1、侵袭性念珠菌病处理进展侵袭性念珠菌病处理进展课程结构课程结构 预防用药预防用药1 经验性使用经验性使用2 先发治疗先发治疗3 病原治疗病原治疗 41念珠菌属的生物学特性、致病性和免疫性念珠菌属的生物学特性、致病性和免疫性2抗真菌治疗策略抗真菌治疗策略学习目标学习目标了解念珠菌属的生物学特征、致病性和免疫性；熟悉抗真菌治疗策略，注意预防用药的指针及经验性抗真菌治疗的有限范围；重点掌握临床诊治的关键因素，避免诊治失败。4念珠菌广泛存在于念珠菌广泛存在于自然界，也存在于自然界，也存在于正常人口腔，上呼正常人口腔，上呼吸道，肠道及阴道，吸道，肠道及阴道， 一般在正常机体一般在正常机体中数量少，不引起中
2、数量少，不引起疾病疾病为条件致病性真菌为条件致病性真菌一、念珠菌属念珠菌属5卵圆形，大小卵圆形，大小2 24m4m，革，革兰染色阳性兰染色阳性可形成假菌丝可形成假菌丝1.1.生物学特性生物学特性6培养特性：典培养特性：典型类酵母型菌型类酵母型菌落，表面光滑，落，表面光滑，灰白色或奶油灰白色或奶油色，有酵母气色，有酵母气味味涂片镜检：表层涂片镜检：表层为芽生细胞，底为芽生细胞，底层假菌丝层假菌丝 1.1.生物学特性生物学特性（续）（续）7 皮肤念珠菌病：好发于皮肤皱皮肤念珠菌病：好发于皮肤皱褶处褶处 粘膜念珠菌病：鹅口疮、口角粘膜念珠菌病：鹅口疮、口角炎、阴道炎最多见炎、阴道炎最多见 内脏及中枢
3、神经念珠菌病：肺内脏及中枢神经念珠菌病：肺炎、肠胃炎、心内膜炎、脑膜炎、肠胃炎、心内膜炎、脑膜炎、脑炎等炎、脑炎等白色念珠菌白色念珠菌可侵犯人体可侵犯人体许多部位，许多部位，可引起：可引起：机体可产生一定的免疫力机体可产生一定的免疫力2.2.致病性和免疫性致病性和免疫性3.3.美国血流感染的病原学调查美国血流感染的病原学调查Martin et al. NEJM(2003)348;1546-1554Martin et al. NEJM(2003)348;1546-155484.4.侵袭性念珠菌病和曲霉病的发病率侵袭性念珠菌病和曲霉病的发病率(USA)(USA)资料源于资料源于 NHDS, 199
4、62003 NHDS, 19962003 每每 100.000 100.000 人群发病率人群发病率 9侵袭性念珠菌病侵袭性念珠菌病 侵袭性曲霉病侵袭性曲霉病1996-9922242.13.42000234.12001223.02002232.62003292.25.5.侵袭性念珠菌病的菌种分布侵袭性念珠菌病的菌种分布ARTEMIS 1997-2007 (n=197,619) ARTEMIS 1997-2007 (n=197,619) % Total number of casesPfaller.M.a,etal。Unpublished data10白色念珠菌(n=1090)光滑念珠菌(n=2
5、69)近平滑念珠菌(n=263)热带念珠菌(n=140)死亡率死亡率(%)(%)* *ECMM :TECMM :The European Confederation of Medical Mycologyhe European Confederation of Medical Mycology Tortorano MA et al. Tortorano MA et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004;23:317-22.2004;23:317-22.ECMMECMM* *对各种念珠
6、菌血流感染患者死亡率的监测结果对各种念珠菌血流感染患者死亡率的监测结果欧洲欧洲7 7国自国自19971997年年9 9月至月至19991999年年1212月进行的一项前瞻性研究，分析欧洲念珠菌血症的流行现状，月进行的一项前瞻性研究，分析欧洲念珠菌血症的流行现状，同时评估监测同时评估监测3030天时患者的粗计死亡率状况。天时患者的粗计死亡率状况。6.6.各种念珠菌感染均具有很高的死亡率各种念珠菌感染均具有很高的死亡率7.20097.2009年由美国发布的念珠菌临床治疗应用指南年由美国发布的念珠菌临床治疗应用指南侵侵危危险险因因素素 (1)广谱抗菌药；(2)中心静脉导管；(3)静脉高营养；(4)肾
7、脏替代治疗；(5)粒细胞缺乏症；(6)人工装置；(7)免疫抑制剂治疗（包括糖皮质激素，化疗药物和免疫调节剂）。8.我国白念珠菌的临床分离率持续居高不下我国白念珠菌的临床分离率持续居高不下13占临床分离酵母菌的比例占临床分离酵母菌的比例(%)(%)2001年至2007年期间，我国5所医院对15281株酵母菌菌株的监测结果。并按CLSI/NCCLS推荐的纸片扩散法进行氟康唑和伏立康唑的药敏试验。9.9.中国中国5 5家医院酵母菌属对氟康唑和伏立康唑的敏感率家医院酵母菌属对氟康唑和伏立康唑的敏感率（）（）(15,281(15,281株株 中国中国 2001-2007)2001-2007)14百分比（
8、）8966株2249 株214 株105 株2411 株243株1.1.白念珠菌、热带念珠菌和近平滑对两药的敏感率差异不明显白念珠菌、热带念珠菌和近平滑对两药的敏感率差异不明显2.2.光滑念珠菌、克柔念珠菌、新型隐球菌对伏立康唑敏感光滑念珠菌、克柔念珠菌、新型隐球菌对伏立康唑敏感预防用药预防用药经验性使用经验性使用先发治疗先发治疗 病原治疗病原治疗15二、抗真菌治疗策略二、抗真菌治疗策略 （一）预防用药（一）预防用药1.1.预防用药的预防用药的3 3个问题个问题预防用药是不是有意义?预防用药的指征是什么?哪种药物最好?16 对尚无真菌感染的高危病人给予抗真菌药，可减少侵袭性真菌感染并减少抗真菌
9、药的全身应用，降低与真菌感染相关的病死率和某些粒缺和器官移植患者的总病死率。预防性治疗预防性治疗172.2.预防用药是不是有意义预防用药是不是有意义? ?“有效有效” ” 的含义的含义需要考虑的问题真菌感染真菌寄殖费用生活质量其他临床因素 (发热, 咳嗽)18 指指 征征实体器官移植受者实体器官移植受者HSCTHSCT受者受者粒缺患者粒缺患者侵袭性念珠菌病高发的侵袭性念珠菌病高发的ICUICU中中的高危患者的高危患者侵袭性真菌病高发的婴儿室，侵袭性真菌病高发的婴儿室，且新生儿出生体重且新生儿出生体重1000g1000g3.3.预防用药的指征预防用药的指征4.4.哪种药物最好哪种药物最好? ?2
10、020氟康唑氟康唑NNNFFOHNNNHOONHOHOOHHNONHOH2NOH3CHONHOHNCH3OHNOOOHONHOONHOOHOH3CSOHOO米卡芬净米卡芬净泊沙康唑泊沙康唑NNNNNOH3COOFNNNFHHOH3C伊曲康唑伊曲康唑NNNNNOC H3H3COOOC lNNNC lH两性霉素两性霉素BC H3OOOHOHOHOH3CH OH3COHOHC OOHHOHOHOC H3OHN H2OOH5.5.预防念珠菌感染预防念珠菌感染 (IDSA(IDSA 2009)2009)21SOTSOT受者受者化疗粒缺患化疗粒缺患者者粒缺粒缺HSCTHSCT受受者者ICUICU中的高中的
11、高危患者危患者新生儿新生儿预防性使用氟康唑（A-I）给予氟康唑400mg/d（B-I）粒缺期间可给予氟康唑，泊沙康唑，或米卡芬净（A-I）口服伊曲康唑200mg/d也有效（A-I），但不易耐受予氟康唑400mg/d(A-I)，泊沙康唑200mg/d (A-I)，或卡泊芬净50mg/d(B-II)氟康唑200-400mg/d或LFAmB 1-2mg/kg ，疗程至少7-14天225.5.预防念珠菌感染（续）预防念珠菌感染（续）确诊的侵袭性真菌感染确诊的侵袭性真菌感染23结论结论(1)重症患者预防性使用氟康唑可以降低一半的侵袭性真菌感染，病死率降低1/4(2)侵袭性真菌感染的高危患者应考虑预防性使
12、用氟康唑24预防预防经验性使用经验性使用先发治疗先发治疗 病原治疗病原治疗25( (二二) )经验性使用经验性使用1.1.经验性抗真菌治疗经验性抗真菌治疗26血液恶性肿瘤合并中性粒细胞减血液恶性肿瘤合并中性粒细胞减少症发热患者，经广谱抗菌治疗少症发热患者，经广谱抗菌治疗无效者的标准治疗无效者的标准治疗2.IDSA2.IDSA 20092009(1)非粒细胞减少患者中经验性使用抗真菌治疗的标准尚不明确；(2)重症患者早期使用抗真菌药物可以减少病死率、住院时间，但也需要考虑药物的毒性反应，费用和耐药性的发展；(3)经验性抗真菌治疗应针对伴有危险因素的重症患者，和其他不明原因发热者。27Clinic
13、al Infectious Diseases 2009; 48:503353.3.选用哪种药物选用哪种药物? ?28药物药物剂量剂量两性霉素两性霉素 B0.6 -1.0 mg/kg/day (IV) 两性霉素两性霉素 B脂质体脂质体3 mg/kg/day (IV)伊曲康唑伊曲康唑400 mg/day for two days folIowed by 200 mg/day for 5-12 days (IV), folIowed by oral solution 400 mg/day for 14 days 卡泊芬净卡泊芬净70mg loading dose folIowed by 50 mg/
14、day294.FDA4.FDA批准用于经验性治疗的药物批准用于经验性治疗的药物5.非粒缺患者疑为侵袭性念珠菌病的经验治疗 30Clinical Infectious Diseases 2009; 48:50335 首选氟康唑(800mg/d1400mg/d)、棘白菌素类（B-III） 对于病情比较严重，已使用吡咯类，或可能为光滑念珠菌或克柔念珠菌感染的患者，使用棘白菌素类（B-III）。初始治疗初始治疗 如果对上述抗真菌药不能耐受或无法获得上述抗真菌药，可以选用AmB或LFAB(B-III)。再者再者 对于存在侵袭性真菌病高危因素的危重患者，需要考虑经验抗真菌治疗。 该类患者必须是除外其他原因
15、的发热，并且临床、血清学标志物和（或）无菌部位培养结果提示侵袭性念珠菌病（B-III）注意注意6.6.粒缺乏患者疑为侵袭性念珠菌病的粒缺乏患者疑为侵袭性念珠菌病的经验治疗经验治疗31Clinical Infectious Diseases 2009; 48:50335 LFAB 卡泊芬净（A-I） 伏立康唑（B-I）首选首选 氟康唑（800mg/d1 400mg/d）或 伊曲康唑（B-I）可选可选 AmB有效，但是比LFAB毒性更大（A-I）。 如患者先前接受过吡咯类治疗，经验治疗不选用（B-II）注意注意预防用药预防用药经验性用药经验性用药先发治疗先发治疗 病原治疗病原治疗32（三）先发治疗
16、（三）先发治疗重要意义重要意义重要意义在于重要意义在于 （1）尽可能降低经验性治疗所导致的抗真菌药物的过度使用及其所致不良反应 （2）降低真菌耐药的可能性 （3）降低医疗费用 （4）可有效治疗经替代指标诊断的深部真菌病患者33预防用药预防用药经验性用药经验性用药先发治疗先发治疗 病原治疗病原治疗34（四）病原治疗352.2.念珠菌属常见的药敏表型念珠菌属常见的药敏表型 3.3.抗真菌药的药敏试验抗真菌药的药敏试验(1)如感染菌种明确，通常可预测对抗真菌药的敏感性，但个别菌株并不符合这种常态；(2)药敏试验的使用日益增加，用于指导念珠菌病的治疗，特别是初始抗真菌治疗无效的患者；(3)实验室常规进
17、行真菌药敏试验应针对：从血和无菌体液分离的光滑念珠菌、对抗真菌治疗无效或高度怀疑对吡咯类耐药的其他念珠菌；(4)对抗真菌药耐药的白念珠菌并不常见，故不推荐常规进行药敏试验。 Clinical Infectious Diseases 2009; 48:5033538（1）初始治疗棘白菌素类（A-III）中、重症患者，最近使用吡咯类的患者氟康唑(800mg/d1 400mg/d) （A-III）轻症患者未使用过吡咯类的患者非粒缺患者念珠菌血症非粒缺患者念珠菌血症-1-14.4.抗真菌药的使用抗真菌药的使用非粒缺患者念珠菌血症非粒缺患者念珠菌血症-1-1（续）（续）（2）如分离菌对氟康唑敏感（如白念
18、珠菌），且患者病情稳定，可自棘白菌素类改为氟康唑（A-II）（3）如果对上述抗真菌药不能耐受或药物无法获取，可选AmB (0.5-1.0mg/kg/d)或LFAmB(3-5mg/kg/d)（A-I）如分离菌对氟康唑敏感（如白念珠菌）且病情稳定，可由AmB或LFAmB改为氟康唑（A-I）如为光滑念珠菌感染，首选棘白菌素类（B-III）近平滑念珠菌感染，推荐氟康唑（B-III）非粒缺患者念珠菌血症非粒缺患者念珠菌血症-2-2 (4) (4)伏立康唑伏立康唑(400mg q12h(400mg q12h1d 1d 200mg 200mg q12h)q12h)可治可治疗念珠菌血症（疗念珠菌血症（A-IA
19、-I）建议用于克柔念珠菌或敏感光滑念珠菌感染的序贯治疗（B-III）；疗程为血培养念珠菌阴性后2周、并且念珠菌血症临床症状缓解（A-III）；强烈建议拔除静脉导管（A-II）。Clinical Infectious Diseases 2009; 48:5033540粒缺患者念珠菌血症的治疗粒缺患者念珠菌血症的治疗-1-1(2)(2)对于轻症或对于轻症或近期未用吡咯类近期未用吡咯类者，可选：者，可选：氟康唑(800mg/d1 400mg/d) (B-III)伏立康唑(400mg q12h1d 200mg q12h)亦可应用，并可覆盖霉(B-III)(3)(3)光滑念珠菌光滑念珠菌 感染者感染者：
20、棘白菌素类（B-III）LFAmB也有效（B-III） Clinical Infectious Diseases 2009; 48:5033541（1 1）对于绝大部分患者，推荐棘白菌素类或）对于绝大部分患者，推荐棘白菌素类或LFAmBLFAmB（A-IIA-II）对已接受伏立康唑或氟康唑的患者，如临床改善，且随访培养阴性，可继用吡咯类直至治疗结束（B-III） (5) (5)克柔念珠菌感克柔念珠菌感染者：染者：可选用棘白菌素类，LFAmB或伏立康唑（B-III）；疗程为血培养念珠菌阴性后2周，并且念珠菌血症症状缓解、粒缺恢复（A-III）；建议拔除静脉置管（B-III） 。Clinical
21、Infectious Diseases 2009; 48:5033542（4 4）近平滑念珠菌：）近平滑念珠菌：氟康唑氟康唑或或LFAmBLFAmB（B-IIIB-III）。）。粒缺患者念珠菌血症的治疗粒缺患者念珠菌血症的治疗-2-2念珠菌尿路感染的治疗念珠菌尿路感染的治疗 -1-1(1)建议不治疗（A-），积极处理易感因素（A-）；(2)高危患者包括粒缺、低体重新生儿、或将进行泌尿系统手术；粒缺和低体重新生儿的治疗同侵袭性真菌病；进行泌尿系统手术者，可在手术前后予以氟康唑或AmB数日（B-）。(3)有易感因素的无症状菌尿患者，进行肾脏及输尿管的影像学检查以除外脓肿、真菌球或泌尿系解剖结构异常
22、（B-）。 无症状念珠菌尿无症状念珠菌尿念珠菌尿路感染的治疗念珠菌尿路感染的治疗-2-2（续）（续）(1)(1)怀疑怀疑合并播合并播散性念散性念珠菌病珠菌病者，治者，治疗同念疗同念珠菌血珠菌血症（症（A-A-）(2)(2)膀胱炎膀胱炎氟康唑敏感株：口氟康唑敏感株：口服氟康唑，疗程服氟康唑，疗程2 2周周（A-A-）；氟康唑耐药株：氟康唑耐药株：AmBAmB，治疗治疗1-71-7天，或天，或5-FC5-FC，疗程疗程7-107-10天（天（B-B-）；AmBAmB膀胱冲洗：一般膀胱冲洗：一般不推荐，但对氟康唑耐不推荐，但对氟康唑耐药菌株（如光滑念珠菌）药菌株（如光滑念珠菌）可能有用（可能有用（B
23、-B-）。(3)(3)肾盂肾炎肾盂肾炎氟康唑敏感株：氟康唑敏感株：氟康唑口服，疗氟康唑口服，疗程程2 2周（周（B-B-）；氟康唑耐药株：氟康唑耐药株：尤其光滑念珠菌，尤其光滑念珠菌，可选可选AmBAmB5-FC5-FC（B-B-）；也可）；也可单用单用5-FC5-FC（B-B-），疗程），疗程2 2周周。(4)(4)真菌真菌球：手球：手术干预。术干预。氟康唑氟康唑或或AmBAmB5-5-FCFC症 状 性 念 珠 菌 尿症 状 性 念 珠 菌 尿呼吸道分泌物分离到念珠菌属的临床意义呼吸道分泌物分离到念珠菌属的临床意义呼吸道分泌物分离到的念珠菌很呼吸道分泌物分离到的念珠菌很少提示侵袭性念珠菌感
24、染，少提示侵袭性念珠菌感染，不需要抗真菌治疗（不需要抗真菌治疗（A-A-） 口咽部念珠菌病口咽部念珠菌病病例病例轻症轻症中重度中重度氟康唑无效病例氟康唑无效病例HIVHIV感染者感染者义齿相义齿相关的念关的念珠菌病珠菌病治疗治疗克霉唑含片；制霉菌素混悬液；或制霉菌素锭；疗程均为7-14天。口服氟康唑，疗程7-14天（A-I）伊曲康唑口服液，或泊沙康唑混悬液，疗程28天(A-II)；如果其他治疗失败，伏立康唑，或AmB口服混悬液（B-II）；复发病例可以静脉使用棘白菌素类，或AmB（B-II）。通常不需要长期抑制治疗（A-I）。如需抑制治疗，可予氟康唑（A-I）。HAART抗病毒治疗可以减少念珠
25、菌感染复发（A-I）抗真菌治疗，并进行义齿消毒（B-II） 非生殖道粘膜念珠菌病非生殖道粘膜念珠菌病-1-1食道念珠菌病食道念珠菌病病例病例全身抗真菌治疗全身抗真菌治疗（A-IIA-II）氟康唑治疗后氟康唑治疗后复发的病例复发的病例复发病例复发病例AIDSAIDS的的患者患者治疗治疗口服氟康唑，疗程14-21天；氟康唑静滴、AmB或棘白菌素类可用于无法耐受口服治疗的病例（B-II）；内镜检查前，可诊断性抗真菌治疗（B-II）伊曲康唑口服液，泊沙康唑混悬液，或伏立康唑口服或静脉滴注，疗程14-21天（A-）；米卡芬净，卡泊芬净，阿尼芬净，或LFAmB（B-II）。每周3次予以氟康唑，长期抑制治疗（A-I）HAART抗病毒治疗可以减少念珠菌感染复发（A-I）非生殖道粘膜念珠菌病非生殖道粘膜念珠菌病-2-2决定侵袭性真菌病预后的基本要素决定侵袭性真菌病预后的基本要素 抗真菌治疗抗真菌治疗宿主免疫系统功能宿主免疫系统功能感染阶段感染阶段 恰当恰当 恢复恢复 早期早期 不恰当不恰当 恶化恶化 完全爆发完全爆发48避免临床诊治失败的关键因素避免临床诊治失败的关键因素 早期诊断早期诊断早期治疗早期治疗足剂量足剂量足疗程足疗程49谢谢 谢！谢！
