1、更年期综合征的合理用药更年期综合征的合理用药2流行病学资料流行病学资料据世界银行1993年报告，1990年估计全世界50岁以上的妇女有4.67亿，预计到2030年将增至12亿。在中国，50岁以上的妇女已达到1.2亿，预计到2030年，将增加到2.8亿。许多妇女将有1/41/3的生命时期在绝经后度过，由此而引发的健康问题日益受到关注。 3妇女围绝经期妇女围绝经期(更年期）的时间更年期）的时间4040岁后月经开始不规律岁后月经开始不规律或 出 现 更 年 期 症 状或 出 现 更 年 期 症 状月经开始不规律月经开始不规律或出现更年期症状或出现更年期症状最后一最后一次次月经月经绝经后一年绝经后一年
2、内内绝经过渡期绝经过渡期绝经绝经 绝经期绝经期绝经后的生命时期绝经后的生命时期围绝经期的有关变化围绝经期的有关变化四个经典的关联步骤：四个经典的关联步骤： 卵巢形态改变；卵巢形态改变； 内分泌变化；内分泌变化； 靶组织改变；靶组织改变； 相应的临床症状相应的临床症状 求医求医 卵巢的衰老：形态改变卵巢的衰老：形态改变 + + 功能衰退功能衰退 下丘脑和垂体功能退化下丘脑和垂体功能退化H-P-O-A失调失调 围绝经期的内分泌变化围绝经期的内分泌变化首先：孕激素相对不足首先：孕激素相对不足 绝对不足绝对不足随之：随之： E FSH 、LH (FSH/LH1)老年期：老年期：E低水平低水平, FSH
3、、LH略有下降略有下降围绝经期的内分泌变化围绝经期的内分泌变化1卵巢: 体积缩小, 皮质变薄，卵泡减少， 成熟发生障碍, 不再排卵2性激素:P水平极低。E低水平, 以雌酮为主 卵巢间质虽能分泌A, 由于卵巢内缺乏芳香化酶, 不能转化为雌激素。雌酮主要来自肾上腺皮质的雄烯二 酮。E1/E21围绝经期的内分泌变化围绝经期的内分泌变化3促性腺激素: FSH 、LH ，绝经后23 年达高峰,约持续10年,至老年期4催乳激素：E抑制下丘脑分泌催乳激素 抑制因子（PIF）, 使催乳激素 浓度升高。E 下丘脑分泌 PIF 催乳激素 围绝经期的内分泌变化围绝经期的内分泌变化5促性腺素释放激素: 绝经后GnRH
4、 与LH 相平行。反映下丘脑与垂体间的功能保持良好。6 抑制素：绝经期浓度下降较E2早且明显，能更为敏感的反映卵巢功能的衰退。临床表现临床表现1.月经紊乱：周期不规律，经量经期不一2.全身症状： （1）潮热、出汗（80%）：为突出症状。E， 内啡肽内啡肽，ACTH（潮热）（潮热） （2）精神、神经症状: 情绪不稳定，不 能自我控制。失眠、记忆 力减退、注意力不集中。 Alzheimer 痴呆症 临床表现临床表现3.3.泌尿、生殖道的改变泌尿、生殖道的改变: : 外阴萎缩、阴道干燥、弹性减退；尿路感 染、尿失禁、膀胱炎；子宫及卵巢萎缩； 乳房萎缩、下垂。 4.4.心血管系统疾病心血管系统疾病:
5、: 血胆固醇 、脂蛋白 高密度低密度脂蛋白 动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中临床表现临床表现5.骨质疏松 骨质吸收 生成 骨质丢失， 易发生骨折 原因： E1）E促进甲状腺分泌降钙素 降钙素是骨质吸收 抑制物，E 使骨质吸收增加。2）甲状旁腺激素（PTH）促进骨质吸收 绝经后由 于甲状旁腺功能亢进，或由于E 使骨骼对PTH 的敏感性增强，导致骨质吸收增加。12概念概念更年期更年期 卵巢功能开始衰退至完全消失的一段卵巢功能开始衰退至完全消失的一段过渡过渡时期时期。包括绝经前期、绝经期、绝经后期。主。包括绝经前期、绝经期、绝经后期。主要的特征是绝经，主要的生理变化是卵巢功能要的特征是绝经，主要的生理变
6、化是卵巢功能的下降。年龄：的下降。年龄：45-55岁。岁。更年期更年期综合征妇女绝经前后由于性激素减少所致的一系列躯妇女绝经前后由于性激素减少所致的一系列躯体及精神心理症状体及精神心理症状Kim W. Endocninolgy of menopauseEditor Ratnam SS, Campana A. Medical Forum Intermational(1998) 33-36Klinga K et al. Matioitas 4 (1982) 9-17Notelovitz M. Gynecol Endocrinol 12 (1998) 249-25814013012010080604
7、02032282420161284444650485254565860(pg/ml)(ng/ml)围绝经期雌二醇雌二醇绝经后期FSH雌酮围绝经期的治疗措施围绝经期的治疗措施健康饮食健康饮食蔬菜和水果、粗粮低脂食物：脂肪总摄入量总摄入能量的30%，总胆固醇危险时，即可继续给予危险时，即可继续给予HRTHRT的常用药物及其剂量的常用药物及其剂量表1 雌激素各种制剂一一剂型剂型 商品名商品名 剂量剂量 口服片口服片马结合型雌激素马结合型雌激素* *脂化雌激素（植物固醇）脂化雌激素（植物固醇）哌嗪硫酸雌酮哌嗪硫酸雌酮微粒型雌二醇微粒型雌二醇* *戊酸雌二醇戊酸雌二醇* *乙炔雌二醇乙炔雌二醇* *乙炔
8、雌三醇环戊醚乙炔雌三醇环戊醚* *雷洛昔芬（选择性雌激雷洛昔芬（选择性雌激素受体调节剂）素受体调节剂） 倍美力倍美力premarinpremarinectratabectratabogen Drtho-Estogen Drtho-Est诺坤复诺坤复EstrofemEstrofem补佳乐补佳乐progynovaprogynova炔雌醇炔雌醇尼尔雌醇尼尔雌醇维尼安维尼安Evista Evista 0.3,0.625,0.9,1.25,2.50.3,0.625,0.9,1.25,2.5mgmg75-85%75-85%硫酸雌酮硫酸雌酮6-156-15孕马雌激素孕马雌激素0.625,1.25,2.5mg
9、0.625,1.25,2.5mg0.5,1.0,2.0mg0.5,1.0,2.0mg1mg,2mg1mg,2mg0.005mg0.005mg，0.0125mg0.0125mg1mg,2mg1mg,2mg60mg60mg雌激素雌激素表1 雌激素各种制剂表1 雌激素各种制剂经阴道经阴道 马结合型雌激素马结合型雌激素 倍美力软膏倍美力软膏0.625mg/g(1/4-1/3吸收入血吸收入血) 雌二醇环雌二醇环 Estring 7.5 g雌二醇片雌二醇片诺舒芬诺舒芬vagifen0.25mg微粒型雌二醇微粒型雌二醇诺坤复阴道霜诺坤复阴道霜setracevaginalcream1.0mg/g 哌嗪硫酸雌酮
10、哌嗪硫酸雌酮 ogenvaginalcream 1.5mg/g 双烯雌酚双烯雌酚 dienestrol ortho双烯雌酚霜双烯雌酚霜 0.1mg/gE3栓剂栓剂 ovestin0.5mg 3丙基，丙基，17甲基雌二醇甲基雌二醇 普罗雌醚胶囊或软膏普罗雌醚胶囊或软膏promestriene（更宝芬）（更宝芬） 10mg(仅仅1吸吸收入血收入血) 表1 雌激素各种制剂口服口服马结合型雌激马结合型雌激素素0.62530-501501.2540-60120-200哌嗪硫酸雌酮哌嗪硫酸雌酮0.625351251.2530-50150-3002.5126360微粒型雌二醇微粒型雌二醇130-50150-
11、300250-180300-850戊酸雌二醇戊酸雌二醇150160260-70185-300表2 服用各种雌激素制剂的血浆E2及E1浓度制剂名称制剂名称每天剂量每天剂量(mg)E2浓度浓度(pg/ml)E1浓度浓度(pg/ml) 阴道阴道马结合型雌激素马结合型雌激素1.2525-4065-80微粒型雌二醇微粒型雌二醇0.5250130非口服非口服雌二醇贴片雌二醇贴片0.0530-6540-450.190-9030-65雌二醇凝胶涂剂雌二醇凝胶涂剂1.540-100903.060-14045-155表2 服用各种雌激素制剂的血浆E2及E1浓度口服：疗效肯定，为主要途径。 缺点：肝脏损害 口服制剂
12、血浆口服制剂血浆E1浓度浓度E2浓度浓度胃肠道外途径： 阴道塞药：局部作用强，E 易进入体循环 经皮给药：雌激素水平恒定，方法简便 皮下埋藏：作用维持时间长，去除困难HRT的常用药物及其剂量的常用药物及其剂量绕过肝首过效应绕过肝首过效应血血E2浓度浓度 血血E1浓度浓度阴道局部应用雌激素能明显改善泌尿生殖道萎缩的症状局部用药仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，推荐阴道局部用药对肿瘤手术、盆腔放疗、化疗及其他一些局部治疗后引起的症状性阴道萎缩和阴道狭窄者，推荐阴道局部用药每日1次，连续使用2周症状缓解后，改为每周用药23次局部雌激素的应用局部雌激素的应用局部用药注意事项不经阴道黏膜吸收的雌激素（如普罗
13、雌烯阴道片和乳膏），理论上无需加用孕激素，但尚无资料提示长期(1年)应用的全身安全性现有证据表明，短期(3个月内)局部应用低剂量可经阴道黏膜吸收的雌激素结合雌激素软膏(活性成分：0.625 mg/g)和雌三醇乳膏(活性成分：1 mg/g)治疗泌尿生殖道萎缩时，通常不需要加用孕激素，但同样尚无资料提示长期(1年)局部应用的全身安全性局部雌激素的应用局部雌激素的应用局部用药注意事项目前，尚无充足的研究结果推荐局部使用常规剂量雌激素1年以上者子宫内膜的保护方法，因此，长期使用者，应监测子宫内膜，根据检测情况决定是否定期应用孕激素对于阴道局部应用较大剂量雌激素，或者用药中出现突破性阴道流血症状时，需要
14、在密切监护下加用孕激素局部雌激素的应用局部雌激素的应用添加孕激素的原则添加孕激素的原则有子宫：雌激素增加子宫内膜癌发生风险，应加用孕有子宫：雌激素增加子宫内膜癌发生风险，应加用孕激素激素已切除子宫：不必加用孕激素已切除子宫：不必加用孕激素在雌激素持续用药的情况下，孕激素应持续或周期性在雌激素持续用药的情况下，孕激素应持续或周期性添加，如每月给予孕激素不短于添加，如每月给予孕激素不短于1014 d含孕激素的宫内节育器或不添加孕激素的超低剂量雌含孕激素的宫内节育器或不添加孕激素的超低剂量雌激素补充治疗的安全性，尚无充分资料证实激素补充治疗的安全性，尚无充分资料证实HRT的常用药物及其剂量的常用药物
15、及其剂量天然天然孕激素孕激素自然自然界中固有的界中固有的合成合成孕激素孕激素结构结构与孕酮或睾酮相关与孕酮或睾酮相关孕激素孕激素分类分类17 -羟羟孕酮孕酮17-螺内酯螺内酯醋酸醋酸甲羟孕酮甲羟孕酮醋酸醋酸甲地孕酮甲地孕酮醋酸醋酸氯地孕酮氯地孕酮醋酸醋酸环丙孕酮环丙孕酮甾烷甾烷甲基炔诺酮甲基炔诺酮炔诺孕酮炔诺孕酮地索高诺酮地索高诺酮诺孕酯诺孕酯孕二烯酮孕二烯酮地诺孕素地诺孕素19-去甲去甲基孕酮基孕酮地美孕酮地美孕酮普美孕酮普美孕酮Nestorone屈美孕酮屈美孕酮炔诺酮炔诺酮烯丙雌醇烯丙雌醇双乙酸炔诺醇双乙酸炔诺醇利奈孕酮利奈孕酮异炔诺酮异炔诺酮黄体酮黄体酮黄体酮黄体酮衍生物衍生物美屈孕酮美
16、屈孕酮逆转逆转孕酮孕酮地屈孕酮地屈孕酮19-去甲去甲基睾酮基睾酮屈螺酮屈螺酮雌烷雌烷孕激素选择的原则孕激素选择的原则对子宫内膜良好保护作用对心血管系统具有中性效应其他益处：抗雄不增加体重对乳腺的影响小孕激素研究进展某些孕激素可以降低口服雌激素的抗凝血因某些孕激素可以降低口服雌激素的抗凝血因子的作用子的作用新的孕激素制剂可通过对抗雄激素和抗盐皮新的孕激素制剂可通过对抗雄激素和抗盐皮质激素的作用，从而使孕激素的副作用降到质激素的作用，从而使孕激素的副作用降到最低，如屈螺酮最低，如屈螺酮与合成的孕激素相比，微粒化孕酮等制剂口与合成的孕激素相比，微粒化孕酮等制剂口服或与经皮雌激素联用可能不增加或降低乳
17、服或与经皮雌激素联用可能不增加或降低乳腺癌风险，治疗时间至少腺癌风险，治疗时间至少4 4年，甚至可达年，甚至可达8 8年年7-甲基异炔诺酮其他名称：替勃龙、利维爱、紫竹爱维2.5mg/片在体内代谢后具有雌、孕和雄三种激素的活性其在子宫内膜处具有孕激素活性，因此有子宫的绝经后期妇女，应用此药时不必再加用其他孕激素HRT的常用药物及其剂量的常用药物及其剂量单用孕激素单用孕激素 单独孕激素治疗单独孕激素治疗：用于绝经过渡期：用于绝经过渡期 月经失调，无其它症状者月经失调，无其它症状者*月经频发：周期服用孕激素或口服避孕药。月经频发：周期服用孕激素或口服避孕药。*月经稀发或闭经：定期服用孕激素月经稀发
18、或闭经：定期服用孕激素12-14天。天。以往服避孕药者可继续使用。以往服避孕药者可继续使用。单用孕激素单用孕激素 单独雌激素治疗：单独雌激素治疗：子宫切除者，有绝经综合征，经激素测子宫切除者，有绝经综合征，经激素测定缺少雌激素者。定缺少雌激素者。用法用法可以考虑应用较现有标准用法更低的剂量可以考虑应用较现有标准用法更低的剂量口服口服结合雌激素结合雌激素(倍美力倍美力)0.30.45 mg/d 戊酸雌二醇片戊酸雌二醇片(补佳乐补佳乐)0.51 mg/d 替勃龙替勃龙(利维爱利维爱)1.25 mg/d经皮经皮每日释放每日释放17-雌二醇雌二醇25g或等量制剂或等量制剂适用于有子宫，有雌激素缺乏症状
19、，适用于有子宫，有雌激素缺乏症状，且单用孕激素不能缓解，或单用孕激素不且单用孕激素不能缓解，或单用孕激素不能撤退出血者能撤退出血者雌孕激素周期治疗雌孕激素周期治疗周期用药方案周期复方制剂周期复方制剂芬吗通：每片含芬吗通：每片含1717 雌二醇雌二醇1mg1mg，共，共2828片，后片，后1414片含片含地屈孕酮地屈孕酮10mg10mg克龄蒙：每片含戊酸雌二醇克龄蒙：每片含戊酸雌二醇2mg2mg，共，共2121片，后片，后1010片片另含醋酸环丙孕酮另含醋酸环丙孕酮1mg1mg雌孕激素周期应用：戊酸雌二醇雌孕激素周期应用：戊酸雌二醇1 12mg2mg或结合雌激素或结合雌激素0.30.30.625
20、mg/0.625mg/日，连续日，连续21212828天，其中后天，其中后10101414天加用地屈孕酮天加用地屈孕酮101020mg20mg或微粒化黄体酮或微粒化黄体酮200mg200mg或安宫黄或安宫黄体酮体酮4mg4mg适用于有子宫，有雌激素缺乏症状，适用于有子宫，有雌激素缺乏症状，已经绝经，且不希望来月经已经绝经，且不希望来月经雌孕激素连续治疗雌孕激素连续治疗连续联合用药方案安今益：安今益：每片含每片含17 雌二醇雌二醇1mg与屈螺酮与屈螺酮2mg复方制剂复方制剂用法：每天一片，连续使用，不间断用法：每天一片，连续使用，不间断特点：有抗雄激素及抗盐皮质激素活性特点：有抗雄激素及抗盐皮质
21、激素活性 通过对抗通过对抗RAAS系统，能减少水钠潴留，降系统，能减少水钠潴留，降低血压，额外心血管获益低血压，额外心血管获益.连续联合用药方案戊酸雌二醇戊酸雌二醇1 12mg2mg或结合雌激素或结合雌激素0.30.30.625mg/0.625mg/日，同时加用地屈孕酮日，同时加用地屈孕酮5mg5mg或微或微粒化黄体酮粒化黄体酮5050100mg100mg或安宫黄体酮或安宫黄体酮2mg/2mg/日日选择性激素受体调节剂选择性激素受体调节剂替勃龙（利维爱）：替勃龙（利维爱）：1717异炔诺酮异炔诺酮用法：用法：2.5mg-1.25mg/d 2.5mg-1.25mg/d 连续口服连续口服特点：不需
22、要加孕激素特点：不需要加孕激素 本品口服后其代谢产物对组织器官具有雄本品口服后其代谢产物对组织器官具有雄，孕，雌三种活性，孕，雌三种活性骨质疏松症的预防和治疗骨质疏松症的预防和治疗HRT：目前世界公认的重要措施目前世界公认的重要措施治疗：治疗：HRT+ +钙剂钙剂1）HRT: 推荐使用推荐使用510年年2）钙剂钙剂: 我国推荐我国推荐 800mg/ /日日3）维生素维生素D: 400500IU/日日4 4）降钙素：鲑降钙素）降钙素：鲑降钙素 100IU q.d或或q.o.d，逐渐减量，逐渐减量5）双磷酸盐类：氯甲双磷酸盐类）双磷酸盐类：氯甲双磷酸盐类 400800mg/日日HRT潜在风险与最新
23、的认识潜在风险与最新的认识一、一、HRT与乳癌与乳癌国际绝经学会(IMS)关于绝经后激素治疗的最新推荐(2007)n 关于激素治疗与乳腺关于激素治疗与乳腺癌的关系仍有争论癌的关系仍有争论n 目前可以肯定的是目前可以肯定的是激激素治疗对乳腺癌的可素治疗对乳腺癌的可能风险很小（小于能风险很小（小于0.1%/年）年）IMS Updated Recommendations on Postmenopausal Hormone Therapy Climacteric 2007:10:181-194WHO 1998 医学科学国际组织顾问委员会分类分类发生率发生率 (P)很常见很常见P 1/10常见常见1/1
24、00 P 1/10少见少见1/1000 P 1/100罕见罕见1/10000 P 1/1000极罕见极罕见P 65岁岁Lobo R. Workshop on HRT, International Menopause Society, Vienna, 2 December 2003心血管事件和血栓的发病与年龄、肥胖呈正相关60岁以前用HRT血栓风险小不同途径用药如非口服使用雌激素（皮贴或阴道用）比口服安全，没有首过效应，局部症状能改善，长期用药尚待随访。替勃龙不会或很少增加血栓风险雌激素与不同孕激素配伍栓塞风险是不同的HRT与卒中与卒中卒中发生的危险性与年龄有关 60岁用HRT增加卒中风险 低剂量E+P或极低剂量安全性高随访及调整用药随访及调整用药应用HRT至少一年要进行一次随访 包括：体检，家族史，相关实验室和影像学 检查； 与病人进行生活方式、预防及合并其他代谢性疾病策略讨论； 酌情乳腺钼钯及细胞学检测。HRT使用时限使用时限目前没有理由限制时间。续用HRT应充分知情同意，医患双方审慎决定。根据患者特殊目的，对后续风险和收益来客观评估。
