1、医 学 遗 传 学医 学 遗 传 学肿肿 瘤瘤 遗遗 传传 学学v肿瘤染色体理论肿瘤染色体理论v肿瘤的克隆演化肿瘤的克隆演化v癌基因、抑癌基因的概念癌基因、抑癌基因的概念v癌基因激活的途径癌基因激活的途径v抑癌基因的作用抑癌基因的作用v肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说本章节重点本章节重点v肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的胞形成的新生物新生物(neoplasm)。肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，这些突变共同导致了细胞增殖的失控，细胞，这些突变共同导致了细胞增殖的失控，结果形成大量细胞的集合。结果形成大量
2、细胞的集合。肿瘤肿瘤v肿瘤发生的种族差异肿瘤发生的种族差异群体遗传背景的不同是造成不同种族某些肿群体遗传背景的不同是造成不同种族某些肿瘤发病差异的主要原因，也证明肿瘤发病中遗传瘤发病差异的主要原因，也证明肿瘤发病中遗传因素起着重要作用。因素起着重要作用。1. 癌家族综合征癌家族综合征v环境因素致癌的个体差异环境因素致癌的个体差异同一生活环境下，不同个体对肿瘤的易感性同一生活环境下，不同个体对肿瘤的易感性不同。不同。1. 癌家族综合征癌家族综合征v肿瘤发生的家族聚集现象肿瘤发生的家族聚集现象1. 癌家族综合征癌家族综合征同卵双生子比异卵双生子肿瘤的发病一致率同卵双生子比异卵双生子肿瘤的发病一致率
3、高；同卵双生子更容易患同一部位的同样肿瘤。高；同卵双生子更容易患同一部位的同样肿瘤。v肿瘤发生的家族聚集现象肿瘤发生的家族聚集现象癌家族癌家族（cancer family）指一个家族有多个成员患有恶性肿瘤，指一个家族有多个成员患有恶性肿瘤，其原因可以是遗传性的，也称为其原因可以是遗传性的，也称为遗传性癌遗传性癌（hereditary cancer）；也可以是由环境）；也可以是由环境中的各种致癌因素引起的。中的各种致癌因素引起的。1. 癌家族综合征癌家族综合征G家族家族（G family）1. 癌家族综合征癌家族综合征v肿瘤发生的家族聚集现象肿瘤发生的家族聚集现象A. S. Warthin 18
4、95，University of MichiganA man who was born in Germany, in 1796 and immigrated to the United States in 1831G家族家族（G family）1. 癌家族综合征癌家族综合征v肿瘤发生的家族聚集现象肿瘤发生的家族聚集现象60A B C D E F G H I肿瘤是一种体细胞遗传病，大多数人类肿肿瘤是一种体细胞遗传病，大多数人类肿瘤中都伴有染色体数目或结构的异常。瘤中都伴有染色体数目或结构的异常。2. 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤v肿瘤染色体理论肿瘤染色体理论1914，肿瘤的染色体理论，肿瘤的
5、染色体理论T. Boveri2. 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤肿瘤细胞来源于正常细胞肿瘤细胞来源于正常细胞肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷的细胞的细胞染色体畸变是引起正常细胞向恶性转染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因化的主要原因2. 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤v肿瘤染色体理论肿瘤染色体理论v肿瘤的染色体数目异常肿瘤的染色体数目异常2. 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤2.1. 肿瘤的染色体异常肿瘤的染色体异常v肿瘤的染色体结构异常肿瘤的染色体结构异常2. 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤2.1. 肿瘤的染色体异常肿瘤的染色体异常2. 染色体异
6、常与肿瘤染色体异常与肿瘤2.1. 肿瘤的染色体异常肿瘤的染色体异常v肿瘤的染色体结构异常肿瘤的染色体结构异常标记染色体标记染色体（marker chromosome）在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重接，形成的一常并产生部分染色体断裂与重接，形成的一些结构特殊的染色体。些结构特殊的染色体。2. 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤2.1. 肿瘤的染色体异常肿瘤的染色体异常v肿瘤的染色体结构异常肿瘤的染色体结构异常非特异性标记染色体非特异性标记染色体特异性标记染色体
7、特异性标记染色体2. 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤2.1. 肿瘤的染色体异常肿瘤的染色体异常v肿瘤的染色体结构异常肿瘤的染色体结构异常标记染色体标记染色体（marker chromosome）v1960, Nowell & HungerfordChronic Myeloid Leukemia (CML)2. 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤2.2. Ph染色体及其意义染色体及其意义v1973, Rowley：t(9;22)(q34;q11)2. 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤2.2. Ph染色体及其意义染色体及其意义der(22)t(9;22)(q34;q11.2)Ph染色体首次证实了一
8、种染色体畸变与一染色体首次证实了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的恒定关系，为种特异性肿瘤的恒定关系，为Boveri的的肿瘤染肿瘤染色体理论色体理论提供了实验证据。提供了实验证据。2. 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤2.2. Ph染色体及其意义染色体及其意义vBurkitt淋巴瘤淋巴瘤(BL)：14q+2. 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体肿瘤中其他特异性标记染色体v视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤(RB)：del(13)(q14)del(13)(q12q14)del(13)(q12q21)del(13)(q12q22)2. 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤2.
9、3. 肿瘤中其他特异性标记染色体肿瘤中其他特异性标记染色体vWilms tumor 1 (WT1): del(11)(p13p14)del(11)(p13)2. 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体肿瘤中其他特异性标记染色体癌基因癌基因（oncogene），又名），又名转化基因转化基因，是能引起细胞发生恶性转化的基因。是能引起细胞发生恶性转化的基因。3. 癌基因癌基因v1910, Rous, Rous sarcoma virus (RSV)3. 癌基因癌基因3.1. 癌基因的发现及识别癌基因的发现及识别病毒癌基因病毒癌基因(v-oncogene, v-onc )
10、病毒中含有的一种特殊的转化基因，不仅病毒中含有的一种特殊的转化基因，不仅能导致培养的细胞转化成恶性表型，也能在能导致培养的细胞转化成恶性表型，也能在动物中引发恶性肿瘤。动物中引发恶性肿瘤。3. 癌基因癌基因3.1. 癌基因的发现及识别癌基因的发现及识别v1910, Rous, Rous sarcoma virus (RSV)Peyton Rous “for his discovery of tumor-inducing viruses” The Nobel Prize in 19663. 癌基因癌基因3.1. 癌基因的发现及识别癌基因的发现及识别v1969, Huebner & Hodaro癌
11、基因假说癌基因假说（oncogene hypothesis）3. 癌基因癌基因3.1. 癌基因的发现及识别癌基因的发现及识别v1970, Baltimore & Temin原病毒假说原病毒假说（Provirus hypothesis）3. 癌基因癌基因3.1. 癌基因的发现及识别癌基因的发现及识别v1970, Baltimore & TeminD. BaltimoreH. M. Temin“for their discoveries concerning the interaction between tumor viruses and the genetic material of the
12、cell” The Nobel Prize in 1975v1970, Martinv-src 3. 癌基因癌基因3.1. 癌基因的发现及识别癌基因的发现及识别3. 癌基因癌基因3.1. 癌基因的发现及识别癌基因的发现及识别v1971, Dresbergv-src in RSVLTR GAGPOLENVv-srcLTR有致癌作用有致癌作用RSVLTR GAGPOLENVLTR无致癌作用无致癌作用RSV3. 癌基因癌基因3.1. 癌基因的发现及识别癌基因的发现及识别v1975, BishopC-SRC (cellular oncogene, C-ONC )C-SRCLTR GAGPOLENVv-
13、srcLTR有致癌作用有致癌作用RSV3. 癌基因癌基因3.1. 癌基因的发现及识别癌基因的发现及识别v1975, Bishop细胞癌基因细胞癌基因(c-oncogene, C-ONC )原癌基因原癌基因(pro-oncogene，POG)指其具有在适当环境下被激活变为癌指其具有在适当环境下被激活变为癌基因的潜力。基因的潜力。3. 癌基因癌基因3.1. 癌基因的发现及识别癌基因的发现及识别v1975, BishopJ. Michael Bishop “for his discovery of the cellular origin of retroviral oncogenes”The Nob
14、el Prize in 1989v根据原癌基因蛋白产物的功能及生化特性根据原癌基因蛋白产物的功能及生化特性不同分为五类不同分为五类生长因子生长因子生长因子受体生长因子受体信号转导因子信号转导因子转录因子转录因子细胞凋亡调控因子细胞凋亡调控因子3. 癌基因癌基因3.2. 原癌基因的分类原癌基因的分类原癌基因原癌基因多编码调控细胞的生长、分化多编码调控细胞的生长、分化的蛋白质。的蛋白质。原癌基因原癌基因可以通过一些机制而激活，导可以通过一些机制而激活，导致基因表达或过表达，从而使细胞癌变。不致基因表达或过表达，从而使细胞癌变。不同的同的癌基因癌基因其激活的机制与途径不同。其激活的机制与途径不同。3
15、. 癌基因癌基因3.3. 细胞癌基因的激活机制细胞癌基因的激活机制v基因突变基因突变突变的原癌基因通过其编码的蛋白质结构突变的原癌基因通过其编码的蛋白质结构的改变而激活，进而使细胞发生癌变。的改变而激活，进而使细胞发生癌变。这些突变包括这些突变包括点突变点突变、移码突变移码突变、基因重基因重排排和和其他结构上的改变其他结构上的改变。Ras 家族家族3. 癌基因癌基因3.3. 细胞癌基因的激活机制细胞癌基因的激活机制v基因扩增基因扩增基因扩增基因扩增（gene amplification）是指基）是指基因组中某个基因拷贝数的增加。因组中某个基因拷贝数的增加。细胞癌基因细胞癌基因通过复制可使其拷贝
16、数大量增加，从而激活通过复制可使其拷贝数大量增加，从而激活并导致细胞恶性转化。并导致细胞恶性转化。3. 癌基因癌基因3.3. 细胞癌基因的激活机制细胞癌基因的激活机制均质染色区均质染色区（HSRs）特殊复制的染色体区带模式可以在某一染特殊复制的染色体区带模式可以在某一染色体区域产生一系列的重复色体区域产生一系列的重复DNA片段。片段。3. 癌基因癌基因3.3. 细胞癌基因的激活机制细胞癌基因的激活机制v基因扩增基因扩增R-banding均质染色区均质染色区（HSRs）3. 癌基因癌基因3.3. 细胞癌基因的激活机制细胞癌基因的激活机制v基因扩增基因扩增均质染色区均质染色区（HSRs）3. 癌基
17、因癌基因3.3. 细胞癌基因的激活机制细胞癌基因的激活机制v基因扩增基因扩增双微体双微体（DMs）v基因扩增基因扩增染色体区域重复复制形成许多染色体区域重复复制形成许多DNA片段片段释放到胞浆中，在释放到胞浆中，在DNA染色后，这些染色体染色后，这些染色体DNA成分形成连在一起的双点样成分形成连在一起的双点样DNA片段。片段。3. 癌基因癌基因3.3. 细胞癌基因的激活机制细胞癌基因的激活机制双微体双微体（DMs）v基因扩增基因扩增3. 癌基因癌基因3.3. 细胞癌基因的激活机制细胞癌基因的激活机制双微体双微体（DMs）v基因扩增基因扩增3. 癌基因癌基因3.3. 细胞癌基因的激活机制细胞癌基
18、因的激活机制v染色体重排染色体重排由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，使原来无活性或低表达色体上的位置发生改变，使原来无活性或低表达的癌基因激活及具有恶性转化的功能。的癌基因激活及具有恶性转化的功能。3. 癌基因癌基因3.3. 细胞癌基因的激活机制细胞癌基因的激活机制原癌基因的原癌基因的转录激活转录激活染色体重排导致原癌基因易位至一个强大染色体重排导致原癌基因易位至一个强大的启动子、增强子或转录调控元件附近，使的启动子、增强子或转录调控元件附近，使原癌基因异常表达并使细胞恶性转化。原癌基因异常表达并使细胞恶性转化。3. 癌基因癌基因
19、3.3. 细胞癌基因的激活机制细胞癌基因的激活机制v染色体重排染色体重排原癌基因的原癌基因的转录激活转录激活： Burkitt淋巴瘤淋巴瘤(BL)3. 癌基因癌基因3.3. 细胞癌基因的激活机制细胞癌基因的激活机制v染色体重排染色体重排3. 癌基因癌基因3.3. 细胞癌基因的激活机制细胞癌基因的激活机制v染色体重排染色体重排75%：t(8;14)(q24;q32)16%：t(8;22)(q24;q11) 9%：t(2;8)(p12;q24)原癌基因的原癌基因的转录激活转录激活： Burkitt淋巴瘤淋巴瘤(BL)3. 癌基因癌基因3.3. 细胞癌基因的激活机制细胞癌基因的激活机制v染色体重排染
20、色体重排75%: t(8;14)(q24;q32)16%: t(8;22)(q24;q11) 9%: t(2;8)(p12;q24)8q24.1：C-MYC原癌基因的原癌基因的转录激活转录激活： Burkitt淋巴瘤淋巴瘤(BL)3. 癌基因癌基因3.3. 细胞癌基因的激活机制细胞癌基因的激活机制v染色体重排染色体重排14q32.33：IgH22q11.2：IgL2p12：IgK8q24.1：C-MYC原癌基因的原癌基因的转录激活转录激活： Burkitt淋巴瘤淋巴瘤(BL)融合基因融合基因的产生的产生融合基因融合基因即两个不同的基因片段连接形成即两个不同的基因片段连接形成一个复合结构。一个复
21、合结构。融合基因融合基因编码具有转化活性编码具有转化活性的的融合原癌蛋白融合原癌蛋白。3. 癌基因癌基因3.3. 细胞癌基因的激活机制细胞癌基因的激活机制v染色体重排染色体重排融合基因融合基因的产生：的产生：Ph chromosome3. 癌基因癌基因3.3. 细胞癌基因的激活机制细胞癌基因的激活机制v染色体重排染色体重排融合基因融合基因的产生：的产生：Ph chromosome3. 癌基因癌基因3.3. 细胞癌基因的激活机制细胞癌基因的激活机制v染色体重排染色体重排9q34.1: C-ABL22q11.21: BCR融合基因融合基因的产生：的产生：Ph chromosome3. 癌基因癌基因
22、3.3. 细胞癌基因的激活机制细胞癌基因的激活机制v染色体重排染色体重排ABL (9q)BCR (22q)6 kb mRNA, Mr 145103BCR-ABL 8.5 kb mRNA, Mr 210103肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)或或抑癌基因抑癌基因，也称抗癌基因，也称抗癌基因(anti-oncogene)、隐性癌基因隐性癌基因(recessive oncogene)，是人类正常细胞中存在的，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。能够抑制肿瘤发生的一类基因。4. 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因v20世纪初，世纪初，Boveriv1942, C
23、harles & Luce-Clausen肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因的概念的概念v1969, Harris体细胞杂交实验体细胞杂交实验4. 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因v1971，Knudson和和“二次突变假说二次突变假说”遗传型与散发型视网膜母细胞瘤（遗传型与散发型视网膜母细胞瘤（RB）都起）都起源于同一基因的两次以上的突变，一个等位基源于同一基因的两次以上的突变，一个等位基因的突变不足以形成肿瘤。因的突变不足以形成肿瘤。4. 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因4. 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因4.1. 视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（RB 1）基因）基因12.11314.114.221.3pq14.312.
24、33211.212.233341211.121.121.222311311SRO=13q14v13q14.1-q14.2v27 exonsv4.7 kb mRNAv928 amino acids, Mr 105103vNuclear phosphoprotein4. 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因4.1. 视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（RB 1）基因）基因4. 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因4.1. 视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（RB 1）基因）基因E2FG1SG2MpRB4. 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因4.1. 视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（RB 1）基因）基因p 21 (1993)p 27 (19
25、94)6p21.212p13164 amino acids198 amino acidsMr 21103Mr 271034. 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因4.2. CDKN1A & CDKN1B基因基因Cyclin Ep21p27E2FG1SG2MpRB4. 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因4.2. CDKN1A & CDKN1B基因基因4. 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因4.2. CDKN1A & CDKN1B基因基因v17p13.1v11 exonsv2.8 kb mRNAv393 amino acids, Mr 531034. 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因4.3. p53基因基因4. 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因
26、4.3. p53基因基因p53Cyclin Ep21p27E2FG1SG2MpRB4. 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因4.3. p53基因基因MTS 1（p 16）MTS 2（p 15）9p219p213 exons148 amino acids137 amino acidsMr 15.8103Mr 151034. 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因4.4. CDKN2A & CDKN2B基因基因p16, p15Cyclin Dp53Cyclin Ep21p27E2FG1SG2MpRB4. 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因4.4. CDKN2A & CDKN2B基因基因4. 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因4.4. CDKN
27、2A & CDKN2B基因基因BRCA 1 (1990)BRCA 2 (1995)17q2113q12.324 exons27 exons1863 amino acids3418 amino acidsFemaleMale & Female4. 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因4.5. BRCA1，BRCA2基因基因v家族性结肠息肉综合征家族性结肠息肉综合征4. 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因4.6. APC基因基因5q21-q22二次突变二次突变结肠腺瘤结肠腺瘤结肠腺癌结肠腺癌v肿瘤转移抑制基因肿瘤转移抑制基因NME 1 (nm23H 1)NME 2 (nm23 H 2)17q21.317q21.35 e
28、xons5 exonsA subunit of NDPK B subunit of NDPK4. 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因4.7. NME 1 & NME 2基因基因致癌因子引起体细胞基因突变，使正常致癌因子引起体细胞基因突变，使正常体细胞转化为前癌细胞，然后在一些促癌因体细胞转化为前癌细胞，然后在一些促癌因素作用下，发展成为肿瘤细胞。素作用下，发展成为肿瘤细胞。5. 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说5.1. 肿瘤的单克隆起源假说肿瘤的单克隆起源假说肿瘤细胞是由肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖单个突变细胞增殖而成的，而成的，即肿瘤是突变细胞的即肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群单克隆增殖细胞群。
29、v白血病和淋巴瘤的白血病和淋巴瘤的基因重排基因重排v女性肿瘤中染色体的女性肿瘤中染色体的随机随机Lyon化化5. 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说5.1. 肿瘤的单克隆起源假说肿瘤的单克隆起源假说L1VH1 Ln VHn DH1 DHn JH1 JH2 JH3 JH4 JH5 JH6 C C C3 C1 C1 C2 C4 C C2L1VH1 Ln VHn DH1 DHnJH5 JH6 C C C3 C1 C1 C2 C4 C C2L1VH1DHnJH5JH6 C C C3 C1 C1 C2 C4 C C25. 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说5.1. 肿瘤的单克隆起源假说肿瘤的单克隆起
30、源假说v白血病和淋巴瘤的白血病和淋巴瘤的基因重排基因重排v女性肿瘤中染色体的女性肿瘤中染色体的随机随机Lyon化化5. 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说5.1. 肿瘤的单克隆起源假说肿瘤的单克隆起源假说G6PDG6PD肿瘤细胞群受内外环境影响处于不断的变肿瘤细胞群受内外环境影响处于不断的变异当中，结果可以使肿瘤演变成异当中，结果可以使肿瘤演变成多克隆多克隆，即，即同一肿瘤各个细胞的核型并不完全相同。同一肿瘤各个细胞的核型并不完全相同。v克隆演化克隆演化（clone evolution）干系干系 (stem line) & 旁系旁系 (side line)干系干系 (stem line) &
31、 众数众数 (modal number)5. 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说5.1. 肿瘤的单克隆起源假说肿瘤的单克隆起源假说vKnudson (1971)视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 (RB)遗传性和非遗传性遗传性和非遗传性RB都是由两个独立与连续的都是由两个独立与连续的基因突变产生的，即二次基因突变产生的，即二次突变事件引起的。突变事件引起的。5. 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说5.2. 肿瘤发生的二次突变学说肿瘤发生的二次突变学说遗传性遗传性RB第一次突变第一次突变发生于发生于生殖细胞生殖细胞，并且传递给，并且传递给胚胎发育的每一个体细胞；胚胎发育的每一个体细胞；第二次突变第
32、二次突变随机随机发生在发生在体细胞体细胞中。中。5. 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说5.2. 肿瘤发生的二次突变学说肿瘤发生的二次突变学说vKnudson (1971)非遗传性非遗传性RB不存在生殖细胞突变，不存在生殖细胞突变，两次独立的突变两次独立的突变均均发生在发生在同一个体细胞同一个体细胞中。中。5. 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说5.2. 肿瘤发生的二次突变学说肿瘤发生的二次突变学说vKnudson (1971)遗传性遗传性RB 非遗传性非遗传性RB5. 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说5.2. 肿瘤发生的二次突变学说肿瘤发生的二次突变学说vKnudson (1971)
33、v杂合性丢失杂合性丢失（LOH）RBRBrb5. 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说5.2. 肿瘤发生的二次突变学说肿瘤发生的二次突变学说细胞癌变往往需要多个肿瘤相关基因的细胞癌变往往需要多个肿瘤相关基因的协同作用，要经过多阶段的演变，其中不同协同作用，要经过多阶段的演变，其中不同阶段涉及不同的肿瘤相关基因的激活与失活。阶段涉及不同的肿瘤相关基因的激活与失活。5. 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说5.3. 肿瘤发生的多步骤损伤学说肿瘤发生的多步骤损伤学说这些基因的激活与失活在时间上有先后这些基因的激活与失活在时间上有先后顺序，在空间位置上也有一定的配合，所以顺序，在空间位置上也有一定的配
34、合，所以肿瘤细胞表型的最终形成是这些被激活与失肿瘤细胞表型的最终形成是这些被激活与失活的相关基因共同作用的结果。活的相关基因共同作用的结果。5. 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说5.3. 肿瘤发生的多步骤损伤学说肿瘤发生的多步骤损伤学说v结肠癌发展中的分子事件结肠癌发展中的分子事件5. 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说5.3. 肿瘤发生的多步骤损伤学说肿瘤发生的多步骤损伤学说5. 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说5.3. 肿瘤发生的多步骤损伤学说肿瘤发生的多步骤损伤学说IntermediateadenomaEarlyadenomaMetastasisCarcinomaHyper-p
35、roliferativeepitheliumDNAhypomethylationActivation of K-RASAPCLOHLateadenomaDCCLOHp53LOHnm23LOHNormalepitheliumv结肠癌发展中的分子事件结肠癌发展中的分子事件v视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（MIM 180200）罕见的儿童期眼科恶性肿瘤罕见的儿童期眼科恶性肿瘤1/300001/15000新生儿新生儿70%发生在发生在2岁前岁前一般在一般在4岁前发病岁前发病6. 临床上的遗传性肿瘤临床上的遗传性肿瘤6.1. 常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征猫眼（猫眼（C
36、ats eye）6. 临床上的遗传性肿瘤临床上的遗传性肿瘤6.1. 常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征v视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（MIM 180200）罕见的儿童期眼科恶性肿瘤罕见的儿童期眼科恶性肿瘤基因定位：基因定位：13q14.1-q14.2遗传性：遗传性：40%非遗传性：非遗传性：60%6. 临床上的遗传性肿瘤临床上的遗传性肿瘤6.1. 常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征v视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（MIM 180200）猫眼（猫眼（Cats eye）罕见的儿童期眼科恶性肿瘤罕见的儿童期眼科恶性肿瘤vWilms瘤瘤肾胚
37、细胞瘤；婴幼儿恶性胚胎肿瘤肾胚细胞瘤；婴幼儿恶性胚胎肿瘤1/10000新生儿新生儿3/4发生在发生在4岁前岁前90%发生在发生在20岁前岁前6. 临床上的遗传性肿瘤临床上的遗传性肿瘤6.1. 常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征发生机制可能与视网膜母细胞瘤相同发生机制可能与视网膜母细胞瘤相同遗传性：遗传性：38%非遗传性：非遗传性：62%6. 临床上的遗传性肿瘤临床上的遗传性肿瘤6.1. 常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征vWilms瘤瘤肾胚细胞瘤；婴幼儿恶性胚胎肿瘤肾胚细胞瘤；婴幼儿恶性胚胎肿瘤Type (gene)OMIMLocus
38、WT1 (WT1)19407011p13WT2 (WT2)19407111p15.5 WT3 (WT3)19409016qWT4 (WT4)60136317q12-q21WT5 (WT5)6015837p14-p136. 临床上的遗传性肿瘤临床上的遗传性肿瘤6.1. 常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征vWilms瘤瘤vBloom综合征（综合征（MIM 210900）临床症状临床症状身材矮小身材矮小免疫功能缺陷；慢性感染免疫功能缺陷；慢性感染日光敏感性面部红斑；轻度颜面畸形日光敏感性面部红斑；轻度颜面畸形6. 临床上的遗传性肿瘤临床上的遗传性肿瘤6.2. 常染色体隐
39、性遗传的恶性肿瘤综合征常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征vBloom综合征（综合征（MIM 210900）6. 临床上的遗传性肿瘤临床上的遗传性肿瘤6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征临床症状临床症状vBloom综合征（综合征（MIM 210900）临床症状临床症状身材矮小身材矮小免疫功能缺陷；慢性感染免疫功能缺陷；慢性感染日光敏感性面部红斑；轻度颜面畸形日光敏感性面部红斑；轻度颜面畸形多在多在30岁前发生各种肿瘤和白血病岁前发生各种肿瘤和白血病6. 临床上的遗传性肿瘤临床上的遗传性肿瘤6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合
40、征染色体不稳定性染色体不稳定性vBloom综合征（综合征（MIM 210900）6. 临床上的遗传性肿瘤临床上的遗传性肿瘤6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征vBloom综合征（综合征（MIM 210900）6. 临床上的遗传性肿瘤临床上的遗传性肿瘤6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征染色体不稳定性染色体不稳定性vBloom综合征（综合征（MIM 210900）6. 临床上的遗传性肿瘤临床上的遗传性肿瘤6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征染色体不稳定性染色体不稳定性BLM 基因基因
41、定位于定位于15q26.1编码产物是编码产物是RecQ DNA解链酶家族成员解链酶家族成员vBloom综合征（综合征（MIM 210900）6. 临床上的遗传性肿瘤临床上的遗传性肿瘤6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征v着色性干皮病（着色性干皮病（XP）罕见的、致死性罕见的、致死性AR遗传病遗传病1/2500006. 临床上的遗传性肿瘤临床上的遗传性肿瘤6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征临床症状临床症状早发性皮肤癌早发性皮肤癌UV敏感性皮肤和异常皮肤色素沉着敏感性皮肤和异常皮肤色素沉着6. 临床上的遗传性肿瘤临床上的
42、遗传性肿瘤6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征v着色性干皮病（着色性干皮病（XP）6. 临床上的遗传性肿瘤临床上的遗传性肿瘤6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征v着色性干皮病（着色性干皮病（XP）临床症状临床症状6. 临床上的遗传性肿瘤临床上的遗传性肿瘤6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征v着色性干皮病（着色性干皮病（XP）临床症状临床症状临床症状临床症状早发性皮肤癌早发性皮肤癌UV敏感性皮肤和异常皮肤色素沉着敏感性皮肤和异常皮肤色素沉着发育不良、生长迟缓；伴智力障碍的神发育不良、
43、生长迟缓；伴智力障碍的神经异常、小头、神经性耳聋经异常、小头、神经性耳聋6. 临床上的遗传性肿瘤临床上的遗传性肿瘤6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征v着色性干皮病（着色性干皮病（XP）Type (group)OMIMGeneLocusXP (A)278700XPA9q22.3XP (B)610651ERCC3 2q21XP (C)278720XPC 3p25XP (D)278730ERCC219q13.2-q13.3XP (E)278740DDB211p12-p11XP (F)278760ERCC416p13.3-p13.13XP (G)278780ERCC513q33 XP (V)278750POLH6p21.1-p12 6. 临床上的遗传性肿瘤临床上的遗传性肿瘤6.2. 常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征v着色性干皮病（着色性干皮病（XP）v肿瘤染色体理论肿瘤染色体理论v肿瘤的克隆演化肿瘤的克隆演化v癌基因、抑癌基因的概念癌基因、抑癌基因的概念v癌基因激活的途径癌基因激活的途径v抑癌基因的作用抑癌基因的作用v肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说本章节重点本章节重点此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！
