1、1第第5章章毒作用影响因素毒作用影响因素 22、毒作用：机体接触化学物后，所致的各、毒作用：机体接触化学物后，所致的各种生物学变化，包括微小的生理生化改变，种生物学变化，包括微小的生理生化改变，临床中毒甚至死亡，又称毒效应。临床中毒甚至死亡，又称毒效应。毒效应的毒效应的产生是化学物与机体交互作用的结果。产生是化学物与机体交互作用的结果。3 外源化学物或其代谢产物发挥外源化学物或其代谢产物发挥毒性作用的必要条件：毒性作用的必要条件：1.1.以具有生物学活性的形式到达靶以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞；器官、靶细胞；2.2.达到有效的剂量、浓度，持续足达到有效的剂量、浓度，持续足够时间；够
2、时间；3.3.并与靶分子相互作用，或改变其并与靶分子相互作用，或改变其微环境。微环境。4了解影响毒作用因素的意义了解影响毒作用因素的意义5影响毒性作用的因素影响毒性作用的因素 化学物因素；化学物因素； 机体因素；机体因素； 环境条件；环境条件； 化学物的联合作用。化学物的联合作用。 6第一节 化学物因素 7化化 学学 结结 构构理理 化化 特特 性性毒毒 物物 的的 剂剂 型型不不 纯纯 物物 含含 量量毒毒 物物 的的生物学活性生物学活性进入机体的途径进入机体的途径 8一、化学结构 研究意义 开发高效低毒的新化学物； 推测新化学物的毒作用机制； 预测新化学物的毒性效应； 预测新化学物的安全接
3、触限量。9化学物的化学结构化学物的化学结构化学物的化学活性化学物的化学活性化学物的理化性质化学物的理化性质化学物的生物学活性化学物的生物学活性外源化学物的化学结构是决定毒性的物质基外源化学物的化学结构是决定毒性的物质基础，直接影响毒作用的性质和毒性大小；化础，直接影响毒作用的性质和毒性大小；化学结构决定了毒物的理化性质和化学活性，学结构决定了毒物的理化性质和化学活性，进而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过进而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此影响毒性大小和靶器官的选择。程，因此影响毒性大小和靶器官的选择。10HHHHHH麻醉作用抑制造血机能抑制造血不明显抑制造血不明显麻醉作用增强麻醉作
4、用增强 CH3 苯(一)取代基的影响11HHHHHHNH2麻醉作用麻醉作用抑制造血机能抑制造血机能具有形成高铁血具有形成高铁血红蛋白作用红蛋白作用 12HHHHHHNO2麻醉作用麻醉作用抑制造血机能抑制造血机能硝基苯或卤代苯硝基苯或卤代苯具有肝毒性具有肝毒性 13 烷烃类 取代基愈多，毒性愈大1415 甲烷和乙烷：惰性气体； 丙烷起：麻醉作用、脂溶性；（二）同系物的碳原子数和结构的影响CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH316 碳原子越多，毒性越大（甲醇和甲醛例外）。 但是，碳原子数超过一定限度时（一般为7-9个碳原子），毒性反而下降（戊烷己烷庚烷，但辛烷毒性迅
5、速下降）。烷、醇、酮等碳氢化合物烷、醇、酮等碳氢化合物1718-氟羧酸的比较毒性 碳原子数是偶数的毒性大于奇数； 直链化合物毒性大于异构体：庚烷 异庚烷，正己烷 新己烷； 成环化合物毒性大于不成环化合物：环烷烃的麻醉作用 开链烃19异构体的生物活性有差异。（三）异构体和立体构型 、-六六六急性毒性强； -六六六慢性毒性大； 、-六六六兴奋中枢神经系统； 、-六六六抑制中枢神经系统。20HHHHHHNO2NO2HHHHHHNO2NO2HHHHHHNO2NO2带两个基团的苯环化合物毒性是：对位邻位间位21 三邻甲苯磷酸酯（TOCP）可导致迟发性神经毒性，但当邻位的甲基转到对位，则失去了其迟发性神经
6、毒性。 化学物同素异构体存在手征性，即对映体构型的右旋(R)和左旋(S)，对于生物转化和生物转运都有一定影响，影响毒性。如反应停的S(-)镜像物比R(+)镜像物有更强的胚胎毒性。22 某些酶和受体有立体构型的特异性，从而生物转运和生物转化的各个阶段都可能受到影响。 23 酶通常以高度立体和对映体选择性方式与其底物交互作用，对对映体区别对待，不同的同分异构物代谢的比率可能不同。24(四)分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加，其毒性亦增加。 乙烷 乙烯 乙炔 25 化学物的理化特性对于它进入机体的机会和在体内的代谢转化过程均有重要影响。 二、理化性质26 砒霜（As2O3）和雄黄（As2S3）
7、 铅化物固态化学物（同系物中，水溶性越大毒性越大 氟化氢 (HF)、氨； 二氧化氮 (NO2)气态化学物（水溶性影响其作用部位）(一)溶解度27脂脂/ /水分配系数水分配系数28 脂/水分配系数大：简单扩散，通过生物膜，易在脂肪组织蓄积，侵犯神经系统； 脂/水分配系数小：离子化基团，在生理pH通常是水溶性强，不容易通过膜吸收，易随尿排出体外。 29 亲水性小分子(大鼠兔，其毒性反应依此递减。 ( (二二) ) 代谢的差异代谢的差异55质的差异： 如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同工酶。猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡糖醛酸结合解毒的动物敏感。 代谢的差异代谢的差异56（三）物种间遗传学的差异（
8、三）物种间遗传学的差异57动物种属：人对毒物的作用一般比动物敏感，大多数毒物对动物的致死量要比人高1-10倍；少数情况动物敏感性比人高。除量方面的差异，尚存在质方面的差异：如苯可引起兔白细胞减少，对狗则可使白细胞升高。为外推毒理学资料，首先应考虑所选的动物物种对待测化学物的毒性反应及其在机体内的代谢与人类是一致的。58 动物品系：复杂的环境影响与适应导致遗传变异，出现不同品系。不同品系动物都存在着各异的遗传特征，在免疫应答、生化酶系等都有着一定的差别。人类不同种族、不同民族、甚至不同家族其遗传特征都存在差别，所以形成高危人群。59606162 同种基因可以控制多种蛋白质合成，使生物表现出多种性
9、状。二、个体间遗传学的差异基因多态性63相酶 1谷胱苷肽转移酶(GST) 2其它相酶 硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、 乙酰基转移酶(NAT) 代谢酶的多态性相酶 1氧化代谢酶 (细胞色素P-450) 2酯酶 3. 环氧水化酶(epoxide hydrolase，EH) 64 分析和确定200多种已知环境疾病易感性基因的遗传序列多样性资料 建立基因多态性数据库； 明确基因多态性如何影响暴露于特定毒物或致癌物的发病危险性或耐受性。 环境基因组计划(Environmental genome Project，EGP)65 推动有重要功能意义的环境应答基因的多态性研究，确定它们引起环境暴露致病危
10、险性的差异； 推进基因-环境相互作用对疾病影响的流行病学研究。环境基因组计划的主要目的66环境基因组计划研究的环境有关疾病 癌； 肺疾病； 神经退化疾病； 发育疾病； 出生缺陷， 生殖功能； 自体免疫疾病。 67环境基因组计划研究10类环境反应基因 DNA修复基因； 外源化学物代谢基因； 代谢基因； 信号转导基因； 受体基因 介质基因； 参与氧化过程的基因； 介导营养因素的基因； 细胞周期控制基因； 细胞药物敏感基因68 机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部分按原样合成一个新的部分予以填补，使原有的结构和功能得以恢复。这些过程是由于不同功能的酶参
11、与的。各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个体差异。修复功能的个体差异69 蛋白质对于各种外源化学物包括毒物的辨认、结合有高度的特异性与敏感性，结果会影响到外源化学物的生物活性。高等生物体内还有一类重要蛋白质就是受体蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受体上。受体本身可产生变异，它在细胞表面上分布的数量在不同个体、不同的生理状态下均可有差异。受体与毒作用敏感性70 机体的健康状况、免疫状态、年龄、性别、营养状况、生活方式等因素对于毒作用的敏感性可以产生不同程度的影响。三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响71 遗传缺陷或遗传病的毒作用敏感性高，如着色性干皮病对紫外线的敏感性
12、较高（一）健康状况 疾病的损害和某种化学物作用相同时，接触化学物往往会加剧或加速毒作用的出现。 免疫状态过低或过高都可产生不良后果。 不利的环境条件或在动物中引起应激的刺激可影响药物代谢和分布，如感冒应激可增加芳香族的羟基化作用。7273 新生儿和老人胃酸分泌较少，因此可改变某些化学物的吸收； 肠的运动性也可受年龄影响而改变化学物的吸收位置； 婴儿肠管菌丛缺乏可影响化学物吸收前的转化； 1生物转运的差异74 婴儿血浆pH降低也将会影响某些化学物与蛋白质结合、分布和排泄 新生儿血-脑脊液屏障不健全，通透性高，易产生神经毒性。 婴儿和老人血浆蛋白质和血浆清蛋白水平都较低，可能减少与化学物的结合，增
13、加游离化学物的浓度。 婴儿和老人肾小球的滤过作用和肾小管分泌都较低，减弱化学物清除，延长接触时间，导致蓄积毒性增加。75婴儿的药物代谢酶不完善，同工酶的构成比与成年动物可能有非常大的差异。2. 药物代谢酶系统 新生小鼠中，需代谢失活的环己烯巴比妥的睡眠时间为成年小鼠的70倍，使成年小鼠睡眠时间小于1h的剂量对乳鼠有致命的毒性；四氯化碳在新生大鼠中无肝毒。 76 氯霉素90与葡萄糖醛酸结合，新生儿期葡萄糖醛酸的缺乏导致未变化的氯霉素持续高血浆水平，可导致人类婴儿严重的发绀和死亡； 胆红素与葡萄糖醛酸结合不足可提高自由胆红素的水平，加上血-脑脊液屏障不健全，可引起新生儿黄疽并导致脑损害。 77 老
14、年动物对某些化学物的药物代谢能力较年轻成年动物低。 普萘洛尔和利多卡因的清除在老年人可能减少。可能导致毒性并与成年动物有差异。78代谢后毒代谢后毒性减弱性减弱代谢后毒代谢后毒性增强性增强酶活性酶活性幼年幼年成年成年老年老年79 CS2通过抑制多巴胺-羟化酶，使多巴胺转化成肾上腺素的能力下降而作用于神经系统锥体外系。老年人神经递质的合成能力下降，肾上腺受体亦趋于减少，对神经毒物CS2的敏感性明显增加。 3神经系统80 环己烯巴比妥的生物半衰期在雌大鼠中比在雄大鼠中长得多，诱导的睡眠时间也比雄大鼠长(三)性别1一般雄性代谢化学物比雌性更快速81 2, 4-二硝基甲苯对雄性大鼠的致肝癌性更强，是由于
15、在雄性中其葡萄糖醛酸结合物更多由胆汁排泄，随后在肠管被解离、还原后再吸收，此还原产物有致肝癌性。 2排泄的性别差异82 氯仿对小鼠的肾毒性，性别差异在青春期时出现，雄性比雌性更敏感，阉割雄性动物能消除性别差异，随后给予雄激素可恢复性别差异。在体外，来自雄性肾脏的微粒体比来自雌性小鼠的对氯仿的代谢快10倍。3性别差异受激素和遗传因素影响83 动物的营养状态公认对药物代谢、分布和毒性有重要的影响。(四)营养条件8485 缺乏必需脂肪酸、磷脂、蛋白质缺乏必需脂肪酸、磷脂、蛋白质及一些维生素（及一些维生素（VAVA、VEVE、VCVC、VBVB2 2）和）和必需微量元素（如必需微量元素（如ZnZn、F
16、eFe、MgMg、SeSe、CaCa等），均可改变机体对外源化合物等），均可改变机体对外源化合物的代谢转化。如低蛋白饲料喂养大鼠，的代谢转化。如低蛋白饲料喂养大鼠，将使巴比妥引起的睡眠时间延长，将使巴比妥引起的睡眠时间延长，CClCCl4 4致肝的毒性作用减低。致肝的毒性作用减低。86 动物喂以含蛋白量为5%的饲料与含20%蛋白饲料的动物相比较，微粒体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少，非结合化学物的血浆水平增加，酶活性显著丧失：四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素的致癌性减少。 1蛋白质缺乏87 可减少微粒体酶的水平和活性，使乙基吗啡，环己巴比妥和苯胺代谢减少。脂类是细胞色素P-450所必需的
17、。 2脂肪酸缺乏88 易减少化合物的代谢。饥饿或饮食改变可能减少必要的辅助因子，如相结合反应必需的硫酸盐的耗损。动物整夜禁食可能因正常水平的谷胱甘肽50%被消耗，影响对乙酰氨基酚和溴苯解毒，增加其肝毒性。3矿物和维生素缺乏89 限量饮食是指给予动物应有饲料量的60%，但补充足够的维生素和矿物质。可以延长动物的寿命，对于肿瘤的自然发生和化学诱癌有抑制作用。 限量饮食可增加大鼠肝、肾的GST活性，减少致癌物加合物的形成。 90 动物笼养的形式、每笼装的动物数、垫料和其他因素也能影响某些化学物的毒性。（五）动物笼养形式91 大鼠为群居性动物，单独笼养会使大鼠烦躁易怒，凶猛具有攻击性。异丙基肾上腺素对
18、单独笼养3周以上的大鼠的急性毒性明显高于群养的大鼠。养于“密闭”笼（四壁和底为薄铁板）内的群鼠对吗啡等物质的急性毒性较养于“开放”笼（铁丝笼）中的大鼠为低。92第三节 环境因素93 环境温度的改变可引起不同程度的生理、生化系统和内环境稳定系统的改变，如改变通气、循环、体液、中间代谢等并影响化学物的吸收、代谢、毒性。一、气象条件（一）温度94 高温引起动物皮肤毛细血管扩张、血循环和呼吸加快，胃液分泌减少，出汗增多，尿量减少。使经皮和经呼吸道吸收的化学物吸收增加；经胃肠道吸收减少，随汗液排出增加，经尿液排出减少。95 58种化合物在不同环境温度(8、26和36)下对于大鼠LD50的影响 55种化合
19、物在36高温环境下毒性最大，26环境下毒性最小； 引起代谢增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8毒性最低； 引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8时毒性最高。96 高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。 （二）气湿97 一般变化不大。气压增加往往影响大气污染物的浓度，气压降低可以因降低氧分压而增加CO的毒性。 (三)气压98 生物体的许多功能活动常有周期性的波动。如24h的（昼夜节律）或更长周期（季节节律）的波动。二、季节或昼夜节律99种属
20、种属试试 剂剂给药时间给药时间毒作用表现毒作用表现小鼠小鼠苯巴比妥苯巴比妥2:00 Pm睡眠时间最长睡眠时间最长2:00 Am睡眠时间最短睡眠时间最短人人水杨酸水杨酸8:00 Am排出速度慢，体内停留排出速度慢，体内停留时间长时间长8:00 Pm排出速度快，体内停留排出速度快，体内停留时间短时间短大鼠大鼠苯巴比妥钠苯巴比妥钠春春 季季睡眠时间最长睡眠时间最长秋秋 季季睡眠时间最短睡眠时间最短化学物的毒性因给药时间或季节不同而异100 昼夜节律受体内某种调节因素所控制； 受外环境因素如进食、睡眠、光照、温度等调节；原因 与肝谷胱甘肽浓度的节律有关，而谷胱甘肽浓度的昼夜节律又与喂饲活动有关； 季节
21、差异与动物冬眠反应或不同地理区域的气候有关。 101如给予大鼠相等剂量的巴比妥钠，在春季大鼠需经过5611min诱导入睡，睡眠持续47036min；在秋季诱导入睡时间延长至12019min，睡眠持续时间缩短至19019min。昼夜节律受体内某种因素如激素所控制，或受进食、睡眠、光照、温度等外环境因素所调节。季节差异，与动物冬眠反应或不同地理区域的气候有关。102第四节化学物的联合作用103 两种或两种以上外源化学物同时或先后进入机体，产生的毒性效应被称为联合作用。 非交互作用； 交互作用104 若每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅效力不同。它们对机体产生的毒性效应等于各个
22、化学物单独对机体产生效应的算术总和。（一）非交互作用1相加作用 (addition joint action)105效应效应C106效应效应C107效应效应C效应效应C108 各化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能不同，各化学物表现出各自的毒性效应。效应相加是由混合物中每个化合物的反应的总和决定的相加效应。2独立作用(independent action)109效应效应A110效应效应B111效应效应A效应效应B112反应相加和剂量相加的差别 反应相加，当各化学物剂量低于无作用水平，即各化学物造成的反应为零时，总联合作用为零； 剂量相加，各化学物低于无有害作用水平可发生联
23、合毒作用，低剂量的混合暴露，剂量相加可能导致严重的毒性。113 两种或两种以上化学物造成比预期的相加作用更强的（协同，增强）或更弱的（拮抗作用）联合效应，在毒理学中称之为化学物对机体的交互作用（interaction）（二）交互作用114 交互作用可以是相互之间的化学反应或对吸收和排泄过程的相互影响，最重要的是酶诱导和（或）抑制作用，化学物通过影响生物转化酶的量影响其他化学物的毒性。如果两种化学物竞争同一个受体，可发生毒效学的交互作用。 115 化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和，毒性增强，称为协同作用。1协同作用 (synergistic effect)11
24、6毒物毒物A效应效应B毒物毒物B效应效应A117118 一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。2. 增强作用(potentiation joint action)119 化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。 其机制可以是功能拮抗、化学拮抗或灭活、处置拮抗、受体拮抗。3. 拮抗作用(antagonistic join taction)120效应效应B效应效应A121122123124125 气温在30以上时，酚和甲醛的联合毒性作用增强； 紫外线照射不足和高温都可使机体对六氯苯的抵抗力降低；而最适剂量的紫外线照射，可提高机体对六氯苯的耐受性； 噪声能增加耳毒性药物如卡那霉素对耳蜗的损害作用。 物理因素126影响外源化合物毒作用因素影响外源化合物毒作用因素毒物因素毒物因素 化合物的结构、理化性状化合物的结构、理化性状机体因素机体因素种属、品系和个体差种属、品系和个体差异年龄、性别异年龄、性别 营养和健康状况营养和健康状况 遗传和精神心理因素遗传和精神心理因素环境因素环境因素联合作用联合作用物理因素物理因素相加作用相加作用 协同作用协同作用 拮抗作用拮抗作用 独立作用独立作用温度、湿度温度、湿度气压、噪声气压、噪声127128思考题
