1、2020/10/181学习目的及要求：学习目的及要求：掌握：掌握：中药注射剂、输液、粉针的含义、特点、分类及质量中药注射剂、输液、粉针的含义、特点、分类及质量 要求要求 中药注射剂原液的制备中药注射剂原液的制备 中药注射剂的工艺过程中药注射剂的工艺过程 热原的性质、除去的方法及污染热原的途径热原的性质、除去的方法及污染热原的途径第一课件网 2020/10/182熟悉：熟悉：注射剂的一般质量要求；注射剂的一般质量要求； 注射剂的附加剂种类与应用；注射剂的附加剂种类与应用； 注射用油的质量要求与精制方法。注射用油的质量要求与精制方法。了解：了解：注射剂的分类；注射用其他溶剂的种类；注射剂注射剂的分
2、类；注射用其他溶剂的种类；注射剂 容器的种类和质量要求；中药注射剂质量检查项目；输容器的种类和质量要求；中药注射剂质量检查项目；输液剂的含义、种类和制法；粉针剂的含义、特点与制法；液剂的含义、种类和制法；粉针剂的含义、特点与制法；眼用溶液的含义、质量要求、附加剂种类和制法。眼用溶液的含义、质量要求、附加剂种类和制法。2020/10/183第一节第一节 概概 述述 含义：含义：专供注入体内的灭菌溶液、乳状液及混悬专供注入体内的灭菌溶液、乳状液及混悬液以及供临用前配成溶液、液以及供临用前配成溶液、 混悬液的灭菌粉未或浓混悬液的灭菌粉未或浓缩液。缩液。 特点特点1 1 药效迅速，作用可靠：药效迅速，
3、作用可靠：i.v.i.v.：直接进入吸收相直接进入吸收相 i.m.i.m.：无胃腸、屏障、肝脏首过作用无胃腸、屏障、肝脏首过作用2 2 适合不宜口服药物及不宜口服的患者适合不宜口服药物及不宜口服的患者3 3 可使某些药物发挥定向的局部作用可使某些药物发挥定向的局部作用2020/10/184 不足不足危险性大；质量要求严格。危险性大；质量要求严格。 注射剂注射剂分类分类：1 溶液型注射剂溶液型注射剂 分散形式：分、离子分散分散形式：分、离子分散 溶媒：水及非水溶媒溶媒：水及非水溶媒 应用：可溶性药物应用：可溶性药物2020/10/185混悬液型注射剂混悬液型注射剂分散形式：固体微粒分散形式：固体
4、微粒 分散媒：水及非水溶媒分散媒：水及非水溶媒(油油) 应用：不溶性药物应用：不溶性药物 目的：药物溶解度达不到治疗浓度目的：药物溶解度达不到治疗浓度 提高药物的稳定性提高药物的稳定性 延缓药物疗效延缓药物疗效2020/10/186乳浊液型注射液乳浊液型注射液 分散形式：液体微滴分散形式：液体微滴 应用：互不混溶的液体药物应用：互不混溶的液体药物 淋巴系统用药淋巴系统用药(靶向作用靶向作用) 注射用粉剂注射用粉剂 形式：固体粉末形式：固体粉末(使用时加注射用水稀释、溶解使用时加注射用水稀释、溶解) 应用：生化制品、热敏药物应用：生化制品、热敏药物2020/10/187 注射剂的注射剂的给药途径
5、给药途径皮内注射剂、皮下注射剂、肌内注射剂、静脉注皮内注射剂、皮下注射剂、肌内注射剂、静脉注射剂、脊椎腔注射剂射剂、脊椎腔注射剂 注射剂的质量要求注射剂的质量要求无菌：无活体微生物检出无菌：无活体微生物检出无热原：主要为大剂量注射剂无热原：主要为大剂量注射剂(输液输液) 澄明度：符合要求澄明度：符合要求pH：与体液接近与体液接近2020/10/188渗透压：与体液等渗或等张渗透压：与体液等渗或等张安全性：进行相关的安全试验安全性：进行相关的安全试验稳定性：应进行稳定性试验稳定性：应进行稳定性试验2020/10/189第二节第二节 热热 源源 含义：含义：一类能引起恒温动物体温异常升高的一类能引
6、起恒温动物体温异常升高的致热物致热物质质，药剂学上通常指，药剂学上通常指微生物产生的代谢产物微生物产生的代谢产物。 来源：来源：微生物生长过程的代谢产物微生物生长过程的代谢产物 (贮存于外贮存于外-固固膜间，细菌死亡后释出膜间，细菌死亡后释出) 组成：组成：蛋白质磷脂多糖蛋白质磷脂多糖(LPS)内毒素内毒素 危害：注入人体的注射剂中含有热原量达危害：注入人体的注射剂中含有热原量达1g/kg就就可引起不良反应，发热反应通常在注入可引起不良反应，发热反应通常在注入1小时后出现，小时后出现，2020/10/1810可使人体产生发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、呕可使人体产生发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、
7、呕吐等症状，有时体温可升至吐等症状，有时体温可升至40以上，严重者甚以上，严重者甚至昏迷、虚脱，如不及时抢救，可危及生命。该至昏迷、虚脱，如不及时抢救，可危及生命。该现象称为现象称为“热原反应热原反应”。 热原的热原的基本性质基本性质 耐热性：高常规灭菌不能除去热原耐热性：高常规灭菌不能除去热原 100条件：不被破坏条件：不被破坏 125/30min：不完全破坏不完全破坏(热压灭菌不能除去热压灭菌不能除去) 180/3h：可完全破坏可完全破坏 2020/10/18112 2 水溶性：可溶于水水溶性：可溶于水( (亲水性高分子组成亲水性高分子组成) ) 3 3 滤过性：体积小，滤过性：体积小，具
8、滤过性。具滤过性。分子量：约分子量：约10万万 ：15nm(病毒范围病毒范围) (常规滤器无截留；超滤器不完全截留常规滤器无截留；超滤器不完全截留)4 4 具被吸附性活性炭：表面吸附具被吸附性活性炭：表面吸附( (输液生产常用输液生产常用) ) 离子交换树脂：交换吸附离子交换树脂：交换吸附5 5 不挥发性不挥发性 本身不挥发，但因溶于水，可通过本身不挥发，但因溶于水，可通过(重重)蒸馏法除去，蒸馏法除去，须有隔沫装置防止由雾滴进入须有隔沫装置防止由雾滴进入2020/10/1812 其他性质：可被強酸碱及强氧化剂破坏其他性质：可被強酸碱及强氧化剂破坏 热原污染的途径热原污染的途径 1 注射用水：
9、注射用水含热原是注射剂污染热原的主注射用水：注射用水含热原是注射剂污染热原的主要来源。要来源。2 原辅料：某些原辅料，如中药提取物、蔗糖、含蛋原辅料：某些原辅料，如中药提取物、蔗糖、含蛋白为主生物制品等，由于细菌容易繁殖而引起热原白为主生物制品等，由于细菌容易繁殖而引起热原污染。污染。3 容器与设备：配制注射剂的容器、用具使用前未彻容器与设备：配制注射剂的容器、用具使用前未彻底清洗、灭菌和除尽热原，均有可能污染热原。底清洗、灭菌和除尽热原，均有可能污染热原。2020/10/18134 4 制造过程与生产环境：工作人员不按操作规程生产，制造过程与生产环境：工作人员不按操作规程生产，操作时间过长，
10、环境未净化和气温太高，产品未及时操作时间过长，环境未净化和气温太高，产品未及时灭菌或灭菌不彻底，都能增加污染机会而产生热原。灭菌或灭菌不彻底，都能增加污染机会而产生热原。5 5 使用过程：主要由于注射器具的污染造成的不良后使用过程：主要由于注射器具的污染造成的不良后果。果。 除去热原的方法除去热原的方法 一药液及溶媒中热原的除去一药液及溶媒中热原的除去2020/10/18141 1 物理吸附法：利用吸附性，指表面吸附物理吸附法：利用吸附性，指表面吸附 常用吸附剂：活性炭常用吸附剂：活性炭( (或白陶土等或白陶土等) ) 方法：方法：0.1-0.5%0.1-0.5%活性炭活性炭/ /煮沸煮沸15
11、15min min 应用：药液中热原的去除；脱色应用：药液中热原的去除；脱色( (吸附色素吸附色素) ) 注意：易吸附药物成分，应控制使用量注意：易吸附药物成分，应控制使用量2 2 离子交换离子交换( (树脂树脂) )法法除去原理：热原具弱解离性除去原理：热原具弱解离性( (具负电荷具负电荷) ) 常用树脂：强碱型阴树脂弱碱型阴树脂常用树脂：强碱型阴树脂弱碱型阴树脂应用：溶媒热原去除应用：溶媒热原去除2020/10/18153 3 其他方法：其他方法：葡聚糖凝胶葡聚糖凝胶( (分子筛分子筛) )滤过滤过 超滤法超滤法 反渗透反渗透二容器、用具器皿的热原去除二容器、用具器皿的热原去除1 1 高温
12、破坏：高温破坏：180/2180/2h h 2.2.酸碱及氧化剂破坏法酸碱及氧化剂破坏法2020/10/1816 热原的检查热原的检查1 1 家兔法家兔法 将一定量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定将一定量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定的方法。所含热原的限度是否符合规定的方法。2 2 鲎试验法鲎试验法本法利用一种低温海洋动物本法利用一种低温海洋动物- -鲎的血细胞（变形鲎的血细胞（变形细胞）溶解物（又称鲎试剂）与微量细菌内毒素或热细胞）溶解物（又称鲎试剂）与微量细菌内毒素或
13、热原发生凝胶反应，从而检测微量的内毒素或热原的一原发生凝胶反应，从而检测微量的内毒素或热原的一种实验技术。种实验技术。2020/10/1817鲎试剂：鲎血的变形细胞鲎试剂：鲎血的变形细胞检查原理：检查原理：0.00010.0001ug/m1ug/m1热原鲎试剂热原鲎试剂凝胶反应凝胶反应特点：简单、迅速、灵敏特点：简单、迅速、灵敏 但对革阴菌以外的内毒素不够灵敏，故不能完全代但对革阴菌以外的内毒素不够灵敏，故不能完全代替家兔法替家兔法2020/10/1818第三节第三节 注射溶媒注射溶媒一一 注射用水注射用水 注射用水是制备注射剂时注射用水是制备注射剂时首选首选的注射用溶剂，用量的注射用溶剂，用
14、量最大，范围最广。最大，范围最广。注射用水的质量规格在中国药典注射用水的质量规格在中国药典20002000年版中有年版中有严格严格要求。要求。检查项目有：酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、检查项目有：酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等。二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等。此外，热此外，热原检查必须合格原检查必须合格。2020/10/1819 注射用水的制备：注射用水的制备： 净化处理净化处理 ( (包括原水预处理包括原水预处理) ) 制备注射用水：蒸馏制备注射用水：蒸馏( (或反渗透法制备等或反渗透法制备等) )净化处理净化处理 原水预处理：滤过原
15、水预处理：滤过吸附法、凝聚澄清法、石灰高吸附法、凝聚澄清法、石灰高 锰酸钾法锰酸钾法净化处理：离子交换法净化处理：离子交换法（利用离子交换树脂除去利用离子交换树脂除去水中离子的方法水中离子的方法 ） 电渗析法电渗析法（原水在外加电场下通过离原水在外加电场下通过离子交换膜去除离子而净化子交换膜去除离子而净化）2020/10/18202 2 制备制备注射用水注射用水（1）蒸馏法蒸馏法制备注射用水制备注射用水 过程：过程： 原水预处理原水预处理 制备纯水制备纯水 制备注射用水制备注射用水 设备：要求具脱气及隔沫装置设备：要求具脱气及隔沫装置(去除挥发气体及热原进入去除挥发气体及热原进入) 亭式及塔式
16、蒸馏器亭式及塔式蒸馏器 以塔式为主，亭式少用以塔式为主，亭式少用 2020/10/18212020/10/1822多效蒸馏水器多效蒸馏水器运行过程：进料水受热后逐级升温形成高温蒸气高压运行过程：进料水受热后逐级升温形成高温蒸气高压蒸气逐级降温并冷凝为注射用水。蒸气逐级降温并冷凝为注射用水。特点：节能，热效率高，出水快，纯度高，水质稳定特点：节能，热效率高，出水快，纯度高，水质稳定气压式蒸馏水器气压式蒸馏水器2020/10/18232020/10/1824（2 2）反渗透法反渗透法制备注射用水制备注射用水加压下原水透过加压下原水透过(：0.510nm)半透膜而纯化半透膜而纯化 流程：一般采用二级
17、反渗透系统流程：一般采用二级反渗透系统即进水即进水膜过滤（膜过滤（5m）一级泵一级泵一级渗透器一级渗透器二级泵二级泵二级渗透器二级渗透器纯水纯水反渗透反渗透原理：原理：1吉氏定律吉氏定律(Gibbs) 2半透膜特性半透膜特性 2020/10/1825特点：耗能低特点：耗能低 操作简单操作简单(常温下常温下) 水质好水质好常用的反渗透膜：醋酦纤维素膜，聚酰胺膜常用的反渗透膜：醋酦纤维素膜，聚酰胺膜（3）综合法制备注射用水）综合法制备注射用水 常见过程：自来水常见过程：自来水过滤器过滤器电渗析器电渗析器离子交换离子交换树脂床树脂床多效蒸馏器多效蒸馏器注射用水注射用水现普遍采用现普遍采用2020/1
18、0/1826二二 注射用油注射用油 应用注射用油为溶媒可应用注射用油为溶媒可延缓药物疗效，提高延缓药物疗效，提高( (脂性脂性) )药物溶解度药物溶解度。 常用注射用油为植物油精制而成常用注射用油为植物油精制而成 麻油、花生油、麻油、花生油、豆油及茶油等。豆油及茶油等。质量标准质量标准： （中国药典规定）（中国药典规定）应无异臭，无酸败味；色泽不得深于规定的标准应无异臭，无酸败味；色泽不得深于规定的标准比色液；在比色液；在10时应保持澄明。时应保持澄明。碘值为碘值为78128。2020/10/1827皂化值为皂化值为185200。酸值不大于酸值不大于0.56。精制：中和植物油中的游离脂肪酸、除
19、臭、脱水、精制：中和植物油中的游离脂肪酸、除臭、脱水、 脱色、灭菌脱色、灭菌常用的其他溶媒：常用的其他溶媒：1.1.乙醇乙醇( (各种浓度各种浓度) 2.) 2.甘油甘油( (常与乙醇等配合使用常与乙醇等配合使用) )3.3.丙二醇丙二醇 4. 4.PEGPEG3004003004003 35.5.苯甲酸苄酯苯甲酸苄酯 6. 6.油酸乙酯油酸乙酯( (不飽和不飽和1818酸酸+ +乙醇乙醇酯化酯化) )2020/10/1828第四节第四节 注射剂的附加剂注射剂的附加剂一一 增加药物溶解度的附加剂增加药物溶解度的附加剂 常用的增溶剂常用的增溶剂 ：1.1.TweenTween类类( (常常Twe
20、en-80) Tween-80) 应用：肌肉注射剂应用：肌肉注射剂 注意：溶血作用注意：溶血作用( (iviv慎用慎用) ) 抑菌剂效率抑菌剂效率 浊点现象浊点现象( (酸性介质明显酸性介质明显) ) 2. 2.胆汁胆汁( (胆酸盐胆酸盐) ) 注意：药液的注意：药液的PHPH值值2020/10/18293.3.甘油甘油4.4.其他其他二二 系统系统稳定剂稳定剂 1.1.助悬剂助悬剂( (混悬型注射剂应用混悬型注射剂应用) ) 常用：常用：CMCCMC、PVPPVP、MCMC、明胶明胶( (非抗原性非抗原性) ) 2.2.乳化剂乳化剂( (乳剂型注射剂应用乳剂型注射剂应用) ) 常用：常用：F
21、-68F-68、卵磷脂、卵磷脂、TweenTween、SpanSpan等等三三 防止药物氧化的附加剂防止药物氧化的附加剂1 抗氧剂抗氧剂 2020/10/1830常用抗氧剂常用抗氧剂: :焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、抗坏血酸等。硫脲、抗坏血酸等。2 2 惰性气体：惰性气体：将高纯度的惰性气体将高纯度的惰性气体N N2 2或或COCO2 2通入供配液的注射用水通入供配液的注射用水或已配好的药液中，使之饱和以驱尽溶解的氧气。或已配好的药液中，使之饱和以驱尽溶解的氧气。3 3 金属络合剂：金属络合剂：依地酸二钠或依地酸钠钙，此外，环
22、己二胺四醋酸依地酸二钠或依地酸钠钙，此外，环己二胺四醋酸钠、钠、N-N-羟基乙二胺三醋酸等也可用。羟基乙二胺三醋酸等也可用。 第一课件网 2020/10/1831四四 抑制微生物繁殖的附加剂抑制微生物繁殖的附加剂 要求：要求：抑菌效能可靠；对人体无毒害；与主药无配伍禁忌，抑菌效能可靠；对人体无毒害；与主药无配伍禁忌，不影响药效与质量检查；性质稳定，不易受温度、不影响药效与质量检查；性质稳定，不易受温度、pHpH等影响而影响抑菌效果；不与橡胶塞起反应。等影响而影响抑菌效果；不与橡胶塞起反应。常用的抑菌剂：常用的抑菌剂：苯酚、甲酚、氯甲酚、三氯叔丁醇、硝酸苯汞、苯甲苯酚、甲酚、氯甲酚、三氯叔丁醇、
23、硝酸苯汞、苯甲醇、尼泊金类等醇、尼泊金类等2020/10/1832五五 调节调节pH值的附加剂值的附加剂 药液的药液的pHpH值最好在正常人体液的值最好在正常人体液的pHpH值值7.47.4左右，或在左右，或在pHpH值值7.07.07.67.6之间。仅有少数品种，允许之间。仅有少数品种，允许pHpH值在值在4 49 9之间。之间。常用调常用调pHpH值的附加剂：值的附加剂：盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、碳酸氢钠、盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等六六 减轻疼痛与刺激的附加剂减轻疼痛与刺激的附加剂 常用的止痛剂：苯甲醇、盐酸普鲁
24、卡因、盐酸利多常用的止痛剂：苯甲醇、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因卡因、三氯叔丁醇等三氯叔丁醇等2020/10/1833七七 调节渗透压的附加剂调节渗透压的附加剂 注射剂的渗透压应尽量与血浆相等。注射剂的渗透压应尽量与血浆相等。常用渗透压调节剂：常用渗透压调节剂：葡萄糖、氯化钠、磷酸盐或枸橼酸盐等。葡萄糖、氯化钠、磷酸盐或枸橼酸盐等。渗透压调整方法：渗透压调整方法：1 1 冰点降低数据冰点降低数据 (冰点下降冰点下降) 法法 依据：血浆的冰点为依据：血浆的冰点为0.52，依据依数性：药液冰点为依据依数性：药液冰点为-0.52时与血浆渗透压相时与血浆渗透压相同。同。2020/10/1834公式：公式
25、：W W：须加入的渗透压调整剂的量须加入的渗透压调整剂的量a a：原药液的冰点下降度原药液的冰点下降度b b：1%(ml/g)1%(ml/g)等渗调节剂的冰点下降度等渗调节剂的冰点下降度2.2.氯化钠当量法氯化钠当量法 依据：依据：0.9%0.9%NaClNaCl的渗透压与血浆相等的渗透压与血浆相等 公式：公式：x x0.009v0.009vG G1 1E E1 1G G2 2E E2 2 G G1 1，G G2 2： 为为v mlv ml药液中溶质的克数药液中溶质的克数 E E1 1，E E2 2：溶质溶质( (药物药物) )的氯化钠当量数的氯化钠当量数 x x：为为v mlv ml药液中应
26、加氯化钠的量药液中应加氯化钠的量2020/10/1835相关数据：相关数据：( (见见P248 P248 表表10-3)10-3) 等渗溶液和等张溶液：等渗溶液和等张溶液：等张溶液：等张溶液：( (属生物学概念属生物学概念) ) 系指与红细胞膜张力系指与红细胞膜张力相等的溶液相等的溶液( (红细胞在其溶液中能保持正常体积和红细胞在其溶液中能保持正常体积和形态形态) ) 等张调节：以生物等张调节：以生物( (溶血溶血) )试验确定试验确定方法：溶血试验方法：溶血试验 ( (系列浓度进行系列浓度进行) ) 2020/10/1836第五节第五节 注射剂的制备注射剂的制备一一 注射剂的制备的工艺流程注
27、射剂的制备的工艺流程注射剂的工艺流程注射剂的工艺流程 ( (P251P251图图) )二二 中药注射剂原料的准备中药注射剂原料的准备（一）中药材的预处理（一）中药材的预处理（二）中药注射用原液的制备（二）中药注射用原液的制备 中药注射液的类型常为：中药注射液的类型常为： 单方组成注射液：单方组成注射液：有效成分注射液有效成分注射液 如：如：葛根素注射液葛根素注射液 有效部位注射液有效部位注射液 如：山豆根总碱注射液如：山豆根总碱注射液2020/10/1837复方组成注射液：复方组成注射液： 属多种成分或成分作用不明确：参附注射液等属多种成分或成分作用不明确：参附注射液等 制备方法：制备方法：1
28、 1 水蒸气蒸馏法水蒸气蒸馏法 适用：挥发性成分注射剂的制备适用：挥发性成分注射剂的制备 注意问题：溶解度小注意问题：溶解度小( (须增溶或分散剂分散须增溶或分散剂分散) ) 渗透压較低渗透压較低( (等渗调节剂等渗调节剂) )2 2 水醇法水醇法原理：中药大部分成分既溶于水又溶于醇，根据在原理：中药大部分成分既溶于水又溶于醇，根据在水中或醇中溶解度的不同。水中或醇中溶解度的不同。 2020/10/1838方法：先用水提取中药有效成分，再用不同浓度的方法：先用水提取中药有效成分，再用不同浓度的乙醇除去杂质。乙醇除去杂质。注意的问题：注意的问题： 分分2 23 3次加入乙醇，浓度又逐步提高，次加
29、入乙醇，浓度又逐步提高， 最终最终达到达到75%75%80%80%，则除去杂质的效果更好。，则除去杂质的效果更好。 不能除净鞣质不能除净鞣质3 3 醇水法醇水法原理同水醇法原理同水醇法方法：以乙醇为溶剂提取中药中的相关成分，根据方法：以乙醇为溶剂提取中药中的相关成分，根据药物所含有效成分性质选择乙醇浓度。药物所含有效成分性质选择乙醇浓度。 注意问题：不能除净鞣质注意问题：不能除净鞣质 2020/10/18394.4.双提法：水蒸气蒸餾法水醇法双提法：水蒸气蒸餾法水醇法 5 5 超滤法超滤法特点：工艺简单特点：工艺简单 常温进行滤液可直接配液常温进行滤液可直接配液 不须有机溶媒，不须有机溶媒，
30、符合中医特色符合中医特色 澄明度及稳定性高澄明度及稳定性高方法：采用聚砜、醋酸纤维素超滤膜进行单级或多方法：采用聚砜、醋酸纤维素超滤膜进行单级或多 级超滤级超滤2020/10/18406 6 其他方法：透析法、离子交换法、柱层析、分子筛其他方法：透析法、离子交换法、柱层析、分子筛等等（三）（三）除去鞣质的方法除去鞣质的方法 鞣质对注射剂的影响鞣质对注射剂的影响 澄明度：贮存期易沉淀澄明度：贮存期易沉淀( (其还原性易氧化聚合其还原性易氧化聚合) )刺激性：与蛋白结合：刺激性：与蛋白结合：( (物理及病理性刺激物理及病理性刺激) ) 除去鞣质的方法除去鞣质的方法1.1.明胶沉淀法明胶沉淀法 原理
31、：形成不溶性鞣酸蛋白原理：形成不溶性鞣酸蛋白方法：方法：（1）( (常规常规) ) 明胶沉淀法明胶沉淀法2020/10/1841不宜黄酮类成分注射液应用不宜黄酮类成分注射液应用（明胶对其有吸附作用）（明胶对其有吸附作用）（2）改良明胶法）改良明胶法胶醇法：适合黄酮类注射剂胶醇法：适合黄酮类注射剂 (加醇洗涤避免黄酮损失加醇洗涤避免黄酮损失)2 醇调醇调pH法：法：(避免明胶黄酮避免明胶黄酮H键键) 原理：鞣质在高浓度醇中不溶原理：鞣质在高浓度醇中不溶(80%)， 鞣酸盐在高鞣酸盐在高浓度醇中溶解更小。浓度醇中溶解更小。注意：酸性成分损失注意：酸性成分损失(成盐在醇中成盐在醇中) 3.聚酰胺吸附
32、法聚酰胺吸附法 原理：原理：H键吸附键吸附 RCNHR (聚酸胺聚酸胺) OHOR (鞣质羟基鞣质羟基)2020/10/1842方法；聚酰胺柱层析方法；聚酰胺柱层析( (吸附吸附) ) 注射剂的容器与处理注射剂的容器与处理 注射剂容器的种类：注射剂容器的种类：单剂量装小容器、多剂量装容器及大剂量装容器单剂量装小容器、多剂量装容器及大剂量装容器质量要求：质量要求：1 1 应无色透明（需避光的注射剂可用棕色）、洁净、应无色透明（需避光的注射剂可用棕色）、洁净、无污物附着。无污物附着。2 2 具较高的化学稳定性，不改变药液的具较高的化学稳定性，不改变药液的pHpH值，又不值，又不易被药液腐蚀。易被药
33、液腐蚀。2020/10/18433 3 具有足够的机械强度。抗冲击强度，能耐受热压具有足够的机械强度。抗冲击强度，能耐受热压灭菌所产生的压力差，减少生产、贮运中的破损。灭菌所产生的压力差，减少生产、贮运中的破损。4 4 熔点较低，易于熔封。熔点较低，易于熔封。安瓿的质量检查安瓿的质量检查物理检查：外观尺寸、色泽物理检查：外观尺寸、色泽、耐热、压性能等耐热、压性能等化学检查：酸碱耐受性检查化学检查：酸碱耐受性检查装药试验：考察容器与药物有无相互作用装药试验：考察容器与药物有无相互作用安瓿的处理安瓿的处理 1 1 切割及圆口：切割多余部分后高温圆滑口部切割及圆口：切割多余部分后高温圆滑口部 2.2
34、.洗涤洗涤2020/10/18443.3.干燥与灭菌干燥与灭菌普通注射剂：普通注射剂：120-140/2120-140/2h h 灌装灭菌操作的药物或低温灭菌的药物：灌装灭菌操作的药物或低温灭菌的药物： 150-170/2 150-170/2h h四四 中药注射液的配液与滤过中药注射液的配液与滤过（一）配液（一）配液 1. 1. 投料量计算投料量计算 依有效成分含量计算依有效成分含量计算 ： 适合：提纯成分或有效部位注射液适合：提纯成分或有效部位注射液 标记：提纯成分的标记：提纯成分的% %含量含量( (g/m1)g/m1)或限幅表示或限幅表示2020/10/1845依总浸出物含量计算：依总浸
35、出物含量计算： 适合：未明成分的注射液适合：未明成分的注射液 标记：干燥物的百分含量标记：干燥物的百分含量( (g/m1) g/m1) 药材比例药材比例( (少用少用) )：g g原药材原药材/ /ml ml 2.2.配制用具器皿的选择及处理配制用具器皿的选择及处理( (P257) P257) 3.3.配液的方法配液的方法配液：原辅料药物溶解分散于溶媒的过程配液：原辅料药物溶解分散于溶媒的过程（1 1）一次配液法）一次配液法( (直接配液；稀配法直接配液；稀配法) ) 方法：一次加溶媒配成所需溶度的方法方法：一次加溶媒配成所需溶度的方法 适用：杂质含量低的药物或原液适用：杂质含量低的药物或原液
36、2020/10/1846（2 2）浓配法）浓配法先配成高浓度溶液再滤过稀释的方法先配成高浓度溶液再滤过稀释的方法适合：杂质含量高的药物或原液适合：杂质含量高的药物或原液 注意：常须热处理冷藏注意：常须热处理冷藏（二）滤过（二）滤过常二步：普通滤过常二步：普通滤过( (初滤初滤)精滤精滤 滤过装置滤过装置( (方法方法) )：常扩大二侧压力差加速：常扩大二侧压力差加速 1 1 高位静压滤过高位静压滤过 2 2 减压滤过减压滤过 3 3 加压滤过加压滤过2020/10/1847五五 注射液的灌封注射液的灌封( (灌注及熔封灌注及熔封) ) 含义：配液后药液灌注入安瓿并立即熔封的过程含义：配液后药液
37、灌注入安瓿并立即熔封的过程 环境要求：环境要求：1 1万级万级( (局部局部100100级级) )灌封方法：灌封方法： 1.1.手工灌封手工灌封 适用：小生产试制适用：小生产试制 方法：方法：( (剂量：剂量：1-101-10m1/m1/安瓿安瓿) ) （1 1）灌注：手工灌注器，注射器灌注）灌注：手工灌注器，注射器灌注 （2 2）溶封：顶封：顶）溶封：顶封：顶( (口口) )部熔封部熔封 腰封腰封( (拉封拉封) )：腰部拉丝熔封：腰部拉丝熔封2020/10/1848（3 3）注意：避免药液粘壁）注意：避免药液粘壁( (焦化焦化) )2.2.机械灌封：联动灌封机机械灌封：联动灌封机 2020
38、/10/1849六六 注射剂的灭菌及检漏注射剂的灭菌及检漏1.1.灭菌：依药物性质及容量大小灭菌：依药物性质及容量大小 普通药物：普通药物：1-51-5m1 l00/3omin m1 l00/3omin 10-20m1 100/45min 10-20m1 100/45min 热稳定药物：热压热稳定药物：热压热敏药物：无菌操作热敏药物：无菌操作2.2.漏气检查：漏气检查：( (熔封严密度检查熔封严密度检查) ) 配合灭菌进行配合灭菌进行( (体积、颜色变化判断体积、颜色变化判断) )2020/10/18502020/10/1851七七 注射剂的质量检查注射剂的质量检查 1.1.装量检查：装量检查
39、：干燥注射器抽取，不少于标示量干燥注射器抽取，不少于标示量 2.2.澄明度：澄明度：无肉眼可见的不溶性微粒异物无肉眼可见的不溶性微粒异物要求：光源：要求：光源：2020W W日光灯日光灯 背景：不反光的黑色背景：不反光的黑色 光距：光距：20-2520-25 3.3.热原：家兔法进行热原：家兔法进行2020/10/18524.4.卫生学检查：按药典标准卫生学检查：按药典标准 5.5.其他检查：鉴别、含量、其他检查：鉴别、含量、pHpH、杂质及安全检查等杂质及安全检查等印字包装印字包装 印字：安瓿上须印有：品名、规格及批号等印字：安瓿上须印有：品名、规格及批号等九九 举例举例1.1.三尖杉酯碱注
40、射液三尖杉酯碱注射液 处方：三尖杉酯碱处方：三尖杉酯碱 1000 1000mg mg 丙二醇丙二醇 20 20m1 (m1 (助溶剂助溶剂) ) 酒石酸酒石酸 500 500mg mg NaOH(40%) NaOH(40%) 适量适量( (调调pH3.64.2) pH3.64.2) 注射用水注射用水 ad.1000m1ad.1000m12020/10/18532.2.银杏黄酮注射液银杏黄酮注射液 处方：銀杏黄酮处方：銀杏黄酮 1.5 1.5g g 乙醇乙醇 100 100m1 m1 焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠 1 1g g EDTA 0.2g EDTA 0.2g 注射用水注射用水 ad.1000m1
41、 ad.1000m1 2020/10/1854第六节第六节 注射剂的质量控制注射剂的质量控制一、质量控制项目与方法一、质量控制项目与方法（一）杂质或异物检查（一）杂质或异物检查1 1 色泽检查色泽检查2 2 PHPH值检查：值检查：4-9 4-9 同一品种不应超过同一品种不应超过1 13 3 蛋白质检查：结果应为阴性蛋白质检查：结果应为阴性4 4 鞣质检查鞣质检查5 5 重金属检查：重金属离子的浓度应在一定范围内重金属检查：重金属离子的浓度应在一定范围内1010l0l06 6 6 6 砷盐检查：砷盐检查：5 510106 6 7 草酸盐检查：不能有草酸钙残留草酸盐检查：不能有草酸钙残留8 钾离
42、子检查：浓度钾离子检查：浓度1.0mg/ml 2020/10/18559 9 树脂检查树脂检查10 10 炽灼残渣检查：炽灼残渣检查：1.5%1.5%（二）安全性检查（二）安全性检查1 1 无菌检查无菌检查2 2 热源热源3 3 急性毒性试验：一般中药注射剂的小鼠最大耐受量应为人急性毒性试验：一般中药注射剂的小鼠最大耐受量应为人 剂量的剂量的100100倍以上倍以上4 4 刺激性试验刺激性试验：1局部刺激性试验局部刺激性试验 2血管刺激性试验血管刺激性试验5 溶血试验：溶血试验：2%兔兔(羊羊)血球试验血球试验6 过敏试验：豚鼠腹腔给药过敏试验：豚鼠腹腔给药2020/10/1856（三）所含成
43、分的检测（三）所含成分的检测1 1 总固体含量测定：符合限度范围的要求总固体含量测定：符合限度范围的要求2 2 有效成分或有效部位含量测定：不低于总固体量的有效成分或有效部位含量测定：不低于总固体量的70%70% （静脉注射剂不低于（静脉注射剂不低于80%80%）3 3 指标成分含量测定：不低于总固体量的指标成分含量测定：不低于总固体量的20%20%， （静脉注射剂不低于（静脉注射剂不低于25%25%）4 4 含量表示法含量表示法注：目前中药注射剂含量测定的方法，还不能全面地反映中药注：目前中药注射剂含量测定的方法，还不能全面地反映中药注射剂中所含相关成分的种类与数量注射剂中所含相关成分的种类
44、与数量2020/10/1857二、中药注射剂的质量问题讨论二、中药注射剂的质量问题讨论（一）澄明度问题（一）澄明度问题常灭菌后及贮存中出现常灭菌后及贮存中出现 ，解决方法如下：，解决方法如下：1 去除高分子杂质：依类型选择适当溶媒方法去除高分子杂质：依类型选择适当溶媒方法2 调节调节pH：采用采用PH调节或缓冲对调节调节或缓冲对调节pH可提高澄可提高澄明度明度 3 热处理冷藏热处理冷藏(热力学现象动力学措施热力学现象动力学措施)4 合理使用增、助溶剂及分散助滤措施合理使用增、助溶剂及分散助滤措施5 超滤：高截留滤过超滤：高截留滤过(高分子高分子)（二）刺激性问题（二）刺激性问题2020/10/
45、18581 1 鞣质引起：去除鞣质引起：去除 2 2 pHpH不适：应不适：应4-9(4-9(或中性调节或中性调节) ) 3 3 渗透压不适：等渗调节剂调节渗透压不适：等渗调节剂调节 4 4 药物本身的刺激性：白头翁、大蒜等药物本身的刺激性：白头翁、大蒜等加止痛剂：普鲁卡因、苯甲醇等加止痛剂：普鲁卡因、苯甲醇等（三）疗效问题（三）疗效问题1 1 控制原料质量控制原料质量2 2 调整剂量，优化工艺调整剂量，优化工艺3 3 提高有效成分溶解度提高有效成分溶解度2020/10/1859第七节第七节 输液剂与血浆代用品输液剂与血浆代用品一一. .输液剂的特点及输液剂的特点及种类种类 含义：指由静脉输入
46、体内的大剂量注射液含义：指由静脉输入体内的大剂量注射液类型：类型：1 1 电解质类输液电解质类输液应用特点：调节体内电解质及水分平衡应用特点：调节体内电解质及水分平衡常用：氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、碳酸氢钠注射液常用：氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、碳酸氢钠注射液2 2 营养类输液营养类输液应用特点：补充体内营养及能量应用特点：补充体内营养及能量常用：葡萄糖注射液常用：葡萄糖注射液 、( (复方复方) )氨基酸注射液、水解蛋白注射氨基酸注射液、水解蛋白注射液、脂肪乳注射液液、脂肪乳注射液2020/10/18603 3 胶体类输液胶体类输液( (血浆代用品血浆代用品) )应用特点：维持血容
47、量、血压恒定作用应用特点：维持血容量、血压恒定作用常用：右旋糖酐常用：右旋糖酐、聚乙烯吡咯熔酮聚乙烯吡咯熔酮、碳氟代血浆碳氟代血浆二、输液的质量要求二、输液的质量要求(除一般注射剂质量要求外除一般注射剂质量要求外) 1 PH：应接近人体体液应接近人体体液pH2 渗透压：必须等渗或略高渗渗透压：必须等渗或略高渗 3 应澄明、无菌、无热原应澄明、无菌、无热原 4 无毒：无毒副作用、肝肾损害及血像异常无毒：无毒副作用、肝肾损害及血像异常5 不得含有抑菌剂不得含有抑菌剂2020/10/1861三、输液的制备三、输液的制备（一）工艺流程（一）工艺流程 (P278)（二）输液容器与包装材料处理（二）输液容
48、器与包装材料处理输液瓶输液瓶组成：玻璃瓶组成：玻璃瓶(中性硬质硼硅玻璃中性硬质硼硅玻璃) 要求：抗腐蝕要求：抗腐蝕(酸碱酸碱) 、耐热、耐压、机械性能高、耐热、耐压、机械性能高(不易破不易破碎碎) 处理：分新旧处理。主要：清洁液浸泡处理：分新旧处理。主要：清洁液浸泡冲洗冲洗橡胶塞橡胶塞要求：具优良弹性耐热、压化学稳定、无杂质、无吸附性要求：具优良弹性耐热、压化学稳定、无杂质、无吸附性(低低) 处理：碱浸泡处理：碱浸泡 (0.2%NaOH/2h)、酸煮酸煮 (0.1%盐酸盐酸)、水煮、水煮 1 (注射用水注射用水)2020/10/18623 隔离薄膜隔离薄膜组成：聚酯膜组成：聚酯膜(对苯二甲酸二
49、乙酯对苯二甲酸二乙酯)、聚丙烯等、聚丙烯等处理：乙醇浸泡处理：乙醇浸泡 (85%)， 注射用水煮沸注射用水煮沸(灭菌灭菌)（三）原、辅料的质量要求（三）原、辅料的质量要求 符合符合“供注射用供注射用”要求要求 (药典药典) 其它特殊要求：其它特殊要求：注射用水：新鲜制备的注射用水注射用水：新鲜制备的注射用水活性炭：应为针用炭活性炭：应为针用炭(767型型)（四）配液与滤过（四）配液与滤过 配液装置：不锈钢配料配液装置：不锈钢配料(液液)桶桶2020/10/18631.1.浓配法浓配法适用：原辅料符合规定标准，但澄明度較差适用：原辅料符合规定标准，但澄明度較差 方法：先将药物配成浓溶液，加活性炭
50、煮沸吸附后，滤过，方法：先将药物配成浓溶液，加活性炭煮沸吸附后，滤过，再用注射用水稀释到所需浓度。再用注射用水稀释到所需浓度。2 2 稀配法稀配法适合：原辅料质量較高适合：原辅料质量較高 方法：直接配成所需浓度方法：直接配成所需浓度（五）灌封与灭菌（五）灌封与灭菌灌封：灌封：(洁净区：洁净区：100级级) 容器：输液瓶容器：输液瓶(玻璃玻璃)或塑料输液袋或塑料输液袋 输液袋：输液袋灌装机直接灌装输液袋：输液袋灌装机直接灌装2020/10/1864输液输液(瓶瓶)灌封工序灌封工序 ：灌注药液灌注药液 加隔离薄膜加隔离薄膜 塞入橡胶塞入橡胶塞塞 轧压铝盖轧压铝盖输液输液(瓶瓶)灌封工序灌封工序 ：
