1、背 景l 随着治疗方法和技术的进步，乳腺癌患者的中位生存时间延长的同时骨转移患者增加，乳腺癌骨转移已经越来越为临床医生所关注。l 对乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2010版）进行更新。l 本专家共识的目的是希望运用循证医学的方法，基于目前研究的进展和相关研究数据为临床医生的诊疗提供切实的帮助。乳腺癌骨转移诊疗发展历程乳腺癌骨转移诊疗发展历程2000 ASCO制定并公布了第1部双膦酸盐应用于乳腺癌 患者的临床实践指南2003 ASCO对指南进行了第1次更新2007 CSCO乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识(2007版) 2007版实体瘤(乳腺癌、肺癌)骨转移临床诊疗专家共识2008 乳腺
2、癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2008版)2010 乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2010版)乳腺癌骨转移专家共识会乳腺癌骨转移专家共识会 2014 . 2014 . 北 京孙孙 燕燕院士院士中国医科院肿瘤医院中国医科院肿瘤医院编写组指导及执笔：编写组指导及执笔：指导：执笔：江泽飞江泽飞教授教授解放军第三七医院解放军第三七医院编写组成员名单：编写组成员名单：（按照姓氏笔画顺序排列）（按照姓氏笔画顺序排列）刘冬耕刘冬耕中山大学附属肿瘤医院刘健刘健福建省肿瘤医院孙涛孙涛辽宁省肿瘤医院陈佳艺陈佳艺上海交通大学医学院附属瑞金医院张清媛张清媛黑龙江省肿瘤医院殷咏梅殷咏梅江苏省人民医院
3、崔树德崔树德河南省肿瘤医院丁易丁易北京积水潭医院于世英于世英华中科 技大学同济医院王树森王树森中山大学附属肿瘤医院王涛王涛解放军第三七医院王晓稼王晓稼浙江省肿瘤医院王绿化王绿化中国医学科学院肿瘤医院牛晓辉牛晓辉北京积水潭医院6 诊断方法概 述临床表现213治 疗4 骨改良药物临床应用52015.12015.1月正式发表！月正式发表！2014版更新重点 治疗及骨改良药物采取采取MDTMDT治疗治疗模式，制定个模式，制定个体化综合治疗体化综合治疗方案方案内科内科/ /外科外科/ /放疗的新增放疗的新增治疗选择治疗选择钙、维生钙、维生素素D D剂量剂量调整调整更名骨改良药更名骨改良药物物, ,推荐地
4、诺推荐地诺单抗，伊班膦单抗，伊班膦酸负荷剂量酸负荷剂量8概 述在晚期乳腺癌中，骨转移的发生率为65%75%，而首发为骨转移者占27%50%。临床研究时SREs定义为： 骨痛加剧或出现新的骨痛 病理性骨折（椎体骨折、非椎体骨折） 椎体压缩或变形、脊髓压迫 骨放疗后症状（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫） 高钙血症乳腺癌骨转移诊断要点 骨放射性核素扫描（ECT）是最常用的骨转移初筛方法 X线、CT可以明确有无骨质破坏 MRI有助于并了解骨转移对周围组织的影响尤其是脊柱稳定性 PET/CT的价值有待进一步研究 骨活检是诊断乳腺癌骨转移的金标准 临床上各种诊断方法应该合理应用，必要时应通过骨活检取得病
5、理诊断。乳腺癌骨转移临床特点 乳腺癌骨转移多见为多发性溶骨性病变， 伴有疼痛的骨转移严重影响患者生活质量， 但骨转移本身一般不直接威胁患者生命； 有效的治疗手段多，不合并内脏转移的患者生存期相对较长乳腺癌骨转移治疗方案乳腺癌骨转移治疗原则乳腺癌骨转移作为复发转移疾病应以全身治疗为主，按照分类治疗原则选择化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗。包括双膦酸盐在内的骨改良药物已经成为基本治疗，可以预防和治疗SREs放射治疗和包括双膦酸盐和针对分子分型的抗肿瘤治疗药物联合，可以有效提高治疗有效性治疗原则治疗原则内科治疗中新增药物选择 基于靶向药物证据的完善，共识中新增了对Her-2过表达的患者应考虑含曲妥珠单
6、抗和拉帕替尼等抗Her-2药物的治疗方案 内分泌治疗中新增了药物氟维司群的应用更新更新1.1.内科内科放疗在骨转移综合治疗中的作用骨转移患者放射治疗的目标是在肿瘤患者的生存时间内，预防或减轻因骨转移病灶带来的症状或功能障碍。骨放疗方案的建议由3种改为5种（40Gy /20F /4w, 30Gy /10F /2w, 20Gy /4 F /2w、23Gy/4 F /3w、8Gy / F），且增加立体定向放射治疗等特殊的高度适形放射治疗技术。放射治疗和包括双膦酸盐和针对分子分型的抗肿瘤治疗药物联合，可以有效提高治疗有效性。更新更新2.2.放疗放疗手术治疗方案制定更加个体化应对骨转移患者密切随访观察,
7、 早期发现骨转移灶, 对具有潜在病理骨折的长骨是否需要手术作出恰当的判断, 争取在骨折前、截瘫前进行有效的外科治疗, 切实提高患者的生活质量。增加制定外科治疗方案考虑的10大因素: 1. 放化疗和激素治疗敏感程度预测、起效时间; 2. 肿瘤类型及分期化疗; 3. 病理骨折风险、脊髓受压或受压风险; 4.脊柱不稳定、顽固性疼痛; 5. 预计病人可以存活3 个月以上;6局部有良好的手术条件( 软组织及骨) ; 7.全身状况能耐受手术及麻醉(Karnofsky 或Burchenal评分) ; 8.孤立的骨转移病灶/ 有无内脏转移; 9. 转移灶及出现转移灶时间; 10.术前更好的生活质量。 更新更新
8、3.3.外科外科 术语改变：“双膦酸盐类药物”更名为“骨改良药物” 为便于后续添加新型药物（如破骨细胞抑制剂等）的研究数据，将“双膦酸盐类药物”改为“骨改良药物”更新更新4.4.骨改良药物骨改良药物更名“骨改良药物”推荐了一种新的骨改良药物地诺单抗NCCN（2011版）指南提出：如存在骨转移、预期寿命3个月且肾功能正常，在化疗或内分泌治疗的同时，应加用地诺单抗、双膦酸盐（均同时补充钙和维生素D）。推荐可考虑地诺单抗120mg，q4w，皮下注射，用于预防骨转移所致骨相关事件。更新更新5.5.地诺单抗地诺单抗地诺单抗（地诺单抗（D Denosumabenosumab） 是一种有独特作用机制的骨吸收
9、抑制剂，其特异性靶向核因子是一种有独特作用机制的骨吸收抑制剂，其特异性靶向核因子 B B 受受体活化因子配体体活化因子配体( receptoractivator of NF-B ligand( receptoractivator of NF-B ligand，RANKL) RANKL) 抑抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。 美国FDA于2010年11月18日批准地诺单抗（denosumab，狄诺塞麦，商品名：Xgeva）用以预防癌症已经转移并且损害骨质的肿瘤患者骨相关事件（SREs）。但地诺单抗这一获准适用人群不包括多发性骨髓瘤或其它
10、白血病患者。 单个随机临床研究提示，乳腺癌骨转移需接受双膦酸盐治疗者也可考虑地诺单抗(denosumab，地诺塞麦)120 mg，每4周给药1次，皮下注射治疗。由于皮下注射方便，且治疗期间无需常规监测肾功能，地诺单抗为骨转移患者提供了一种新的治疗选择。目前中国大陆上市临床研究正在进行。地诺单抗（地诺单抗（D Denosumabenosumab）三项随机三项随机- -双盲的临床研究证实了地诺单抗的安全性和疗效，总共有双盲的临床研究证实了地诺单抗的安全性和疗效，总共有57235723名患者参与研究。这些研究在乳腺癌、前列腺癌以及多种其它癌症名患者参与研究。这些研究在乳腺癌、前列腺癌以及多种其它癌症
11、患者身上对地诺单抗与唑来膦酸作了比较。这些研究旨在测定由于癌症患者身上对地诺单抗与唑来膦酸作了比较。这些研究旨在测定由于癌症，患者最终出现骨折或脊髓压迫，或为控制疼痛需要进行放射或手术治，患者最终出现骨折或脊髓压迫，或为控制疼痛需要进行放射或手术治疗间隔的时间。疗间隔的时间。 在前列腺癌患者中，地诺单抗延迟在前列腺癌患者中，地诺单抗延迟SREsSREs优于唑来膦酸。前列腺癌患者优于唑来膦酸。前列腺癌患者中中SREsSREs延迟时间中位值延迟时间中位值2121个月，唑来膦酸为个月，唑来膦酸为1717个月。个月。 在乳腺癌患者中，唑来膦酸使在乳腺癌患者中，唑来膦酸使SREsSREs延迟的中位时间为
12、延迟的中位时间为2626个月，而地诺个月，而地诺单抗没有达到这一水平。单抗没有达到这一水平。 在其它实体瘤患者中，地诺单抗和唑来膦酸使在其它实体瘤患者中，地诺单抗和唑来膦酸使SREsSREs延迟的中位时间不延迟的中位时间不相上下。受试者主要的实体瘤为非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、肾癌以相上下。受试者主要的实体瘤为非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、肾癌以及小细胞肺癌。及小细胞肺癌。地诺单抗组至首次和后续（地诺单抗组至首次和后续（多次）多次） SRE时间均显著优于时间均显著优于唑来膦酸组唑来膦酸组地诺单抗较唑来膦酸地诺单抗较唑来膦酸AE更少，耐受性好更少，耐受性好J Clin Oncol. 2010 De
13、c 10;28(35):5132-9. 21强调早期、规律、长期使用骨改良药物双膦酸盐用于转移性乳腺癌已有用药2年以上的安全性数据，对于乳腺癌骨转移患者推荐使用2年，3-4周给药一次，但是临床实践中应该鼓励在安全有效的情况下持续应用。而针对乳腺癌患者预防由于CTIBL导致的骨丢失则推荐使用5年，每年给药二次。双膦酸盐有时可能成为骨转移患者在停用化疗后唯一保留的全身用药，维持治疗期间可适当延长用药间期。更新更新6.6.骨改良药物使用推荐伊班膦酸的负荷剂量 推荐严重疼痛的转移性骨痛患者使用伊班膦酸负荷剂量，起效快、不良反应轻。 负荷剂量：6mg/d，连续3d静注，以后每34周常规使用6mg/次。更
14、新更新7.7.伊班膦酸的负荷剂量伊班膦酸负荷剂量-13例乳腺癌骨转移患者骨痛显著缓解Onkologie. 2012;35(5):254-8.VAS评分评分7 天内患者疼痛分值显著降低 ,1414天观察期内止痛持续有效，(P0.01)止痛药物使用减少减少，未出现肾脏毒性药物耐受性良好。 显著快速缓解骨痛24 130 例晚期乳腺癌骨转移伴中重度骨痛（2010.1 至 2014.8 ）* 与治疗前相比有显著性差异，P=0.001 既往一线应用 帕米膦酸、唑来膦酸等疼痛无明显缓解或加重一线治疗失败一线治疗失败 换用伊班膦酸负荷剂量二线治疗二线治疗 快速起效 缓解率70.6%疗效好疗效好二线伊班膦酸负荷剂量快速缓解患者疼痛中国骨与关节杂志2015年4月第4卷第4期钙、维生素D剂量调整 长期使用双膦酸盐联合治疗时，应注意每日同时补充: 钙（剂量由500mg/d调整为12001500mg/d） 和维生素D（D3 400800 IU）。更新更新8.8.钙、维生素D剂量调整
