的分子40-60万亿细胞每个细胞:染色体：46条DNA：2 m碱基对：30亿（A,T,C,G）编码基因：3万（编码执行生命功能的所有蛋白质） HGP确定全确定全部遗传部遗传信息信息确定、确定、阐明和阐明和记录全记录全部部DNA序列序列基因组计划原定基因组计划原定目标全面完成目标全面完成基因组测序基因组测序草图发表草图发表人类基因组计划人类基因组计划在美国启动在美国启动基因组基因组结构结构基因组基因组生物学生物学疾病疾病生物学生物学个体化个体化医学医学改善医改善医疗保健疗保健1990-2003HGP2004-20102010-20202020后人类基因组计划人类基因组计划n1986年正式启动人
10、类基因组测序计划年正式启动人类基因组测序计划, 2004年完成。年完成。 识别人类基因组的所有大约识别人类基因组的所有大约3万个万个DNA测定组成人类基因组测定组成人类基因组DNA的约的约30亿对核苷酸的序列亿对核苷酸的序列 6国科学家组成的国家人类基国科学家组成的国家人类基因组中心主要研究比例因组中心主要研究比例l 美国：美国：WASHMIT等等7家研究中心，贡献率为家研究中心，贡献率为54。l 英国：英国：SANGER一家研究中心，贡献率为一家研究中心，贡献率为33。l 日本：日本：RIKEN等两家研究中心，贡献率为等两家研究中心，贡献率为7。l 法国：法国：GENOSCOPE研究中心，贡
11、献率为研究中心，贡献率为2.8。l 德国：德国：IMB等等3家研究中心，贡献率为家研究中心，贡献率为2.2。l 中国：北京华大研究中心、国家南北方基因研究中国：北京华大研究中心、国家南北方基因研究l 中心等三家，贡献率为中心等三家，贡献率为1。 J2010年，文特尔博士和他的研究小组利用试管里的人造DNA创造了一个新的染色体，随后他们将其放入一个空的细胞里供其繁殖，创造了世界上第一个合成的生命形式。J一名DNA研究的先驱预测，在未来，人类将能够再造外星生命形式，并利用类似3D打印机的生物技术打印出有机体。 o在人类基因组计划中，还包括对五种生物基因在人类基因组计划中，还包括对五种生物基因组的研
12、究：大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小组的研究：大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小鼠，称之为人类的五种鼠，称之为人类的五种“模式生物模式生物”。 前基因组时代的前基因组时代的“钓鱼钓鱼”和后基因组时代的和后基因组时代的“捞鱼捞鱼”后基因组时代后基因组时代o人类后基因组计划是由序列（结构）基因组学向功能基因组学的转移。 人类后基因组时代的特点人类后基因组时代的特点o人类首次了解了自身的基因序列，了解了很多人类首次了解了自身的基因序列，了解了很多远亲生物的基因序列远亲生物的基因序列o人类正在面对指数扩增的基因序列资料和各种人类正在面对指数扩增的基因序列资料和各种数据库数据库o人类面临的挑战是如何将基因序列
13、资料转变为人类面临的挑战是如何将基因序列资料转变为有用的知识，进而让这些知识服务于人类，使有用的知识，进而让这些知识服务于人类，使之能够造福于人类的健康。之能够造福于人类的健康。各种各种“组学组学”（omics）应运而生）应运而生o蛋白质组学蛋白质组学 ( (Proteomics) ) o过敏原组学过敏原组学( (Allergenomics) )o文献组学文献组学( (Bibliomics) )o生物组学生物组学( (Biomics) )o心血管基因组学心血管基因组学( (Cardiogenomics) )o细胞组学细胞组学( (Cellomics) )o化学基因组学化学基因组学( (Chem
14、ogenomics) )o化学蛋白质组学化学蛋白质组学( (Chemogenomics) )o染色质组学染色质组学( (Chromonomics) )o染色体学染色体学( (Chromosomics) )o组合多肽组学组合多肽组学( (Combinatorial Peptidomics) )o计算计算RNARNA组学组学( (Computational RNomics) )o低温生物组学低温生物组学( (Cryobionomicso) )o结晶组学结晶组学( (Fragonomics) )o细胞色素组学细胞色素组学( (Cytomics) )o降解组学降解组学( (Degradomics) )
15、o生态毒理基因组学生态毒理基因组学( (Ecotoxicogenomics) )o脂类组学脂类组学( (Eicosanomics) )o胚胎基因组学胚胎基因组学( (Embryogenomics) )o环境组学环境组学( (Epitomics) )o表观基因组学表观基因组学( (Epigenomics) )o表达组学表达组学( (Expressomics) )o通量组学通量组学( (Fluxomics) )o碎片组学碎片组学( (Fragonomics) )o等等等等http:/系统生物医学（研究所）生物信息中心（研究所）生物信息中心大学大学分析分析实验实验科学创新、转化研究科学创新、转化研究
16、（大学）（大学）研究所研究所技术中心技术中心数据数据“组学组学”技术平台技术平台（组学中心）（组学中心）技术技术技术创新技术创新技术中心技术中心R&DR&D（企业）（企业）临床、应用临床、应用比较进化基因组：比较进化基因组：数据整合挖掘数据整合挖掘信息化信息化生物信息学生物信息学计算生物学：计算生物学：知识理论知识理论功能基因组：功能基因组：功能机理功能机理药物基因组药物基因组 临床双临床双向向疾病基因组疾病基因组 转化转化基因组（表观基因组）基因组（表观基因组）技术：技术：技术突破技术突破-技术平技术平台台系统系统生物生物学学转化医转化医学学循证医循证医学学健康医健康医学学临临床床病病人人健
17、健康康人人群群4P医学医学生命组学生命组学实验生物实验生物学学计算科学计算科学数学数学动物动物Predictive PreemptivePersonalized（预测）（预测）（干预）（干预）（个体化）（个体化）Participatory ( (参与参与) )4P:4P:转化型转化型研究研究新一代新一代 样本库样本库数据与信息数据与信息系统生物学系统生物学 技术技术生科院生科院及高校研究基及高校研究基础础临床医院临床医院及社区样本基地及社区样本基地B2B2Bn早在早在20世纪世纪50年代，人们就发现不同的遗传背景会导年代，人们就发现不同的遗传背景会导致药物反应的差异，而这些差异是由基因多态性造
18、成致药物反应的差异，而这些差异是由基因多态性造成的的n基因组中每基因组中每500-1000bp就有就有1个呈现变异，但是直到个呈现变异，但是直到20世纪世纪80年代这些差异才引入药物遗传学。年代这些差异才引入药物遗传学。n人们发现了许多具有基因多态性的酶，在此基础上建人们发现了许多具有基因多态性的酶，在此基础上建立了药物基因组学立了药物基因组学n细胞色素细胞色素 P450（Cytochrome P450,CYP）同功酶也称同功酶也称药酶，是由一系列结构和功能相关的酶组成的超家族，药酶，是由一系列结构和功能相关的酶组成的超家族，是体内药物代谢的主要酶系。是体内药物代谢的主要酶系。药物基因组学的产
19、生药物基因组学的产生药 物 的 真 实 世 界u 药物有效率？u ADR发生率？u 基因与药物？u u 正确的药物：因药而异u 正确的剂量：因量而异u 正确的患者：因人而异决 策问 题医生不是算命先生，无法算准每个病人的治疗效果。医生不是算命先生，无法算准每个病人的治疗效果。 药物治疗的效果因人而异，研究表明： - 以选择性环氧化酶-2抑制剂为代表的新型抗炎镇痛药的疗效仅为 80 - 抗抑郁药的有效率为62 - 抗哮端药和抗心律失常药分别为60 - 抗糖尿病药为57 - 抗急性偏头痛药为52 - 预防偏头痛药为50 - 抗丙型肝炎病毒（HCV）药的有效率为47 - 抗尿失禁药为40 - 抗阿尔
20、茨海默病药仅为30 - 而抗肿瘤药更低，仅为25 - 同时，各种药物不良反应的发生率也相差很大，有的人仅仅接触 极微量青霉素即发生过敏反应性休克，有的甚至死亡，而更多的 人则无不良反应o19971997年年6 6月月,Abbott-Geneset ,Abbott-Geneset 两大制药公司成立两大制药公司成立世界上第一个独特的基因与制药公司，研究药物世界上第一个独特的基因与制药公司，研究药物基因组学基因组学, Abbott-Geneset Alliance , Abbott-Geneset Alliance 的诞生的诞生, ,标志着药物基因组学时代的到来。标志着药物基因组学时代的到来。o19
21、981998年年6 6月月, ,美国国立普通医学科学研究所美国国立普通医学科学研究所(NIGMS) (NIGMS) 建议启动药物基因组学计划建议启动药物基因组学计划, ,即从表现型到基因型即从表现型到基因型药物反应的个体多样性的研究药物反应的个体多样性的研究, ,重点研究对药物反重点研究对药物反应表现型相关的基因型。应表现型相关的基因型。药物基因组学药物基因组学基础基础遗传多态性遗传多态性药物代谢酶药物代谢酶药物转运体药物转运体药物受体药物受体药物靶标药物靶标 内容内容揭示差异的遗传特征揭示差异的遗传特征鉴别基因序列的差异鉴别基因序列的差异研究药物作用的差异研究药物作用的差异研究基因突变与药效
22、研究基因突变与药效及安全性的关系及安全性的关系 目的目的改善病人用药改善病人用药提高用药安全性有提高用药安全性有效性效性减少药物不良反应减少药物不良反应基因多态性基因多态性药物作用多样性药物作用多样性个体差异个体差异基因水平基因水平个体化用药个体化用药2022-4-2240单基因疾病仅与一个特定的基因密切相关，大多数比较少见的遗传性疾病属于这一类。在这类疾病发生原因中单个基因突变的影响力可以达到80%以上。 地中海贫血(Mediteranean Anemia) 亨廷顿氏病（Huntingtons Disease，HD） 肌肉营养不良性萎缩（Duchenne Muscular Dystrophy
23、，DMD） 苯丙酮尿症（Phenylketonuria ,简称PKU）2022-4-22411.疾病症状与几个或者更多突变等位基因有关,2.各个基因分别对疾病只产生小的影响,3.基因的表现受到大量外界因素的影响。 多基因疾病与多个基因有关，如高血压病与近20个基因有关。癌症、高血压病、糖尿病、老年性痴呆、中风、冠心病等，大多数疾病与基因的关系是：疾病是基因与外界因素相互作用的结果疾病是基因与外界因素相互作用的结果, , 基因突变并不一定导致疾病。因此基因突变并不一定导致疾病。因此通过基因检测了解等位基因的突变通过基因检测了解等位基因的突变, , 可以调节外界因素可以调节外界因素( (生活环境生
24、活环境/ /生活习惯生活习惯/ /饮食饮食) )。做到。做到 避免或延缓疾病，或减轻症状，及早治疗。避免或延缓疾病，或减轻症状，及早治疗。年龄年龄老年人老年人儿童儿童新生儿新生儿 性别性别身高身高/体重体重 并发症并发症病程病程 药物个体差异的影响因素药物个体差异的影响因素 脏器功能脏器功能肝肝, 肾肾, 心心环境因素环境因素饮食饮食 / 吸烟吸烟/ 合并用药合并用药药物反应个体差异药物反应个体差异基因多态性基因多态性药代动力学药代动力学药效动力学药效动力学药物疗效和毒性的个体差异药物疗效和毒性的个体差异基因组基因组基因变异基因变异 ( (单核苷酸多态性单核苷酸多态性) )药物靶点药物靶点药物
25、转运体药物转运体药物代谢酶药物代谢酶个体化用药的发展01约约59%的药物不良反应与遗传相关的药物不良反应与遗传相关药物治疗的有效性和毒性个体差异药物治疗的有效性和毒性个体差异相同剂量、不同体内药物浓度和总量相同剂量、不同体内药物浓度和总量恶性肿瘤恶性肿瘤老年滞呆老年滞呆粪尿失禁粪尿失禁丙型肝炎丙型肝炎骨质疏松症骨质疏松症偏头痛偏头痛(慢性慢性)风湿性关节炎风湿性关节炎偏头痛偏头痛(急性急性)糖尿病糖尿病哮喘哮喘心律失常心律失常精神病精神病抑郁症抑郁症(SSRI)镇痛镇痛(Cox2)无效无效 安全有效安全有效 毒性毒性 有效率有效率:25%-80%药物药物ADR严重严重p全球死亡主要原因第全球死
26、亡主要原因第 46 位位p我国因药物不良反应我国因药物不良反应住院人数：住院人数： 250万万/年年; 因药物不良反应因药物不良反应死亡人数：死亡人数：20万万/年年80-60-40-20-0-血友病血友病囊性纤维化囊性纤维化大肠癌大肠癌乳腺癌乳腺癌老年痴呆老年痴呆中风中风糖尿病糖尿病哮喘哮喘心血管疾病心血管疾病肺癌肺癌皮肤癌皮肤癌车祸车祸环境环境基因基因基因和环境与人类疾病基因和环境与人类疾病代谢生长发育繁殖（生理差异）生理学亚健康/疾病(病理差异)临床医学病理学基因型（遗传差异）表观遗传学遗传学环境环境/ /内内外外影响影响- -互互作作体细胞基因突变（异质性体细胞基因突变（异质性/ /不
27、稳定）不稳定）基因表达基因表达DNADNARNARNA 蛋蛋白白代谢物代谢物细细胞胞药物代谢遗传因素的决定性药物代谢遗传因素的决定性基因基因环境环境0%10%20%30%40%50% 60%70%80%90% 100%HGFEDCBAD: 双香豆素双香豆素C: 阿司匹林阿司匹林B: 安替比林安替比林A: 保泰松保泰松H: 二苯妥因二苯妥因F: 水杨酸钠水杨酸钠E:异戊巴比妥异戊巴比妥 亲脂性药物亲脂性药物生物转化生物转化亲水性代谢产物亲水性代谢产物药物重吸收药物重吸收药物重吸收药物重吸收肝脏肝脏药物代谢药物代谢G: 锂盐锂盐排泄排泄今天的用药挑战：一种类型的药并不适合所有人今天的用药挑战：一种
28、类型的药并不适合所有人Are we ready?Not yet.Heres my sequence.” New Yorker不久的未来只需花费100500美元就能进行个人基因检测，医生可以根据基因检测来分析对药物的敏感度和承受力来开药物和健康处方。中国的亚健康人群高达75%以上，美国去年有500多万人接受基因检测，达30亿美金的市场收益，我国两到三年内认识到基因检测的重要性的人群将达到总人口的15%到20%，约有三亿人的市场潜在需求，每年基因检测量至少在300万人次以上。2014年年4月，武汉某三甲医院，连续发生别嘌醇和卡马西平严重不良反月，武汉某三甲医院，连续发生别嘌醇和卡马西平严重不良反应
29、事件应事件2014年年8月，广州某三甲医院，连续发生别嘌醇严重不良反应事件月，广州某三甲医院，连续发生别嘌醇严重不良反应事件别嘌呤醇（别嘌呤醇（allopurinol ）出现包括出现包括SJS等严重皮肤不良反应的风险高。一旦出现，死等严重皮肤不良反应的风险高。一旦出现，死亡率高达亡率高达26%。在欧洲，别嘌醇是导致。在欧洲，别嘌醇是导致SJS的主要原因。的主要原因。在在亚洲，别嘌醇是卡马西平之后，第二位导致亚洲，别嘌醇是卡马西平之后，第二位导致SJS的原因。的原因。汉族所有别嘌醇诱导的汉族所有别嘌醇诱导的SJS患者，患者，100%都是都是HLA-B *5801等位等位基因携带者基因携带者，而在
30、别嘌醇耐受者中，只有，而在别嘌醇耐受者中，只有15%是是HLA-B *5801等位基因携带者。等位基因携带者。 在正常人群中，在正常人群中，20%为为HLA-B *5801等位基因携带者。另有数据显示，中国人群中，其频率为等位基因携带者。另有数据显示，中国人群中，其频率为8.8-10.9%。在中国人群中，其风险比。在中国人群中，其风险比OR高达高达580.3。检测：检测： HLA-B *5801 rs9263726 G A细胞色素P-450 (CYP2D6)o(CYP2D6)代谢与美国每年的1.89亿例处方有关。o已经有约100种遗传性变型被鉴定，其中大部分可能导致活性的降低。o也可能由于基因
31、复制而提高活性o出现了4种表型：o 微弱水平代谢；o 中间水平代谢；o 较强的代谢；o 急速代谢 o环境因素也可影响其活性10q24.2Chromosome 10CYP2C9 genen9 Exonn55kbn490 AA10q24.2C CGGT TA ASNPCYP2C9*1Normal enzymatic activityG A G G A C C G T G T T C A AGluAspArgValGln53CYP2C9*2No enzymatic activityT430CT (Cys单核苷酸多态性单核苷酸多态性 （SNP）n导致人类遗传易感性的重要因素导致人类遗传易感性的重要因素
32、n导致人类药物代谢和反应差异的重要因素导致人类药物代谢和反应差异的重要因素GT突变突变野生型野生型 突变型突变型CYP2C19的多态性研究的多态性研究CYP2C19CYP2C19基因型与代谢表型基因型与代谢表型* *2 2* *3 3* *1717代谢表型代谢表型GGGGGGGGCCCCEM/RM(EM/RM(正常代谢正常代谢) )CTCTUMUM（超快代谢）（超快代谢）TTTTUMUM（超快代谢）（超快代谢）GAGACCCCIMIM（中间代谢）（中间代谢）CTCTIMIM（中间代谢）（中间代谢）TTTTIMIM（中间代谢）（中间代谢）AAAACCCCPMPM（慢代谢）（慢代谢）CTCTIMI
33、M（中间代谢）（中间代谢）TTTTIMIM（中间代谢）（中间代谢）AGAGGGGGCCCCIMIM（中间代谢）（中间代谢）CTCTIMIM（中间代谢）（中间代谢）TTTTIMIM（中间代谢）（中间代谢）GAGACCCCPMPM（慢代谢）（慢代谢）CTCTIMIM（中间代谢）（中间代谢）TTTTIMIM（中间代谢）（中间代谢）AAAACCCCPMPM（慢代谢）（慢代谢）CTCTPMPM（慢代谢）（慢代谢）TTTTPMPM（慢代谢）（慢代谢）AAAAGGGGCCCCPMPM（慢代谢）（慢代谢）CTCTIMIM（中间代谢）（中间代谢）TTTTIMIM（中间代谢）（中间代谢）GAGACCCCPMPM（
34、慢代谢）（慢代谢）CTCTPMPM（慢代谢）（慢代谢）TTTTPMPM（慢代谢）（慢代谢）AAAACCCCPMPM（慢代谢）（慢代谢）CTCTPMPM（慢代谢）（慢代谢）TTTTPMPM（慢代谢）（慢代谢）我们可以根据我们可以根据CYP2C19的基因型将其代谢表型分的基因型将其代谢表型分为为4类：类：超快代谢型超快代谢型 UM快代谢型快代谢型 EM/RM中间代谢型中间代谢型IM慢代谢型慢代谢型PM服用服用40 mg 奥美拉唑后奥美拉唑后Mean95%可信区间可信区间 奥美拉唑奥美拉唑 (mg/L)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1CYP2C19 基因型基因
35、型/表型表型基因剂量效应基因剂量效应AUC:1.1 0.60.6 0.3mg.h/L5.32.2CYP2D6 基因型基因型/表型表型传统用药传统用药个体化用药个体化用药100mg500mg100mg10mg超强代谢者超强代谢者强代谢者强代谢者中等代谢者中等代谢者弱代谢者弱代谢者根据根据CYP2D6基因型选择去甲替林剂量基因型选择去甲替林剂量功能性：功能性：CYP2D6*1功能降低：功能降低：CYP2D6*2,*9, *10,*17无功能：无功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：基因缺失：CYP2D6*5Xie HG, Personalized Medicine (2005) 2(4),
36、325337从系统生物医学到精准医学从系统生物医学到精准医学安全保存，信息共享技术创新，标准增值尊重产权，高效利用 系统生物医学系统生物医学研究体系研究体系 认识认识健康健康 (molecular & integrated physiology) 认识疾病认识疾病 (molecular & integrated pathology) 转化医学转化医学 研究平台研究平台 Bench side Bedside Bench side 精准医学精准医学 研究目标研究目标 精准治疗精准治疗 新型免疫治疗新型免疫治疗 肿瘤靶向治疗肿瘤靶向治疗 预测指导干预预测指导干预生物医药知识 生物医药信息 生物医药研
37、究数据 生物医药临床数据知识 信息 数据 知识工程 药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制药代动力学药代动力学药效动力学药效动力学药物疗效和毒性的个体差异药物疗效和毒性的个体差异基因组基因组基因变异基因变异 ( (单核苷酸多态性单核苷酸多态性) )药物靶点药物靶点药物转运体药物转运体药物代谢酶药物代谢酶o急性淋巴性白血病是小儿白血急性淋巴性白血病是小儿白血病中最常见的一类病中最常见的一类(ALL) o基因检测可确定小儿白血病的基因检测可确定小儿白血病的亚型，从而有助于及时和正确亚型，从而有助于及时和正确的诊断的诊断o小儿白血病治愈率由小儿白血病治愈率由
38、1960s的的4%提高到现在的提高到现在的80%基因检测和依据基因型的化疗药物治基因检测和依据基因型的化疗药物治疗对小儿白血病生存率的影响疗对小儿白血病生存率的影响New England Journal of Medicine, 2006, 200l; 例例1 ：个体化给药使：个体化给药使ALL治愈率显著提高治愈率显著提高基因测试有助于确定小儿白血病的变异基因，帮助医基因测试有助于确定小儿白血病的变异基因，帮助医生选择合适的药物种类和剂量。生选择合适的药物种类和剂量。治愈率治愈率 (%)90807060504030201001960年代年代 当今当今4%80%例例2：伊立替康（转移性结肠直肠癌
39、）代谢：伊立替康（转移性结肠直肠癌）代谢伊立替康伊立替康(前药前药-无活性无活性)酯酶酯酶SN-38(活性活性)UGT1A1(肝脏内肝脏内) SN-38G胆汁胆汁(TA)6TAA1 2 3 4 5(TA)7TAA1 2 3 4 5UGT1A1 活性活性SN-38 浓度浓度6/6野生型野生型7/7突变型突变型伊立替康及其活性代谢物伊立替康及其活性代谢物SNSN3838可与拓扑异构酶可与拓扑异构酶I IDNADNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接 。UGT1A*28相关的伊立替康疗效相关的伊立替康疗效(45级嗜中性白血球低下级嗜中性白血球低下)结肠癌结肠癌
40、(n= 59)毒性毒性: 10%*28/*28毒性：毒性：50% 减少剂量或换药减少剂量或换药wt/*28毒性：毒性：12.5% 减少剂量或换药减少剂量或换药wt/wt毒性：毒性：0% 常规剂量常规剂量Innocenti et al, J Clin Oncology 22:1-7, 20047. UGT1A1 基因与结直肠癌基因与结直肠癌个体化医疗个体化医疗o结直肠癌的发病率和致死率居高不下，结直肠癌的发病率和致死率居高不下，是严重危害我国人民健康的重大杀手之一，除手术治疗是严重危害我国人民健康的重大杀手之一，除手术治疗外，化疗和分子靶向治疗是目前治疗结直肠癌的较为有外，化疗和分子靶向治疗是目
41、前治疗结直肠癌的较为有效的方法。效的方法。o伊立替康是作用于细胞周期伊立替康是作用于细胞周期S期的喜期的喜树碱类药物，能够通过有选择性地抑制拓扑异构酶树碱类药物，能够通过有选择性地抑制拓扑异构酶I的活的活性来干扰性来干扰DNA复制。复制。常见UGT1A1 基因突变oUGT1A1*28：启动子区启动子区TA重复序列突变，野生型为重复序列突变，野生型为6个个TA重复，突变重复，突变型为型为7个个TA重复重复oUGT1A1*6：211GA突变，形成三种基因型突变，形成三种基因型GG、GA和和AAo与野生型相比，与野生型相比， UGT1A1 基因突变会使基因突变会使伊立替康药物代谢通路中伊立替康药物代
42、谢通路中 UGT1A1 酶活性降低酶活性降低3080%， UGT1A1*28突变基因携带患者会突变基因携带患者会 发发 生生 严严 重重 的的 腹腹 泻泻 等等 胃胃 肠肠 毒毒 性性 ， 而而UGT1A1*6突变基因携带者发生突变基因携带者发生34级骨级骨髓抑制、髓抑制、 中性粒细胞减少的比例明显增高十分影响患者中性粒细胞减少的比例明显增高十分影响患者的生活质量甚至会引起死亡。的生活质量甚至会引起死亡。o临床上临床上UGT1A1 基因突变检测已经成为基因突变检测已经成为结直肠个体化医疗重要的步骤之一。结直肠个体化医疗重要的步骤之一。oFDA 推荐检测（证据推荐检测（证据 I类）类）案例1：结
43、直肠癌的个体化治疗表达谱分析表达谱分析：癌与癌旁癌与癌旁差别显著差别显著病例：女，49岁，发病前无任何征兆，通过体检发现CEA和CA19.9高出正常值10倍，后确诊为结直肠癌肝转移。药靶筛选（伊立替康，Irinotecan）o适用表型：TOP1高表达患者该药物疗效好。表达谱芯片数据表达谱芯片数据表明：癌组织TOP1表达表达2倍于癌旁倍于癌旁oUGT1A1分型：TATA box“TA”拷贝数量越少药物毒副作用越小。测序数据测序数据表明：UGT1A1的“TA”拷贝数5-6，属于低拷贝属于低拷贝基因型基因型o结论：推测适用伊立替康（化疗）o筛选出5组候选药物组合：o1.Irinotecan + Be
44、vacizumabo2.Sorafenib + Bevacizumabo3.Erlotinib + Irinotecano4.Irinotecan + Decitabineo5.5-FU + Cetuximab后续的PDX的药物敏感性的药物敏感性实验实验结果验证了伊立替康结果验证了伊立替康敏感。敏感。病人的治疗情况o2014年5月确诊为肠癌，肝转移，不能手术o先进行化疗方案o基因表达与基因测序数据分析结果出来后，增加了伊立替康增加了伊立替康oCEA和CA19.9明显下降。o2014年8月底，手术切除肠上的病灶。o继续化疗。o2014年12月底，手术切除肝上病灶。oCEA和和CA19.9恢复到正
45、常水平。恢复到正常水平。例例3：EGFR信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗N U C L E U SRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI （吉非替尼，吉非替尼，又名易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂 ）mAb (Cetuximab，西妥昔单抗，爱必妥，西妥昔单抗，爱必妥 )凋亡凋亡增殖增殖 增殖增殖K-rasn带有带有K-ras 突变的结肠突变的结肠癌
46、患者对西妥昔单抗的癌患者对西妥昔单抗的疗效降低疗效降低（1）K-ras 变异变异 和和 恶性肿瘤的抗恶性肿瘤的抗-EGFR 治疗治疗n 12, 13外显子外显子(96%) and 61 n12外显子外显子 35GA(甘甘天门冬）为主天门冬）为主GCTGATGCCGCetuximab(西妥昔西妥昔单单抗抗)无效应无效应EGFREGFRTKTKG细胞膜细胞膜突变突变K-rasnK-ras的功能突变不受的功能突变不受上游信号控制上游信号控制K-ras发生率及药物疗效发生率及药物疗效 Licar A, Intl J Oncology, 2010;36:1137 转移性结肠直肠癌转移性结肠直肠癌 273
47、例例检测检测K-ras基因：基因：12，13密码子密码子7个常见突变个常见突变n野生型：野生型： 54.5% n突变型：突变型： 45.5% （Gly12Asp最多：最多： 38.5%）西妥昔单抗（西妥昔单抗（Cetuximab）治疗有效者的野生型为）治疗有效者的野生型为85.7% F 有效者中也有突变型；无效者中也有野生型有效者中也有突变型；无效者中也有野生型个体化用药能够提高结肠癌的药物疗效个体化用药能够提高结肠癌的药物疗效Langreth, R. (2008), Imclones Gene Test Battle, F, 16May K-ras基因型基因型 检测检测 不用西妥昔治疗不用西
48、妥昔治疗用西妥昔治疗用西妥昔治疗 西妥昔治疗西妥昔治疗 治疗成功治疗成功 个体化用药降低结肠直肠癌治疗费用个体化用药降低结肠直肠癌治疗费用 - 美国美国n治疗有效者平均每治疗有效者平均每人节省人节省60%费用费用n40%疗效不好的病疗效不好的病人避免罕见副作用人避免罕见副作用Langreth, R. (2008), Imclones Gene Test Battle, F, 16 May进行进行Kras检测检测不进行不进行 Kras检测检测$22.800$38.000$97.022$156.554是否进行是否进行Kras检测实行爱必妥个体化治疗费用检测实行爱必妥个体化治疗费用 的比较的比较$0
49、$50,000$100,000$150,000$200,000平均治疗费用平均治疗费用/ /人人平均治疗费用平均治疗费用/ /有效病人有效病人个体化用药降低结肠直肠癌治疗费用个体化用药降低结肠直肠癌治疗费用 我我国国n西妥昔临床用法：西妥昔临床用法：n每周注射一次。每周注射一次。n初始量第一周初始量第一周400mg/m400mg/m2 2，随后每周，随后每周250mg/m250mg/m2 2。按。按中国人平均体表面积计算，第一次用中国人平均体表面积计算，第一次用7 7瓶（瓶（100100毫毫克克/ /瓶）瓶） ，以后每次用，以后每次用4 4瓶。瓶。n44004400元元/ /瓶。首次量：瓶。首
50、次量：440044007=308007=30800元；其后每次：元；其后每次：440044004=176004=17600元。元。n西妥昔停用指针为肿瘤进展（药物治疗无效，病情恶西妥昔停用指针为肿瘤进展（药物治疗无效，病情恶化）。西妥昔治疗患者肿瘤无进展中位时间为化）。西妥昔治疗患者肿瘤无进展中位时间为1616周，周，也即注射也即注射1616次，合计费用为次，合计费用为294800294800元。元。nK-rasK-ras基因突变患者可基因突变患者可平均节约平均节约3030万元万元。3-5天时间；3000-5000元检测费用；300,000-500,000元治疗费用肿瘤生物标志肿瘤生物标志物检
