1、干预性干预性临床临床研究研究中中的的相关相关统计统计设设计计方法方法临床研究的分类临床研究的分类摘自柳叶刀：临床研究基本概念临床研究中的统计学研究设计阶段确定统计学检验假设样本量计算随机化设计盲法设计统计分析计划研究实施阶段期中分析研究结束后数据盲态审核统计分析统计设计统计分析随机化和盲法随机化和盲法偏倚和机遇 偏倚（偏倚（Bias）：）：系统误差，即研究结果系统地偏离了真实值，这种偏离是有方向性的。 例：研究两种药物的疗效，得出甲药比乙药好的结论，实际上甲药与乙药的疗效并无差别。服服甲药的受试者病情较乙药组轻甲药的受试者病情较乙药组轻。患者和医生均知道病人所服用的是何种药物，因此，在测量和询
2、问甲药的结果时比较认真测量和询问甲药的结果时比较认真。偏倚和机遇-偏倚 选择偏倚选择偏倚：指由于研究对象选择不当而使研究结果偏离真实情况，导致样本代表性差，与总体特征有差别。 观察偏倚（测量偏倚）观察偏倚（测量偏倚）：采集的研究对象的信息不准确而导致的偏倚。开放试验中最易发生。 混杂偏倚混杂偏倚 ：存在混杂因素，当混杂因素在两组分布不均衡时会导致结果的偏倚。携带火柴和肺癌。吸烟吸烟携带火柴携带火柴肺癌肺癌偏倚和机遇-机遇 误差或机遇（误差或机遇（chance）：）：随机误差或抽样误差，由于抽样或个体差异导致的。 例：假设某种药物的真正有效率为80%，即使我们严格控制了可能出现的偏倚，最后得到的
3、有效率仍有可能稍高于80%或稍低于80%的真正有效率。 控制偏倚的手段控制偏倚的手段 -实验研究的基本原则实验研究的基本原则 对照对照：在均衡条件下实现试验组和对照组间科学对比的原则，回答如何从诸多影响因素中，分离出处理因素的效应。 重复重复：即确定样本含量的原则，回答至少应抽取多少观察单位的问题。 随机化随机化：机会均等原则。回答如何抽样和如何分配处理的问题。 盲法盲法：使相关研究人员对受试者接受的处理都保持盲态，控制观察偏倚。 控制机遇的手段控制机遇的手段统计学分析统计学分析 进行统计学分析，假设检验可以进行统计学分析，假设检验可以解决机遇的问题。解决机遇的问题。临床科研的一般流程 总总
4、体体抽样抽样研究研究样样 本本由由样样本本信信息息推推断断总总体体特特征征随机抽样随机抽样试验组试验组对照组对照组随机分组随机分组随机化的原理 机会均等原则 随机化的两个方面：随机抽样和随机分组 随机抽样：随机抽样：每个观察单位都有相同的机会被抽取到研究样本中。 随机分组：随机分组：每个研究对象都有相同的机会被分配到实验组或对照组。为什么要进行随机化？ 控制选择偏倚控制选择偏倚，使样本具有代表性。 控制混杂偏倚，控制混杂偏倚，使两组均衡，具有可比性。使已知或未知的可能的混杂因素在两组分布保持均衡。如病情程度、年龄分布、性别分布等。 统计推断坚实的理论基础。常见的错误的随机化方法 随意随机 从笼
5、中抓出10只小鼠作为实验组，剩余的为对照组 按照出生日期或就诊日期的奇偶来分配处理组别 多中心研究中，一个医院设为对照组，另外一个医院设为试验组 中医临床研究进行随机化的困难随机化的方法 完全随机化完全随机化 区组随机化区组随机化 分层随机化分层随机化 分层区组随机化分层区组随机化 动态随机化动态随机化 . 通过产生不可预测的随机分配序列来实现随机化。通过产生不可预测的随机分配序列来实现随机化。完全随机化 是最基本最简单的随机化方法，大样本时随机性最好。 掷硬币、抽签、抓阄、摇奖、掷色子。 利用随机数字： 查随机数字表 通过计算机产生伪随机数（重现性）区组随机化 先按影响研究结果的非处理因素(
6、年龄、体重、病情等)将实验单位配成区组(block),再分别在各区组内进行完全随机分组。 随机分配的次数要重复多次，每次随机分组都在同一个区组内进行。 在分组结束后保证了各处理组实验对象例数相同和区组内均衡。区组随机的优缺点 优点： 1、均衡性更好，可保证各处理组例数相等和区组因素组间分布均衡。 2、多用于实验室研究或动物实验，在临床试验中的应用也很普遍。 缺点：随机性没有完全随机化好。 只能控制一个影响因素。分层随机 先按照事先确定的重要的影响因素或非研究因素将所有的受试者分为分为n层层，然后将每层内的受试者进行完全随机分配。 如拟按性别分层，则先按性别把所有受试者分为2层，然后在男性和女性
7、层内进行完全随机分配。 保证在分组结束时分层因素在各组内的分布均衡，增进研究的科学性。 分层随机化的优缺点优点：1、均衡性好。保证了分层因素在各组间的分布保持均衡，消除分层因素对结果的影响，控制了混杂偏倚。2、如按疾病的急慢性分层、按疾病的初治、复治分层或按疾病的轻重程度分层。3、在多中心临床试验中，常将中心作为一个分层因素，以避免中心效应。4、可同时有多个分层因素。缺点：随机性没有完全随机化好。 样本量小时不宜过多分层，会导致某些亚组（亚层）病例数更少，影响统计分析。 分层区组随机化 先分层，在层内进行区组随机化先分层，在层内进行区组随机化 可保证分层因素和例数的组间均衡可保证分层因素和例数
8、的组间均衡 是分层随机和区组随机的结合是分层随机和区组随机的结合常用随机化方法的局限动态随机化法(dynamic randomization) 动态随机化法的基本思想：在临床研究过程中每例病人分到各组的概率不是固定不变的,而是根据一定的条件进行调整的方法。 常用的动态随机化方法：最小化法、偏币法、瓮法。 保证组间总例数和组间各影响因素分布的平衡性，被广大学者称为“白金标准”。最小化法 在随机化分组过程中，每增加一个新病例都计算一下新病例进入试验后影响因素在各组间的差异（d），然后按照指定的概率p将新病例分配到使组间差异d最小的那组即目标组，以保证影响因素分布的不平衡性达到最小。 随机隐藏 随机
9、隐藏：随机隐藏：在分配受试者的过程中，受试者和参与的研究者均不能预先知道受试者的分配方案。 有研究发现，与分配方案隐藏完善的试验相比，未隐藏分配方案或分配方案不完善的试验，常常夸大治疗效果30%-41%。随机隐藏 随机隐藏的方法：人员分离：产生随机方案和分配方案的人员以及观察者，统计分析人员相分离。信封法：密封，不透光的信封盲底：专人保存中心随机化系统：由专门的随机化中心进行集中随机化，无需纸质盲底，将盲底保存在系统中，更好地做到了随机隐藏。如何考察随机化的效果 组间基线资料的均衡情况：如人口学资料、疾病严重度等指标在各组间的分布是否均衡。 数据核查时，核对受试者入组顺序与随机序列。 只要严格
10、按照事先产生的随机序列来分配处理只要严格按照事先产生的随机序列来分配处理组别，并很好地做到随机隐藏，就可以保证随组别，并很好地做到随机隐藏，就可以保证随机化不被破坏。机化不被破坏。随机化的实施 应事先制定随机化的具体实施方法。应事先制定随机化的具体实施方法。如采用何种随机化方法、确定区组和/或分层因素、确定如何分配随机号码以及随机隐藏的方式等。 严格按照随机分配表给受试对象分配处理组别，不严格按照随机分配表给受试对象分配处理组别，不能随意打乱随机分配表的顺序和受试对象的顺序，能随意打乱随机分配表的顺序和受试对象的顺序，否则就破坏了随机性。否则就破坏了随机性。 在区组随机化中还应注意不能打断区组
11、长度，这样在区组随机化中还应注意不能打断区组长度，这样也会破坏随机性。也会破坏随机性。盲 法 随机化避免了研究开始时可能引入的选择偏倚，而盲法则是在研究过程中保证随机化和控制观察偏倚的有效手段。 盲法（盲法（Blinding）：）：按照研究方案的规定，不让受试者、研究者或其他有关工作人员知道受试者所接受的是何种处理，从而避免他们对研究结果的人为干扰。盲法的种类 根据设盲的程度分为三类： 双盲：受试者和研究者均不知道受试者接受的是何种处理。目前人们习惯把更大范围的盲法也统一称为双盲。在临床研究中，应尽量采用双盲法。 单盲：只有受试者不知道自己接受的是何种处理。无法控制来自研究者的偏倚。不能采用双
12、盲时应尽量采用单盲。 非盲：即开放试验，无法实行盲法。盲法实施的关键环节-盲法设计 治疗措施的特点治疗措施的特点是否能方便地制作合格的模拟剂在临床实际操作过程中是否可行例如：中药汤剂、随证加减的综合治疗方案、操作性治疗措施（按摩、针灸、手法）等盲法实施的关键环节-盲法设计 治疗副作用或伴随症状体征治疗副作用或伴随症状体征 汗法、泻法: 安慰剂对照： 盲法等级盲法等级： 等级越高，偏倚越小，但实施越难。 对于难以实施盲法或研究者无法保持盲态的试验，应尽可能实施结局评价者盲。尽可能实施结局评价者盲。 临床实施的可行性：伦理问题临床实施的可行性：伦理问题盲法实施的关键环节 -模拟剂制作和评价模拟剂制
13、作和评价 模拟剂和安慰剂：模拟剂和安慰剂： 合格的模拟剂：合格的模拟剂： 没有药效和不良反应； 在颜色、性状、气味、口味、形状、包装以及药品和外包装上的文字说明等全部与实际药物完全一致。 常用的技术：常用的技术：模拟技术、胶囊技术等 中药的模拟剂：中药的模拟剂：通过添加苦味剂、色素、焦糖等添加剂或者小剂量（5%或10%）药物盲法实施的关键环节 -模拟剂制作和评价模拟剂制作和评价 包装细节的注意：包装细节的注意： 药品包装上也务必保证模拟剂和实际药物的一致，包括外包装袋/盒的颜色、大小以及包装袋/盒上的文字说明如药品批号和生产日期、保质期等。 常见问题：常见问题： 模拟剂与实际药物颜色、味道上有
14、差异 外包装不同：生产日期、批号不同 做标记盲法实施的关键环节 -模拟剂制作和评价模拟剂制作和评价 安慰剂合格性评价：安慰剂合格性评价：通过合格性评价的模拟剂才可用于正式的临床研究。 评价方法：评价方法：人工评分安慰剂质量检查清单电子舌、电子鼻盲法实施的关键环节 -药物编盲 应严格遵循以下原则：应严格遵循以下原则： 独立第三方进行，避免试验参与人员参与药物编盲过程并接触到盲底； 尽可能采用中央随机系统，更有利于随机隐匿，降低泄盲风险； 研究周期长，药物保质期短；或研究过程中治疗方案需要调整的情况，最好采用更为灵活的动态药物编盲方法，避免研究过程中进行药物更换时可能出现的泄盲风险； 研究过程中的
15、药物调整或补充（如药物过期），应由独立第三方进行； 遵循一定的标准操作规程进行，并有详细的过程记录； 保证尽量少的人接触到盲底； 生产或采购药物时尽量一次完成，避免同一批编盲出现不同批号的药物。盲法实施的关键环节 -人员分工 应严格遵循以下原则：应严格遵循以下原则： 由独立的第三方进行盲法设计、产生盲底和药物编盲等相关工作，尽可能避免试验相关人员，如研究者、课题联系人及监查员等； 单盲临床试验中，人员分工尤其重要。在结局评价者盲态的试验中，结局评价者一定不能是研究者或试验操作者，而应该是不参与试验的结局评价者一定不能是研究者或试验操作者，而应该是不参与试验的第三者；第三者； 研究过程中，数据管
16、理者、统计分析者与盲底产生者应是不同人员负责；此外，监查员也不能了解盲底。 在研究开始之前，应做好明确的人员分工并在研究过程中严格遵守。盲法实施的关键环节 -盲底保存 应严格遵循以下原则：应严格遵循以下原则： 药物编盲完成后，将盲底用不透光的信封密封，签署密封者姓名以及密封日期，由专人妥善保管。 一般保存在负责产生盲底和药物编盲的第三方或课题负责单位，在研究过程中不能随意开启盲底。 一级揭盲和二级揭盲时需要检查盲底的密封情况。若有应急信件，也需要检查应急信件的完好情况。 揭盲后的盲底应与病例报告表等试验材料一起作为原始材料妥善保管。 中央随机系统中盲底，系统应设置特定的权限，仅有特定权限的系统
17、中央随机系统中盲底，系统应设置特定的权限，仅有特定权限的系统人员才能接触到盲底。人员才能接触到盲底。 紧急揭盲要有一定的权限限制。紧急揭盲要有一定的权限限制。盲法实施的关键环节 -盲法质量评价盲法质量评价 盲法失败时，会引起更大的偏倚 对研究过程中的盲态保持情况或盲法实施质量进行评价 目前常用的盲法评价方法：BI指数（Blinding index scale） 让被盲对象如受试者或研究者猜测受试者被分配的组别，然后根据猜测结果计算BI指数。样本量估算 为什么要进行样本量估算？为什么要进行样本量估算？ 在保证一定精度和检验效能的前提下，确定最少的观察单位数。 当确有差异时，用最合理的资源发现有意
18、义的临床差异。 样本量过小假阴性 样本量过大资源浪费影响样本量估算的基本因素 检验水准检验水准：即I型错误，拒绝了实际上成立的H0，即实际上并不存在差异，统计推断却错误地认为存在差异，称为假阳性。 越小，样本量越多。 需要明确单侧还是双侧。单侧样本量小于双侧。影响样本量估算的基本因素 ：II型错误型错误，不拒绝不成立的H0，即实际上确有差异，统计推断却不承认该差异的存在，称为假阴性。 把握度把握度1-：即检验效能（power），表示当两者确有差异时，根据现有样本能得出二者有差异的概率。一般取80%或90%。 越小，样本量越大。 只有单侧。影响样本量估算的基本因素 ：变异，：变异，即样本中个体的
19、变异程度，计量资料中，是总体标准差。 变异越大，样本量越大。 ：临床有意义的差值：临床有意义的差值，差值越大，样本量越小。样本量估算 不同的研究设计、假设检验、疗效指标等对应不同的研究设计、假设检验、疗效指标等对应的样本量估算方法不同。的样本量估算方法不同。 研究设计：调查研究与实验研究、平行组设计和交叉设计等； 假设检验：差别性检验、非劣效检验、优效性检验等； 疗效指标：计数资料、计量资料等临床试验中临床试验中两组比较的类型两组比较的类型 优效优效(Superiority): “试验组试验组(T)优于优于对照组对照组(C )” 等效等效(Equivalence): “试验组试验组(T)与对照
20、组与对照组(C )相当相当” 非劣效非劣效(Non-inferiority ): “试验组试验组(T) 比比 对照组对照组(C ) 差差但但不多不多”非劣非劣效效设计设计 “试验组试验组(T) 比比 对照组对照组(C ) 差差但但不多不多” 假设检验：H0：T的疗效-C的疗效-H1：T的疗效-C的疗效-：非劣效界值，临床上认为可接受的非劣效界值，临床上认为可接受的T比比C的疗效差的最大限度。的疗效差的最大限度。优优效效性设计性设计 “试验组试验组(T) 优于优于 对照组对照组(C )” 假设检验：H0：T的疗效-C的疗效H1：T的疗效-C的疗效：优效界值，临床上认为可接受的优效界值，临床上认为
21、可接受的T比比C的的疗效好的最小限度。疗效好的最小限度。等效性设计 “试验组试验组(T)与与对照组对照组(C )相当相当” 假设检验：H0：T的疗效-C的疗效-或T的疗效-C的疗效H1：- T的疗效-C的疗效- ，且0时，可进一步检验其优效性。非劣效非劣效/优效样本量估算公式优效样本量估算公式 计量资料计量资料公式1公式2：差值的合并 标准差：非劣效界值c：组间比例：单侧：两组的实际差值112()1 ()zzcnc112()1 ()zzcnc非劣效/优效的样本量估算公式 计数资料计数资料 公式1 公式2 P：两组的平均率 ：非劣效界值 c：组间比例 ：单侧 ：两组的实际差值112()1(1) ()zzcnPPc112()1(1) ()zzcnPPc样本量估算的软件 SAS PASS nQuery Advisor 样本量估计时的注意事项 根据研究类型、设计类型、指标类型等选择样本量计算的公式； 各样本量估计时，参数的选择应有确切依据； 样本量估计时，应根据主要疗效指标进行估算，结合主要检验假设； 样本量估计需结合临床可行性、成本效益等综合考虑。样本量估计时的注意事项 考虑到研究过程中的失访等原因，一般会增加20%的样本量。 对于非劣效试验，必须要注意研究的质量。 对于探索性的中医临床研究，的确定可适当放宽。 谢谢谢谢
