1、支气管舒张剂在儿童呼吸道常见疾病中应用的专家共识解读仅供医疗专业人士参考 Atlas: 464.682,022 有效期：2018.6.23共识内容提要支气管舒张剂的概述： 支气管舒张剂简介 临床常用支气管舒张剂 给药途径支气管舒张剂在儿科呼吸道疾病中的应用 支气管哮喘 咳嗽变异性哮喘 其他申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2015;33(4):373-379.共识内容提要支气管舒张剂的概述： 支气管舒张剂简介 临床常用支气管舒张剂 给药途径支气管舒张剂在儿科呼吸道疾病中的应用 支气管哮喘 咳嗽变异性哮喘 其他申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2015;33(4):373-379.背 景喘息是儿童时
2、期常见的呼吸道症状之一，多由气道炎症引起的气道反应性增高、支气管平滑肌痉挛相关的气流受限所致。支气管舒张剂是缓解气道痉挛、改善通气，从而缓解喘息的主要治疗药物。支气管舒张剂在儿科具体使用时的药物选择、给药方法、药物剂量及疗程等尚存在一定争议。支气管舒张剂在儿童呼吸道常见疾病中应用的专家共识申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2015;33(4):373-379.支气管舒张剂的分类2受体激动剂 SABA LABA胆碱能受体拮抗剂 SAMA LAMA新型支气管舒张剂 选择性磷酸二酯酶抑制剂 K+通道激活剂，血管活性肠多肽类似物等 硫酸镁申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2015;33(4):373-37
3、9.常用支气管舒张剂作用机制简介G.E. PBkes,et al. Ipratropium Bromide: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy in Asthma and Chronic Bronchitis. Drugs. 1980;20: 237-266 .糖皮质激素抑制炎症水肿粘液分泌支气管收缩刺激递质的释放肥大细胞脱颗粒I型变态反应支气管黏膜细胞支气管肌细胞感染抗菌药物体液性介质组胺5-羟色胺慢反应物质 嗜酸性粒细胞趋化因子血小板活化因子激肽抑制肥大细胞释放体液性介质色甘酸钠的保护2R
4、A、茶碱（甲基黄嘌呤）、抗胆碱能药物对释放的抑制糖皮质激素收缩-受体激动剂的刺激-肾上腺素受体腺苷酸环化酶磷酸二酯酶支气管舒张支气管收缩支气管收缩磷酸二酯酶茶碱（甲基黄嘌呤）的抑制鸟苷酸环化酶胆碱能受体抗胆碱能药物的抑制（如异丙托溴铵）增加胞浆内Ca2+常用支气管舒张剂的药理特点分类药物给药途径起效速度达峰时间维持时间短效2受体激动剂 沙丁胺醇吸入510min11.5h34h口服1530min34h特布他林吸入515min1h46h口服3060min6h长效2受体激动剂 福莫特罗吸入2min2h12h沙美特罗吸入1530min12h短效抗胆碱能药物异丙托溴铵吸入1530min6090min46
5、h短效茶碱 氨茶碱或多索茶碱口服和静脉2014GINA已不推荐茶碱缓释剂 国内市场尚缺乏可按儿童体质量拆分，适用于儿童哮喘控制的茶碱缓释剂维持时间长（1224h）申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2015;33(4):373-379.共识内容提要支气管舒张剂的概述： 支气管舒张剂简介 临床常用支气管舒张剂 给药途径支气管舒张剂在儿科呼吸道疾病中的应用 支气管哮喘 咳嗽变异性哮喘 其他申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2015;33(4):373-379.选择性肾上腺素能2受体激动剂的特点分布广1：2肾上腺素能受体广泛分布于支气管平滑肌、纤毛上皮细胞、肥大细胞和肺泡上皮型细胞、杯状细胞的表面最常用1
6、：2受体激动剂是临床最常用的支气管舒张剂作用强2：支气管舒张效应是氨茶碱的1000倍左右1. 申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2015;33(4):373-379.2. 洪建国. 中国实用儿科杂志. 2006；4（21）：252-254.受体激动剂可以快速、完全舒张婴幼儿支气管10例40%，随后吸入0.025 ml/kg 奥西那林10分钟后VmaxFRC返回基线(p0.6)。Tepper RS. J Appl Physiol (1985). 1987 Mar;62(3):1155-9.序贯吸入乙酰甲胆硷、2受体激动剂(奥西那林) 后肺功能的变化2受体激动剂分类吸入型沙丁胺醇吸入型特布他林吸入型
7、沙美特罗吸入型福莫特罗速效缓效长效短效口服沙丁胺醇口服特布他林o 短效：维持4-8小时o 长效：维持12小时（LABA）o 速效：数分钟起效o 缓效：30分钟起效吸入性速效2受体激动剂是治疗任何年龄儿童喘息发作的首要选择申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2015;33(4):373-379.短效2受体激动剂SABA的作用特点起效迅速维持时间短与吸入型糖皮质激素（ICS）的协同性强治疗急性支气管痉挛最有效药物是以沙丁胺醇、特布他林为代表的速效2受体激动剂申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2015;33(4):373-379.受体在胎儿早期就已开始发育受体浓度(fmol/mg)妊娠期(周)妊娠期受体浓
8、度的变化1p福莫特罗非诺特罗特布他林沙丁胺醇克仑特罗沙美特罗多巴酚丁胺。Scola AM,et al. Br J Pharmacol. 2004;143(1):71-80. 受体激动剂对肥大细胞组胺释放的作用2受体激动剂与糖皮质激素联合使用具有协同作用糖皮质激素可增加2受体的表达，并防止和2受体激动剂作用的2受体下调2受体激动剂可增强糖皮质激素的抗炎作用Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting b2-agonists and corticosteroids. Eur Resp
9、ir J 2002; 19: 182191.激素激素受体抗炎作用支气管扩张作用2-受体激动剂2-受体常用SABA吸入给药后对支气管舒张作用比较1.Bo G. Sirnonsson,et al. Acta med. scand. 1972;192:371-376 2.FREEDMAN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-229在一项随机双盲对照研究中，可逆性气道阻塞的患者(n=12)随机吸入增加剂量的沙丁胺醇(先给0.1mg+30分钟后再给0.2mg)或特布他林(先给0.25mg+30分钟后再给0.5mg)气雾剂，通过动态肺量测定法和最大呼气流速（PEFR）以及
10、FEV1等观察药物疗效特布他林与沙丁胺醇2次给药后 PEFR变化1结论：在开始5分钟内特布他林和沙丁胺醇的支气管扩张作用即可显著(significant)增加。特布他林有一个更显著增大的持续效应：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小时PEFR值显著(significantly)大于沙丁胺醇。特布他林与沙丁胺醇给药后 FEV1变化2FEV1变化（L)时间（小时）结论： 第3、4小时的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更显著增大在一项自身对照研究中，12例哮喘患者先后给予250g的特布他林和100g的沙丁胺醇吸入，观察给药后4小时内的FEV1变化P=0.02P=0.05特布他林沙丁胺醇特布他林沙丁胺醇小
11、时 30MIN第1次吸入单倍剂量第2次吸入单倍剂量PEFR的改变（L/min)长效2受体激动剂LABA简介作用维持时间长，具有舒张支气管和协同抗炎的作用特点此类药物在慢性持续性喘息治疗中的地位已得到认可，特别是LABA与ICS 联合治疗持续性哮喘已列入各类哮喘诊治指南治疗地位常用药物有福莫特罗和沙美特罗申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2015;33(4):373-379.福莫特罗福莫特罗属于速效和长效2受体激动剂。主要特点是起效迅速，作用持续时间长，支气管舒张效应呈剂量依赖性，吸入福莫特罗后支气管舒张效应是沙丁胺醇的10倍以上。吸入后约2min起效，2h达效应高峰，作用维持时间为12h左右，是
12、目前惟一的速效、长效选择性2受体激动剂。适用于学龄儿童急性和持续性哮喘的治疗及运动性哮喘的预防，可重复给药。目前临床上使用的福莫特罗和ICS的联合制剂为布地奈德/福莫特罗和倍氯米松/福莫特罗，鉴于福莫特罗的速效支气管舒张作用，可根据症状短期内按需使用ICS/福莫特罗联合制剂。申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2015;33(4):373-379.沙美特罗沙美特罗属于长效2受体激动剂，主要特点是起效缓慢，作用持续时间长，吸入后约1530min起效，维持时间约12h。沙美特罗是沙丁胺醇的衍生物，作用强度在一定范围内呈剂量依赖关系；最大有效剂量为50g/次，每日2次，增加剂量并不能提高疗效，而可能增加
13、药物不良反应。沙美特罗和ICS的联合制剂为氟替卡松/沙美特罗，主要用于学龄期儿童持续哮喘的控制治疗和运动性哮喘的预防。由于该药起效慢，不作为哮喘急性发作的缓解治疗药物。申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2015;33(4):373-379.2受体激动剂使用注意事项虽然目前临床所用2受体激动剂具有较强的受体选择性，但是过量或不恰当使用可能导致严重不良反应。具体使用时应注意避免不同剂型2受体激动剂的联合使用，并且在持续高剂量吸入治疗时，需监测心电图和血清钾离子浓度。申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2015;33(4):373-379.抗胆碱能药物简介根据作用起效时间的不同和作用持续时间的不同，抗胆碱
14、能药也分为短效与长效两类。短效抗胆碱能药简称SAMA，常用药物有异丙托溴铵，为非选择性M受体阻滞剂，其舒张支气管作用比2受体激动剂弱，起效也较慢，但持续时间更为长久。异丙托溴铵吸入后约1530 min起效，支气管扩张效果达峰时间为6090 min，维持时间约46 h。长效抗胆碱能药简称LAMA，主要药物为噻托溴铵，为选择性M1、M3受体阻断剂。 18岁以下患者不推荐。申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2015;33(4):373-379.SABA+抗胆碱能药物联合制剂 复方异丙托溴铵溶液 组分：含异丙托溴铵0.5毫克（相当于异丙托溴铵一水化物0.522毫克)和硫酸沙丁胺醇3.0毫克（相当于沙丁胺
15、醇碱2.5毫克） 特别应提醒使用者注意的是：不要把本品与其它药品混在同一雾化器中使用！ 儿童注意事项：尚无12岁以下儿童使用本品的临床经验申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2015;33(4):373-379.对于急性哮喘发作,使用SABA和SAMA的复方制剂时应注意其沙丁胺醇的含量不足需注意，年长儿应用本品时，沙丁胺醇的剂量不足，必要时需考虑补充前者的剂量。 复方异丙托溴铵雾化溶液复方异丙托溴铵雾化溶液(2.5ml/支支)成分成分1沙丁胺醇碱：2.5mg异丙托溴铵：0.5mg使用剂量使用剂量6个月6岁每次1.25ml(相当于沙丁胺醇1.25mg)612岁每次1.252.5ml(相当于沙丁胺醇1
16、.252.5mg)12岁每次2.5ml(相当于沙丁胺醇2.5mg)1. 可必特(吸入用复方异丙托溴铵溶液）说明书2. 硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液说明书硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液(2.5ml/支支)2成分成分:沙丁胺醇5mg规格2.5ml/支使用剂量使用剂量18个月12岁每次2.5mg,部分儿童可能需要增至5mg12岁每次2.5 5.0mg,部分成人可能需要10mg的较高剂量需注意，年长儿应用本品时，沙丁胺醇的剂量不足，必要时需考虑补充前者的剂量。茶碱类药物简介 茶碱类（甲基黄嘌呤类）药物通过抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌细胞内cAMP浓度，拮抗腺苷受体，降低细胞内Ca2+浓度，
17、抑制肥大细胞释放炎症递质等机制，从而兼具舒张支气管、抗炎和免疫调节的作用。 常用剂型：茶碱缓释剂（口服）短效茶碱（口服、静脉）申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2015;33(4):373-379.茶碱的效果与血药浓度密切相关S. Makino,et al. Clinical and Experimental Allergy. 1996; 26(Suppl 2) : 47-54.茶碱的最佳治疗窗20g/ml超安全剂量茶碱缓释剂 茶碱缓释剂具有作用维持时间长（1224h） 的特点。 从理论上讲，茶碱缓释剂联合ICS吸入治疗可作为哮喘控制治疗的备选方案之一。 但是，目前国内市场尚缺乏可按儿童体质量拆
18、分，适用于儿童哮喘控制的茶碱缓释剂。申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2015;33(4):373-379.共识内容提要支气管舒张剂的概述： 支气管舒张剂简介 临床常用支气管舒张剂 给药途径支气管舒张剂在儿科呼吸道疾病中的应用 支气管哮喘 咳嗽变异性哮喘 其他支气管舒张剂给药途径吸入给药 急性喘息首选给药方法 射流雾化 压力定量气雾剂（pMDI） 储雾罐 干粉吸入剂非吸入给药 轻中度喘息 口服 透皮贴剂 重症喘息 静脉申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2015;33(4):373-379.支气管舒张剂在儿科呼吸道疾病中的应用短效茶碱短效茶碱可作为缓解药物用于哮喘急性发作的治疗1。目前认为，茶碱松弛
19、支气管平滑肌的血药浓度低限为10g/ml，1020g/ml为最有效浓度范围，而20g/ml时可引起茶碱毒性反应，40g/ml时可能导致死亡1。因此，临床应用茶碱类药物治疗哮喘时应进行茶碱血药浓度监测并个体化给药1。由于疗效有限且不良反应风险高，GINA指南不推荐茶碱类制剂用于儿童哮喘的缓解治疗2。1. 申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2015;33(4):373-379.2. GINA 2017共识对支气管舒张剂在支气管哮喘治疗中的推荐急性发作期： SABA是目前最有效的缓解气道痉挛药物，是儿童急性哮喘发作的首选药物。如具备雾化给药条件，雾化吸入应为首选。目前临床上可选用沙丁胺醇或特布他林雾化
20、溶液雾化吸入。 SAMA雾化吸入治疗不做首选，仅在SABA单药治疗效果不佳时，再考虑联合SAMA雾化吸入治疗。 硫酸镁、短效茶碱：适于中重度哮喘儿童且已合理使用上述药物疗效不佳者1。 GINA明确指出茶碱不推荐用于哮喘急性发作的治疗2。缓解期及慢性持续期： 处于任何控制治疗级别的哮喘患儿在控制治疗基础上均可按需使用SABA以缓解症状。对于需要第3级或以上级别治疗的哮喘儿童（5岁以上），可以采用低剂量ICS与速效LABA联合制剂作为控制治疗和按需缓解治疗的药物选择。1. 申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2015;33(4):373-379. 2.GINA20172017GINA对不同药物的推荐级
21、别 GINA 2017.SABA 首选 吸入型SABA的按需使用是缓解症状的首选措施。SABA可以极其有效地快速改善哮喘的症状（证据级别A）SAMA重度发作时联合使用 SAMA不作为一线用药，作为重度急性发作或SABA疗效不佳时的备选附加药物茶碱 不推荐 由于疗效和安全性都比较差，静脉或口服氨茶碱及茶碱不应用于哮喘急性发作期的治疗特布他林联合糖皮质激素雾化吸入用于缓解哮喘急性发作的治疗有效率高020406080100治疗有效率（%）P0.05对照组（n=36）观察组（n=36）75.094.4黄春容.布地奈德联合特布他林雾化吸入治疗小儿哮喘的疗效观察和护理. 中国基层医药, 2012, 19(
22、9): 1422-1423.一项随机对照临床研究选取72例轻中度急性发作期的哮喘患儿，随机分为观察组和对照组，每组各36例。两组患儿均给予综合治疗，观察组在综合治疗基础上给予糖皮质激素雾化吸入混悬液和特布他林雾化液（各2ml）联合雾化吸入，每天2次，连用1周。观察两组患儿治疗后咳嗽、咯痰、喘息、呼吸困难及肺部喘鸣改善情况及消失所需时间，并进行临床疗效判定。结果表明，观察组较对照组的治疗有效率更高。012345678910喘憋消失咳嗽消失哮鸣音消失住院天数常规治疗加用特布他林和布地奈德P0.01P0.01n=30，特布他林2.5-5mg, bid x5d 布地奈德0.5-1mg, bid x5d
23、 n=30，氨茶碱、地塞米松等联合雾化吸入特布他林和糖皮质激素较常规治疗可有效缩短支气管哮喘患者的症状消失时间和住院天数牟晓梅等.布地奈德、特布他林佐治儿童哮喘疗效观察.中国误诊学杂志.2008;8(24):5890-1时间（天）n一项研究纳入60例哮喘急性发作期患儿，年龄6月龄12岁，随机分为观察组和对照组（各30例），对照组患儿采用氨茶碱、地塞米松等静脉滴注解痉、平喘及吸氧等对症治疗，合并感染者加用抗生素；观察组则在对照组治疗的基础上加用雾化吸入布地奈德0.51 mg+特布他林2.55 mg，510 min次，2次d，治疗5 d后进行临床观察。结果显示，与对照组相比,联合雾化吸入布地奈德和
24、特布他林组喘憋、哮呜音、咳嗽消失时间、住院天数更短。P0.01P0.01共识对支气管舒张剂在喘息性支气管炎和肺炎治疗中的推荐 对于有反复喘息病史，且哮喘预测指数阳性的患儿，可以使用支气管舒张剂（同时应该按支气管哮喘进行规范化治疗）。而对于无反复咳喘病史的患儿，也可以试用支气管舒张剂，如果有效，可重复应用；如果症状无改善，则考虑停用。 肺炎也可以出现喘息症状。在2014年WHO发布的儿童疾病综合管理2中提到，对2个月5岁诊断为肺炎的儿童，如有喘息，可以吸入速效支气管舒张剂，有效则可继续应用。1.申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2015;33(4):373-379.2.World Health O
25、rganization. Integrated management of childhood illness. Chart bookletEB/OL. 2014.其它关于学龄前儿童喘息使用支气管舒张剂治疗的建议1.Brand PL,et al. Eur Respir J. 2014;43(4):1172-7. 2.Tenero L ,et al. Early Hum Dev. 2013;89 Suppl 3:S13-7. 2014 Brand PL,et al.1喘息急性发作的学龄前儿童可以吸入支气管舒张剂治疗。吸入支气管舒张剂是缓解喘息、气短症状的临床治疗选择之一。2013 Tenero
26、L ,et al2急性喘息发作的治疗，无论那一种表型，主要依赖于SABA的支气管舒张作用在急性期异丙托溴铵作为受体激动剂的联合用药，药物的耐受性良好，对中重度喘息疗效明显总结支气管舒张剂在儿科呼吸道常见疾病管理中具有重要地位，吸入性速效2受体激动剂是治疗任何年龄儿童急性喘息发作的首要选择1与沙丁胺醇相比，特布他林对2受体的选择更强，因此支气管舒张的维持作用更强，心血管副作用更少，不降低动脉血氧分压1SAMA与SABA相比，起效更慢、支气管舒张作用更弱，因此不做首选，仅在SABA单药治疗效果不佳时，再考虑联合SAMA雾化吸入治疗1由于有效剂量和中毒剂量相差不多，茶碱仅适于中重度哮喘儿童且已合理使
27、用上述药物疗效不佳者1，现已不被新的GINA指南2推荐1.申昆玲, 等. 临床儿科杂志. 2015;33(4):373-379. 2. GINA 2017.谢 谢！博利康尼简明处方资料普米克令舒简明处方资料 API【适应症】 治疗支气管哮喘。 可替代或减少口服类固醇治疗。 建议在其他方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液。 【用法用量】 使用方法详见“如何使用普米克令舒？” 吸入用布地奈德混悬液。 如果发生哮喘恶化，布地奈德每天用药次数和(或)总量需要增加。 吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药。根据不同的雾化器，病人实际吸入的剂量为标示量的4060%。雾化时间和输出药量取决于
28、流速、雾化器容积和药液容量。对大多数雾化器，适当的药液容量为24毫升。 吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积。如果在振荡后，不能形成完全稳定的悬浮，则应丢弃。 起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量： 成人：一次12mg，一天二次。 儿童：一次0.51mg，一天二次。维持剂量维持剂量应个体化，应是使病人保持无症状的最低剂量。 建议剂量： 成人：一次0.51mg，一天二次。 儿童：一次0.250.5mg，一天二次。 普米克令舒简明处方资料 API【不良反应】 在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报告过下列不良反应。常见的不良反应发生率基于三项在美国进行的双盲，安慰剂对照临
29、床研究，共计945名年龄在12个月到8岁患者（其中12个月至2岁患者98名，2至4岁患者225名，4至8岁患者622名）接受吸入用布地奈德混悬液（每日0.25到1mg，为期12周）或安慰剂的治疗。吸入用布地奈德混悬液组不良事件的发生率和性质与安慰剂组相当。样本中含有605例男性患者和340例女性患者。患者报告的发生率3%的不良事件有呼吸系统感染鼻炎、咳嗽、中耳炎、病毒性感染、念珠菌病、胃肠炎、呕吐、腹泻、腹痛、耳感染、鼻出血、结膜炎、皮疹等。在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的，且在吸入用布地奈德混悬液组发生率超过安慰剂组的所有不良事件。在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的
30、，且其在吸入用布地奈德混悬液组发生率相当或低于安慰剂组的所有不良事件：发热、鼻窦炎、疼痛、咽炎、支气管痉挛、支气管炎和头痛。普米克令舒简明处方资料 API【禁忌】 对布地奈德或任何其它成分过敏者。 【注意事项】 运动员慎用。服类固醇停药期间，一些患者可能出现口服类固醇撤药相关的症状，如关节和/或肌肉痛、倦怠及情绪低落，即使他们的呼吸功能能够得到维持甚至出现了改善。由于布地奈德能够进入循环系统，尤其在较高剂量时还可能出现全身活性，因此当服用超过推荐剂量的吸入用布地奈德混悬液时（参见【用法用量】），或者在治疗中未滴定至最低有效剂量的情况下，可能出现HPA抑制的情况。由于个体对于皮质醇生成的影响的敏感性不同，因此医师在处方布地奈德混悬液时应考虑此信息。由于吸入类固醇存在全身吸收的可能性，应当对接受吸入用布地奈德混悬液治疗的患者出现的任何全身类固醇作用进行观察。术后或者肾上腺功能不全的患者需要严密的观察。在治疗期间，少数患者可能出现一些全身类固醇治疗的作用，如肾上腺功能亢进，骨密度降低，以及肾上腺抑制，特别是用较高剂量治疗时。如果出现此类变化，应逐渐减少吸入用布地奈德混悬液的用药，此撤药方案符合公认的哮喘症状管理程序以及全身类固醇的减药策略。
