1、麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药 Narcotic analgesics 或 Narcotics1 指能解除或减轻疼痛并改变对疼痛的情绪反应的药物。2 吗啡吗啡 18031803年从阿片中分离出来；年从阿片中分离出来； 哌替啶哌替啶 19391939年第一个合成的麻醉年第一个合成的麻醉 性镇痛药；性镇痛药； 丙烯吗啡丙烯吗啡 19421942年合成，有拮抗吗啡年合成，有拮抗吗啡 作用；作用；3阿片受体阿片受体 1973年以来，国外学者发现在脑内和脊髓内存在阿片受体(Opiate receptors 或Opioid receptors。这些受体分布在痛觉传导区以及情绪和行为相关的区域，集中分布在导水管周
2、围灰质，内侧丘脑，杏仁核和脊髓罗氏胶质区等。4内源性阿片肽内源性阿片肽 1975年以来先后发现体内有几种内源性阿片样肽（内啡肽，脑啡肽，强啡肽）是一些受体的内源性配体。阿片受体和内源性阿片样肽的发现为解释麻醉性镇痛药的药理作用提供了理论依据。5作用机制 阿片类药物与体内各处的特异性阿片受体结合产生多种药理作用。6阿片受体阿片受体 是存在于细胞膜上的糖蛋白，属于G 蛋白偶联受体。阿片药物与受体结合，活化了受体，由G蛋白介导，引起细胞内第二和第三信使系统功能的改变，出现药物在细胞水平的药理效应，细胞内Na的积聚。7阿片受体的分类阿片受体的分类 型别 效应 内源性阿片样肽 激动药代表 1 脊髓以上镇
3、痛 - 内啡肽 吗啡 哌替啶 2 呼吸抑制心率减慢 内啡肽 吗啡 哌替啶 欣快感 依赖性 镇痛、镇静、缩瞳 强啡肽 轻度呼吸抑制？ 调控 受体活性 亮啡肽 烦躁不安、瞳孔散大 ？ 喷他佐辛 幻觉、呼吸兴奋 心率增快、血压升高8阿片在麻醉中的地位阿片在麻醉中的地位 意识消失：协同催眠药物 镇痛: 减少其他麻醉药量-平衡麻醉 抑制应激反应:血流动力学稳定9 镇痛 从弱到强，无 ceiling effect 镇静 有 ceiling effect不能保证病人意识消失 降低 MAC 有 ceiling effect10阿片类药物的外周机制 传统理论认为阿片类药物只通过对CNS阿片受体产生镇痛效应 最近
4、研究结果表明其也可通过作用于CNS以外的阿片受体产生抗伤害作用11可能机制 初级传入神经的阿片受体被阿片样物质占据后,伤害性传入末梢的应激性减弱或动作电位传导被抑制； 初级传入神经中枢端或外周端释放兴奋性递质的作用受抑制；12阿片受体 阿片受体在炎性组织的特殊条件下经过构形改变而成为有活性； 炎症时的低pH通过增加阿片受体与神经元膜上G蛋白结合而增强阿片样物质的激动效应 炎症破坏神经束膜的屏障作用，使阿片样物质更易接近神经元的阿片受体13内源性阿片肽 内源性配基可能在浸润炎性组织的免疫细胞形成和贮存 白介素-1等细胞因子刺激免疫细胞释放阿片肽，激活感觉神经的阿片受体，产生抗伤害作用14外周作用
5、的意义 如能利用阿片类药物的外周作用机制产生镇痛，就可能避免其中枢作用产生的不良反应； 目前对人体采用神经干附近注射吗啡、局部静脉注射吗啡、周围神经末梢附近应用小剂量吗啡等，结果不一，有效无效各半； 膝关节镜手术后关节腔注射吗啡1-5mg可镇痛达48小时，用芬太尼可取得相似效果；15麻醉性镇痛药及其拮抗药分类 分类 代表药物 阿片受体激动药 吗啡 哌替啶 苯哌利啶 芬太尼 阿片受体激动-拮抗药 以激动为主的药物 喷他佐辛 丁丙诺啡 纳布啡 以拮抗为主的药物 丙烯吗啡 阿片受体拮抗药 纳络酮 纳屈酮16 阿片受体激动药主要激动受体； 阿片受体激动-拮抗药主要激动和受体，对 受体有不同程度的拮抗作
6、用； 阿片受体拮抗药主要拮抗 受体，对 和 受体也有一定的拮抗作用；17椎管内镇痛药的理化特性与镇痛时间的关系 硬膜外给药硬膜外给药 理化特性 起效 维持时间 CSF浓度 血浓度 脂溶性高 快 短 低 高 脂溶性低 慢 长 高 低18阿片类药物硬膜外镇痛 起效时间次序： 吗啡 度冷丁 芬太尼 一般在2-5分钟到8-30分钟；19镇痛持续时间镇痛持续时间 给予吗啡2-10mg后，镇痛持续时间从4-6小时至24-36小时不等； 给予度冷丁100mg。镇痛持续时间为4.5-20小时； 给予芬太尼0.1mg，镇痛持续时间为2-8小时；20耐受性耐受性 连续给予受体激动药阿片受体“超载” 反馈抑制 内源
7、性阿片样肽释放减少或停止 需要更多的阿片受体激动药才能维持原来的镇痛效应 产生耐药性；21耐受性的形成 蛋白激酶及其调节的蛋白磷酸化学说； 阿片受体脱敏感学说； cAMP - Ca 2+ - 微循环学说；22对阿片类药物耐受性的新认识 有研究表明，慢性非癌性痛病人的吗啡剂量较癌性痛病人更稳定，提示阿片类药物剂量增加并不是由于产生真正的耐受性，而是由于伤害性增加； 有人任为大多数耐受性问题是由于不恰当的给药方式造成，给药间隔时间不规则和允许疼痛反复出现，以至增加剂量方可产生有效的镇痛效果；23 有人长期研究阿片类药物耐受性，结论是，对无痛个体长期用药可产生耐受性，而对慢性疼痛病人，只要用药恰当，
8、并不会产生耐药性；24依赖性依赖性 内源性阿片样肽减少对药物产生依赖性25依赖性的形成 躯体依赖性：阿片类药物连续应用一段时间后，停药或用量不足出现戒断症状； 精神依赖性：阿片类药物用后可产生欣快感，有时可出现幻觉，一段时间后用药者为追求欣快感和幻觉而主动用药；26戒断症状 原因：对药物产生依赖性者内源性阿片样肽来不及释放补充，产生戒断症状； 表现：烦躁不安、失眠、肌肉震颤、呕吐、腹痛、散瞳、流涎、出汗等27阿片受体激动药阿片受体激动药 Opiod agonists 指作用于受体的激动药，所谓麻醉性镇痛药也是指这类药物。28 阿片受体激动药的典型代表： 吗啡 人工合成的阿片受体激动药： 哌替啶
9、 临床应用最广的阿片受体激动药： 芬太尼及其衍生物29 吗吗 啡啡 Morphine30药理作用药理作用 对中枢神经系统的作用：对中枢神经系统的作用： 提高痛阈而镇痛； 消除由疼痛引起的焦虑、紧张等情绪反应，甚至产生欣快感； 有缩瞳作用； 抑制咳嗽； 可引起恶心、呕吐； 脊髓反射和肌张力增强； 维持通气时颅内压降低，呼吸抑制时颅内压增高；31对呼吸的作用 有明显的呼吸抑制作用，呼吸频率减慢； 静脉给药后潮气量一般都减少，其他途径给药时，先增加后减少； 呼吸抑制程度与剂量相关，大剂量可导致呼吸停止，是急性吗啡中毒的主要死因； 减低颈动脉体和主动脉体化学感受器对缺氧的反映性； 释放组胺和对平滑肌的
10、直接作用而引起支气管痉挛；对支气管哮喘病人可激发哮喘发作；32对心血管系统的作用对心血管系统的作用 治疗剂量的吗啡对血容量结正常者的心血管系统一般无明显影响，对心肌收缩力没有抑制作用； 有时可使心率减慢，与延髓迷走神经核受兴奋和窦房结受抑制有关； 对血管平滑肌的直接作用和释放组胺的间接作用致血压下降；33对消化系统的作用对消化系统的作用 对迷走神经的兴奋作用和对平滑肌的直接作用，增加胃肠道平滑肌和括约肌的张力，减弱消化道的推进性蠕动，引起便秘； 吗啡可增加胆道平滑肌张力，使奥狄氏括约肌收缩，导致胆道内压力增加；34对泌尿系统的作用对泌尿系统的作用 增加输尿管平滑肌张力并使膀胱括约肌处于收缩状态
11、，引起尿潴留； 动物实验中，吗啡可增加下丘脑-垂体系统释放抗利尿激素，使尿量减少。但在人体中证实，在没有疼痛的刺激下，吗啡并不引起抗利尿激素释放；35其他作用其他作用 吗啡可引起组胺释放而致皮肤血管扩张； 兴奋交感神经中枢，促使肾上腺素释放，引起肝糖元分解增加，导致血糖增高； 体温调节中枢受抑制，周围血管扩张，体热丧失增加，体温可下降；36体内过程体内过程 肌肉注射 15-30分钟起效，45-90分钟产生最大效应，持续约4小时； 静脉注射约20分钟产生最大效应；37 血浆蛋白结合率约30%； 分布容积大，约3.2-3.7L.kg-1； 静脉注射不到0.1%透过血脑屏障；38代谢与排除代谢与排除
12、 60-70%与肝脏葡萄糖醛酸结合； 5-10%脱去甲基后形成去甲吗啡； 7-10%随胆汁排除； 约15-20%以原形随尿排除；39 吗啡消除半衰期2-3小时； 清除率为14.7-18ml.min-1.kg-1； 老年人清除率下降；40 小儿血脑屏障发育不全，易被透过，故小儿吗啡耐量小； 老年人清除率下降，故用量需适当减少；41哌替啶哌替啶 镇痛强度为吗啡的1/10； 持续时间为吗啡的1/2-3/4； 镇静作用较吗啡弱； 可产生轻度欣快感； 反复使用也可产生依赖性；42哌替啶哌替啶 对呼吸有明显的抑制作用，程度与剂量相关； 降低心肌应激性，对心肌有直接抑制作用，心率可增加； 对血压无影响，但可
13、因血管扩张和组胺释放致血压下降； 抑制 胃肠蠕动，增加胆道压力，引起呕吐。43芬太尼及其衍生物芬太尼及其衍生物 芬太尼的镇痛强度为吗啡的75-125倍； 作用持续时间为30分钟； 舒芬太尼镇痛强度为芬太尼的5-10倍； 作用持续时间为芬太尼2倍； 阿芬太尼镇痛强度为芬太尼1/4； 作用持续时间为芬太尼1/3；44芬太尼及其衍生物芬太尼及其衍生物 呼吸抑制，表现为频率减慢； 对心血管影响轻，可引起心动过缓； 可有恶心呕吐； 没有组胺释放；45体内过程体内过程 脂溶性高，易透过血脑屏障，也易于从脑分布到其他组织； 单次注射作用短暂，多次注射产生蓄积； 注药后20-90分钟血药浓度出现第二个较低的峰
14、值； 胃壁和肺也储存芬太尼； 单次注射作用时间短，消除半衰期较长；46麻醉性镇痛药的药代动力学参数 药名 血浆蛋白结合率 % 分布容积 L.kg-1 吗啡 30 3.2-3.7 哌替啶 60 3.8 芬太尼 84 4.1 舒芬太尼 92.5 1.7 阿芬太尼 92 0.86 47芬太尼与应激 芬太尼能降低手术应激反应； 2-3g/kg降低气管插管的喉反应，加大剂量5 g/kg可消除喉反应； 对心肌抑制轻，镇痛作用强，对血流动力学影响小，为心脏麻醉的主要药物； 大剂量芬太尼50 g/kg，能防止血糖、儿茶酚胺、肾素、醛固酮、皮质醇等增加48封顶效应（ceiling effect） 术中知晓 ，芬
15、太尼镇痛效能强，麻醉效能弱，术中觉醒； 芬太尼术中不可能做到无应激，即使大剂量，仍有应激反应； 芬太尼可减少吸入药浓度，降低最大为65-67%，也有封顶效应（40-60 g/kg）；49remifentanil 纯 受体激动药 几乎不与 和 结合 remifentanil 的药效与常用阿片一样 Remifentanil 是酯, 类似于: succinylcholine esmolol 被血和组织中的非特异性酯酶代谢 绝大部分在组织中代谢50Remifentanil 的代谢 极快 不受以下因素影响 肝病 肾疾病 假性胆碱酯酶缺乏 neostigmine的使用 婴幼儿 高龄者下降51remifen
16、tanil 大剂量 remifentanil 麻醉血流动力学稳定 大剂量抑制应激反应52Remifentanil副作用呼吸抑制肌僵恶心, 呕吐瘙痒 尿潴留 肠梗阻 成瘾性53麻醉性镇痛药的药代动力学参数 药名 清除率ml.min-1.kg-1 清除半衰期(h) 吗啡 14.7-18 2-3 哌替啶 10.4-15.1 2.4-4 芬太尼 11.6-13.3 4.2 舒芬太尼 12.7 2.5 阿芬太尼 6.4 1.2-1.554阿片受体激动-拮抗药55喷他佐辛喷他佐辛-（镇痛新）（镇痛新） 用于镇痛； 大剂量引起呼吸抑制； 不能用丙烯吗啡对抗； 可用纳洛酮对抗；56丙烯吗啡（丙烯吗啡（N-烯丙
17、去甲吗啡）烯丙去甲吗啡） 用于阿片受体激动药中毒的解救； 静注10mg或150g.kg-1，10分钟后再用首次剂量的一半;57阿片受体拮抗药阿片受体拮抗药 58纳洛酮纳洛酮 拮抗麻醉性镇痛药的呼吸抑制作用； 复合全麻手术结束后，用以拮抗麻醉性镇痛药的残余作用； 新生儿受母体麻醉性镇痛药影响而致呼吸抑制者； 对疑为麻醉性镇痛药成瘾者可激发戒断症状，有诊断价值；59用法：用法： 首次0.3-0.4mg，15分钟再肌肉注射0.6mg，或静脉5g.kg-1.h-1； 麻醉性镇痛药过量的成人，首次0.4-0.8mg,或10 g.kg-1 新生儿用量可达0.01mg/kg； 确认麻醉性镇痛药过量，有时极量
18、拮抗，应用大剂量纳洛酮仍属安全；60对产妇和新生儿应用注意事项：对产妇和新生儿应用注意事项： 纳洛酮适用于麻醉原因引起的呼吸抑制，虽行人工通气仍不能诱发自主呼吸的新生儿； 不推荐临分娩前对母体用药来试图反转因母亲应用麻醉药所致胎儿呼吸抑制；61 对麻醉药有依赖性的母亲的婴儿，最好不用纳洛酮，以免发生脱瘾的症状； 对接受过麻醉性镇痛药的新生儿，不必常规应用纳洛酮；62注意： 应用纳洛酮拮抗大剂量麻醉性镇痛药后，由于痛觉忽然恢复，可产生交感神经兴奋现象，表现为血压升高、心率增快、心律失常，甚至肺水肿和心室颤动； 此药作用时间短，单次剂量拮抗药虽能使自主呼吸恢复，一旦作用消失，可再度陷入昏睡和呼吸抑制；63
