1、药物化学药物化学1ppt课件第三章第三章 药物代谢药物代谢 drug metabolism 2ppt课件 掌握药物在体内代谢的反应类型及药物代谢与药物研究的关系 。 熟悉药物的化学结构与体内药物代谢的关系；熟悉药物在体内代谢的两种类型：I相代谢（氧化、还原、水解等官能团转化反应）和II相代谢（与葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等的结合反应） 。 了解药物在体内的作用过程以及药物代谢对临床合理用药的意义 。学习目标学习目标3ppt课件药物代谢（药物代谢（drug metabolism） 通过生物转化将药物（通常是非极性分子）转变为极性分子，再通过人体的正常系统排泄至体外的过程，又称为生物转化（
2、biotransformation）。 是人体的一种自我保护机能。 主要在肝脏进行，由酶催化，形成可被排出体外的药物代谢物。 可阐明药物的作用特点、作用时程、给药剂量、给药方式、毒性及副作用产生原因等，对合理用药有重大意义。 4ppt课件药物代谢的分类及特点药物代谢分为I相代谢（phase I metabolism）II相代谢（phase II metabolism） I相代谢是药物的官能团转化反应，是药物在体内酶的催化下进行氧化、还原、水解、羟基化等过程，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等，代谢产物极性增大，使其可通过人体的正常系统排出体外。 II相代谢是
3、药物的结合反应，是指原型药物或I相代谢产物在酶的作用下与内源性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽等发生结合反应，产生极性强、易溶于水或易排出体外的结合物，随尿和胆汁排出体外。 5ppt课件首过效应所有口服药物的吸收，须透过胃肠壁进入门静脉。所有口服药物的吸收，须透过胃肠壁进入门静脉。有些药物在尚未吸收进入血循环之前，在肠黏膜和有些药物在尚未吸收进入血循环之前，在肠黏膜和肝脏被代谢，使进入全身药量减少的现象。肝脏被代谢，使进入全身药量减少的现象。首过代谢会改变药物的化学结构及分子数量首过代谢会改变药物的化学结构及分子数量 6ppt课件利用药物的活性代谢物可以发现新药或先导化合物利用药物的
4、活性代谢物可以发现新药或先导化合物 地西泮（diazepam）在肝脏内经过N-去甲基化和3位羟基化后得到的代谢物仍具有镇静催眠作用，并且半衰期短，清除快，适用于老年人及肝肾功能不良者，现已开发上市，称为奥沙西泮（oxazepam） 7ppt课件利用药物的代谢研究可以指导对现有药物的结构进利用药物的代谢研究可以指导对现有药物的结构进行化学修饰行化学修饰 在药物结构中引入立体位阻较大的基团一般能降低药物在体内代谢的速度，延长作用时间，最大限度地发挥其药效 改变其药代动力学性质，减少不良反应，如在某些药物结构中引入一些容易代谢的基团，使原有药物的作用时间缩短，从而避免某些毒副作用 对药物代谢的研究还
5、可以帮助人们设计剂型、合理使用药物、认识药物的作用机理及解释用药过程中出现的问题。8ppt课件 I相代谢（phase I metabolism）是药物的官能团转化反应，参与药物体内官能团转化反应的酶类主要是氧化-还原酶和水解酶。 主要在肝脏中被细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450，P450）催化而氧化。第一节第一节 相代谢相代谢9ppt课件氧化反应氧化反应氧化反应的催化酶 CYP450 黄素单加氧酶（flavin monooxygenase，FMO） 过氧化物酶（peroxidase） 多巴胺-单加氧酶（dopamine-monooxygenase） 单胺氧化酶（mo
6、noamine oxidase，MAO）10ppt课件芳环的氧化芳环的氧化 含芳环及芳杂环的药物大多经氧化代谢引入羟基，羟基化反应的位置主要受位阻因素和环上电子云密度的影响，位阻小、电子云密度高的区域容易发生反应； 若药物结构中同时有多个芳环存在，通常只有一个芳环被羟基化。11ppt课件芳环的氧化芳环的氧化 非甾体抗炎药保泰松（phenylbutazone）在体内氧化代谢后，在其中一个芳环的对位发生羟基化反应生成羟布宗（oxyphenbutazone），抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低，这是药物经代谢后活化的例子12ppt课件芳环的氧化芳环的氧化 抗精神失常药氯丙嗪（chlorproma
7、zine）分子中没有氯取代的苯环上电子云密度较大，容易发生氧化。当芳环上有吸电子基取代时，羟化反应较难发生，甚至不发生反应13ppt课件芳环的氧化芳环的氧化 氧化代谢过程需经环氧化中间体，环氧化物中间体可进一步重排得酚，或水解成反式二醇与硫酸结合，或与谷胱甘肽（GSH）结合，这些代谢转化有利于降低药物的毒性。但环氧化物中间体亲电性高，能与生物大分子，如DNA或RNA上的亲核基团以共价键结合，对机体产生毒性。14ppt课件芳环的氧化芳环的氧化 口服降糖药曲格列酮（troglitazone）在体内经代谢产生一种环氧化合物，再经分子内重排生成一对立体异构体。由于环氧化合物在体内具有广泛毒性，因此该环
8、氧化合物可能是曲格列酮引起肝毒性的主要原因。15ppt课件芳环的氧化芳环的氧化 非甾体抗炎药双氯芬酸（diclofenac）在体内经CYP3A4酶的作用，先代谢为5-羟基双氯芬酸，后者进一步代谢为5-羟基双氯芬酸的亚胺醌形式，这种亚胺醌可与体内蛋白质相结合，激活淋巴结细胞，从而产生免疫毒性。16ppt课件烯烃的氧化烯烃的氧化 含有烯烃的药物可发生和芳环类似的氧化代谢，首先生成环氧化物中间体，进一步水解代谢生成反式二醇化合物。 如抗惊厥药卡马西平（carbamazepine）经氧化代谢生成稳定的环氧化物，也具有抗惊厥活性。17ppt课件脂肪烃的氧化脂肪烃的氧化 烃链的氧化是体内重要代谢途径之一。
9、含脂肪烃药物的氧化代谢主要在烃基链引入羟基，羟基化产物可进一步氧化为醛、酮、酸或直接与葡萄糖醛酸生成结合物，如降糖药甲苯磺丁脲（tolbutamide）的代谢。18ppt课件脂肪烃的氧化脂肪烃的氧化 烃链的氧化反应常发生在烃基链的末端碳原子（氧化）或倒数第二个碳原子上（-1氧化）、连有支链的叔碳原子上、与芳环相连的苄位碳原子上、烯丙位和羰基位碳原子上。 如非甾体抗炎药布洛芬（ibuprofen）的异丁基可有氧化和-1氧化代谢。当存在几种等价的甲基时，通常只有一个发生氧化。COOHCH3H3CCH3COOHCH3CH3COOHCH3H3CCH3 氧化 氧化-1OHHO布洛芬（ibuprofen）
10、19ppt课件脂环的氧化脂环的氧化 含饱和脂肪环如环己基的药物发生氧化代谢，生成羟基化合物时有顺、反异构的区别，如口服降糖药醋酸己脲（acetohexamide）的氧化代谢主要发生在脂肪环上，而不是在芳香环上，并且主要代谢产物是反式4E-羟基化合物。20ppt课件胺的氧化胺的氧化 N-脱烷基化和氧化脱胺 与氮相连的烷基碳上应有氢原子（即-H），含有-氢的烷基碳与相连的氮原子发生碳-氮键的断裂，进而发生N-脱烃基化和氧化脱氨代谢反应。 伯胺类药物容易进行脱氨基反应21ppt课件 若伯氨基与叔碳原子相连，则不能发生脱氨反应，因为不能进行氨基-碳的羟基化中间过程，如全身麻醉剂氯胺酮（ketamine
11、）进行N-脱甲基反应后得到的伯氨代谢物不能再进行脱氨反应。22ppt课件胺的氧化胺的氧化仲胺和叔胺经脱烷基反应分别生成伯胺和仲胺N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其它含有-氢的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。23ppt课件胺的氧化胺的氧化较难脱去的取代基有叔丁基（无-氢）和环丙甲基。一般而言，叔胺脱烷基形成仲胺比仲胺脱烷基形成伯胺快，这种速率上的差别与脂溶性有关。如局麻药利多卡因（lidocaine）氧化代谢得到脱去一个烃基的代谢物，再脱去第二个烃基就较困难；利多卡因经脱乙基生成仲胺和伯胺代谢物，对中枢神经系统有毒副作用。24ppt课件胺的氧化胺的氧
12、化由于脱去烷基的仲胺或伯胺代谢物的极性比母体胺大，所以能减慢它们扩散穿过细胞膜的速率。但是，这些胺代谢物也经常会产生活性更强的药物或产生副作用。如抗抑郁药氯米帕明（clomipramine）在肝脏内代谢生成去甲氯米帕明，其血药浓度是原药的2倍，也具有抗抑郁作用；血管收缩药异丙甲氧明（isopropylmethoxamine），经过N-脱甲基化后生成的甲氧明（methoxamine）能引起高血压。为了避免代谢时出现这些不需要的代谢物，设计药物类似物时可以选择适当的替代取代基。25ppt课件 无-氢的伯胺和仲胺类药物，经N-氧化反应代谢为亚硝基、硝基或羟基胺化合物，如抗麻风病药氨苯砜（dapson
13、e）最终氧化生成羟基胺代谢物。胺的氧化胺的氧化26ppt课件 叔胺和含氮芳香杂环可在氮原子上经氧化代谢生成稳定的N-氧化物，如镇痛药吗啡（morphine）和抗高血压药胍乙啶（guanethidine）在环上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物；酰胺也可发生类似氧化代谢反应。胺的氧化胺的氧化27ppt课件 抗肿瘤药异环磷酰胺（ifosfamide），在肾微粒体酶CYP450的作用下，可被代谢为去氯乙基异磷酰胺，同时产生氯乙醛；氯乙醛对肾有毒性，临床上常表现为肾小球血管毒性和凡科斯综合症。胺的氧化胺的氧化28ppt课件胺的氧化胺的氧化 苯胺类药物氧化代谢产生N-氧化物，可引起高铁血红蛋白症，为苯胺类药
14、物共有的毒副作用，如解热镇痛药对乙酰氨基酚（paracetamol） 主要代谢途径是与硫酸成酯或以葡萄糖醛酸结合物的形式排出体外，有小部分可代谢成N-羟基乙酰氨基酚，为毒性代谢物，可进一步代谢转化为毒性更大的乙酰亚胺醌。29ppt课件胺的氧化胺的氧化 一些芳胺特别是偶氮染料的N-氧化代谢形成羟胺化合物途径可能是其致癌的重要原因。羟胺及羟基酰胺是磺酸基转移酶较好的底物，在形成磺酸酯后，N-O键极易分解断裂生成氮正离子，后者具较高的亲电性，引起肝毒性和致癌性。30ppt课件胺的氧化胺的氧化 抗菌增效药甲氧苄啶（trimethoprim）通常与磺胺类药物配伍使用，但能引起包括肝脏毒性在内的特异性反应
15、。部分甲氧苄啶在体内被氧化成一种具有高反应活性的嘧啶亚胺醌中间体，其肝毒性可能是肝中的某些蛋白与该活性中间体发生共价结合所致。31ppt课件醚及硫醚的氧化醚及硫醚的氧化 芳醚类化合物常见的代谢途径是O-脱烃反应，一般过程是含-氢的碳上羟基化后，碳氧键断裂得到酚，如对乙酰氨基酚（paracetamol）上市半个世纪后才发现其是非那西汀（phenacetin）的体内脱乙基代谢产物，解热镇痛作用更强，并且副作用少。32ppt课件醚及硫醚的氧化醚及硫醚的氧化 如在药物结构中存在一个以上的醚基，通常只在一个位置发生脱烃反应，如甲氧苄啶（trimethoprim）氧化代谢，往往产生脱去一个烃基的产物。33
16、ppt课件 硫醚类药物的氧化代谢主要包括S-脱烷基化、S-氧化和脱硫三种途径。如抗肿瘤药6-甲巯嘌呤（6-methyl mercaptopurine）脱烃后得具有抗癌活性的 巯基嘌呤（ mercaptopurine）。醚及硫醚的氧化醚及硫醚的氧化34ppt课件醚及硫醚的氧化醚及硫醚的氧化 S-氧化代谢先生成亚砜，亚砜进一步氧化成砜，如驱虫药阿苯哒唑（albendazole）经氧化代谢生成阿苯哒唑亚砜（albendazole sulfoxide）和阿苯哒唑砜（albendazole sulfone），其中前者具有较强的抗虫活性，后者几乎无活性。35ppt课件醚及硫醚的氧化醚及硫醚的氧化 含硫药物
17、也会进行S-氧化代谢如西咪替丁（cimetidine）。36ppt课件醚及硫醚的氧化醚及硫醚的氧化 含硫羰基化合物可进行脱硫代谢，如镇静药硫喷妥（thiopental）氧化脱硫生成戊巴比妥（pentobarbital），使脂溶性下降，作用强度有所减弱；又如抗肿瘤药物塞替派（thiotepa）在体内可被脱硫代谢生成另一个抗肿瘤药物替派（tepa）。37ppt课件醇、醛的氧化醇、醛的氧化 伯醇化合物在体内可氧化代谢成醛，但醛不稳定，在醛脱氢酶的作用下可进一步氧化成羧酸，如维生素A（vitamin A）可氧化为维生素A醛（视黄醛），进一步氧化为维生素A酸。仲醇氧化成酮或经结合反应直接排出体外。38p
18、pt课件卤素的氧化卤素的氧化 含有卤素的药物在体内一部分和谷胱甘肽形成硫醚氨酸结合物排出体外，其余的经氧化脱卤反应和还原脱卤反应进行代谢。如抗生素氯霉素（chloramphenicol）中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能对CYP450等酶中的脱辅基蛋白发生酰化，产生毒性。39ppt课件还原反应还原反应 还原反应在药物代谢中同样发挥着重要作用，含有羰基、硝基、偶氮基、叠氮及亚砜等结构的药物，在体内可经还原反应生成相应的羟基、氨基等代谢产物。40ppt课件羰基的还原反应羰基的还原反应 结构中含有羰基（醛或酮）的药物在CYP450酶的催化下还原成相应的伯醇或仲醇代谢物，进一步与葡萄糖醛酸或硫酸
19、结合而排出体外。 还原后得到的醇化合物中往往引入新的手性中心，而产生光学异构体。如镇痛药S-（+）-美沙酮（S-（+）-methadone）经代谢后生成3S，6S-（）-美沙醇。S(+)-美 沙 酮（S(+)-methadone）NCH3CH3CH3OCH3NCH3CH3CH3HOCH3H41ppt课件硝基和偶氮基的还原反应硝基和偶氮基的还原反应 氯霉素（chloramphenicol）苯环上的硝基可还原为芳伯氨基，其中间代谢产物羟胺及亚硝基化合物可引起骨髓和造血功能损害，造成再生障碍性贫血。长期接触硝基苯会引起高铁血红蛋白症，也是由还原代谢中产生苯基羟胺所致。42ppt课件硝基和偶氮基的还原
20、反应硝基和偶氮基的还原反应 抗锥虫药硝呋 替莫（nifurtimox）在NADPH的存在下，药物结构中的硝基可被肝脏中微粒体、线粒体与细胞核中的无氧硝基还原酶还原为氨基，也有少量的亚硝基化合物的生成，这可能是该药产生毒性的原因。 托卡朋（tolcapone）是儿茶酚胺甲基转移酶抑制剂，临床上用来控制帕金森综合征的震颤症状，具有肝毒性，但是其类似物恩他卡朋（entacapone）却没有相似的毒性反应。推测托卡朋在体内代谢产生的胺类代谢物与乙酰胺类代谢物可能与托卡朋的肝毒性有关，而在恩他卡朋的体内代谢物中没有检测到这两种代谢物。43ppt课件亚砜等其他基团的还原反应亚砜等其他基团的还原反应 亚砜类
21、药物可经过氧化成砜，也可以还原成硫醚。例如非甾体抗炎药舒林酸（sulindac），属前体药物，体外无效，进入体内后经还原代谢生成硫醚类活性代谢物发挥作用，减少了对胃肠道刺激的副作用；舒林酸的另一条代谢途径是氧化生成砜类无活性代谢物。44ppt课件亚砜等其他基团的还原反应亚砜等其他基团的还原反应 N-氧化物、二硫化物、双键、醌等化合物可以被还原成相应的叔胺、硫醇、烷烃和酚等。如抗肿瘤药替拉扎明（tirapazamine）对体内含氧低的细胞有选择性的毒性，是因为该药在细胞间可被一种还原酶还原成自由基，当细胞内含氧量低时，该自由基与DNA发生反应，对其造成损害。NNNNH2OO细 胞 间 还 原NN
22、NNH2OODNA-H DNA+NNNNH2O替 拉 扎 明 （ tirapazamine）45ppt课件水解反应水解反应 水解反应是具有酯和酰胺结构的药物在体内代谢的主要途径。这些药物经酯酶及酰胺酶的催化或经体内酸或碱的催化水解生成相应的羧酸及醇、酚或胺等 如局麻药普鲁卡因（procaine）经水解酶的作用而发生水解反应。46ppt课件水解反应水解反应 酯基的水解代谢受立体位阻的影响，在酯的结构上如有较大的立体位阻，将会影响水解代谢的速率，常以原药的形式排泄 如抗胆碱药阿托品（atropine）在体内几乎有50%的剂量是以原药形式随尿排泄。除空间效应外，取代基的电子效应也会影响水解速率，吸电
23、子基团可加速水解代谢的进行。47ppt课件水解反应水解反应 体内酯酶催化水解具有立体专一性，如局部麻醉药丙胺卡因（prilocaine）在体内只有R-（）-异构体被水解生成邻甲苯胺，而此化合物在体内易转变成N-氧化物，引起高铁血红蛋白症。48ppt课件水解反应水解反应 体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些只水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因（cocaine）在体内只水解脂环羧酸酯基，不水解芳香羧酸酯基。也有一些酯酶特异性低，如胆碱酯酶、芳酯酶、肝微粒体酯酶和其他肝酯酶等，这些酶对脂肪酸酯和芳香酸酯均有水解作用。49ppt课件水解反应水解反应 酰胺进行水解反应的速率比酯慢，酰胺大多以
24、未变化的原药形式排出体外，如抗心律失常药普鲁卡因酰胺（procainamide）约60%的药物以原型从尿中排出，其余部分主要进行N-乙酰化代谢生成N-乙酰普鲁卡因酰胺，而对水解反应稳定。50ppt课件水解反应水解反应 前药（前药（prodrug）利用酯和酰胺在体内可进行水解代谢的性质，可将含有羧基、酚羟基或醇羟基的药物设计成酯型前药（prodrug），通过体内酯酶的水解，重新释放出原型药物而发挥作用.达到减少药物刺激性、改善药物不良味觉、增加稳定性、提高药物靶向性、降低毒副作用、改善药物吸收及延长药物作用时间等目的。51ppt课件前前 药药 氯贝丁酯（clofibrate）在体内水解成氯贝酸（
25、clofibric acid）而发挥降血脂作用。52ppt课件 II相代谢（phase II metabolism）反应也称结合反应（conjugation reaction），是指在酶的催化下，活化的内源性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽与药物分子或药物I相代谢物的活性基团（如羟基、氨基、羧基、巯基等）相结合的反应。 结合反应使药物水溶性增加而易于从尿中或胆汁中排出排泄。 同样是酶促反应第二节第二节 相代谢相代谢53ppt课件相代谢相代谢 抗结核病药对氨基水杨酸（para-aminosalicylic acid，PAS）含有羟基、羧基和胺基，可以与葡萄糖醛酸或氨基酸（甘氨酸，谷氨酸
26、）或硫酸结合分别形成不同的结合物。 这些结合物的形成受药物的浓度、相关转移酶的动力学特性和亲脂性，以及细胞内酶的定位（微粒体或胞浆）等多种因素的影响。54ppt课件相代谢相代谢COOHHNOHSOHOOCOOHNH2OSOHOOCOOHNH2OH甘氨酸N-乙酰转移酶NH2OHOONHCOOHCOOHHNOHOCH3N-酰基转移酶磺 基转 移酶磺基转移 酶UDP-葡萄糖醛酸转移酶OOHOHOHNHCOOHCOOHOHOOHOHOHOCOOHCOOHH2NOOHOHOHOCOOHONH2HO55ppt课件与葡萄糖醛酸的结合反应与葡萄糖醛酸的结合反应 药物及其I相代谢产物与葡萄糖醛酸（glycuro
27、nic acid）形成结合物是II相代谢中最常见和最重要的反应。 首先合成活性的辅酶尿嘧啶-5-二核苷酸-D-葡萄糖醛酸（UDPGA）又称尿苷二磷酸葡萄糖醛酸，它是葡萄糖醛酸的供给体，然后在肝微粒体中UDP-葡萄糖醛酸转移酶的作用下，将葡萄糖醛酸转移给药物或其I相代谢产物，生成结合物。56ppt课件与葡萄糖醛酸的结合反应与葡萄糖醛酸的结合反应UD PG-脱氢 酶RUD PUD P-葡萄 糖醛 酸转 移酶OHOHOCHOHOOOROHOPO3HHOHOHO+UTP磷 酸化 酶PO4H-DUPGAUDPGNNHOOH O+OHOOHOHOPOO-OPOOO-HOOOHOHNNHOOOHOOHOHO
28、POO-OPOOO-HOOOHOH2 NAD+2NAD H57ppt课件 灰婴儿综合征（灰婴儿综合征（gray baby syndrome） 新生儿由于体内肝脏葡萄糖醛酸转移酶活性尚未健全，因此会引起代谢上的问题，如服用氯霉素后，难以与葡萄糖醛酸发生结合代谢，可能会导致药物在体内聚集产生毒性，造成“灰婴儿综合征（gray baby syndrome）”。与葡萄糖醛酸的结合反应与葡萄糖醛酸的结合反应58ppt课件与葡萄糖醛酸的结合反应与葡萄糖醛酸的结合反应 葡萄糖醛酸具有可解离的羧基和多个羟基，能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合，形成O-、N-、S-或C-葡萄糖醛酸苷结合物，其中，O-葡萄
29、糖醛酸苷结合物是最主要的代谢途径。 如对乙酰氨基酚（ paracetamol）中的酚羟基与葡萄糖醛酸形成醚型结合物，阿司匹林（aspirin）与葡萄糖醛酸形成酯型结合物，磺胺异噁唑（sulfisoxazole）与葡萄糖醛酸形成胺型结合物。59ppt课件与葡萄糖醛酸的结合反应与葡萄糖醛酸的结合反应 结合物一般无生物活性，易溶于水而排出体外。当结合物的分子量小于300时，一般从肾脏排泄；若大于300时，主要自胆汁排泄。在肠道中，部分结合物经酶作用水解重吸收，形成肠肝循环，使药物作用时间延长。60ppt课件与硫酸的结合反应与硫酸的结合反应形成硫酸结合物的过程分三步： 首先在三磷酸腺苷硫酸酯转移酶及镁
30、离子参与下使无机硫酸盐生成5-磷硫酸腺苷（APS）； 然后经APS磷酸激酶作用形成活性辅酶3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸酯（PAPS）； 最后在硫酸转移酶作用下，将硫酸基从PAPS转移给药物分子或其I相代谢产物，形成硫酸结合物而代谢。61ppt课件NNNNNH2OOHOHOPOOHOS-OOOO-S-OOONNNNNH2OOHOPO3H2OPOOHOS-OOOXR(X=O,NH)S-OOOHXRPA PATPAD PM g2+M g2+A TP硫 酸 酯 转 移 酶APS磷 酸 激 酶硫 酸 转 移 酶APSPAPSATPADP与硫酸的结合反应与硫酸的结合反应62ppt课件与硫酸的结合反应与硫酸的
31、结合反应 与硫酸结合的基团主要有羟基、氨基及羟氨基，能与硫酸形成稳定结合的主要是甾体激素和儿茶酚胺等含酚羟基的药物，如支气管扩张药沙丁胺醇（salbutamol）和异丙肾上腺素（isoprenaline）。HNCH3CH3CH3HOOOHSHOOO沙丁胺醇硫酸酯HNCH3CH3HOOOHSHOOO异丙肾上腺素硫酸酯63ppt课件与硫酸的结合反应与硫酸的结合反应 婴儿在缺乏葡萄糖醛酸化机制时，多以形成硫酸结合物为代谢途径。例如对乙酰氨基酚（paracetamol）成人主要是葡萄糖醛酸化，新生儿则是O-硫酸化。64ppt课件与硫酸的结合反应与硫酸的结合反应 醇和羟氨化合物一旦形成硫酸酯后，会使结合
32、物生成正电中心，具有很强的亲电能力，使药物毒性显著增高。如N-羟基芳香胺类或N-羟基芳香酰胺类的N-羟基-N-甲基-4-氨基偶氮苯和N-羟基-2-乙酰胺基芴代谢形成的硫酸结合物被认为具有致癌性。65ppt课件与氨基酸的结合反应与氨基酸的结合反应 氨基酸结合反应是许多含有羧基的药物或其I相代谢产物的主要结合反应，含有芳基羧酸和杂环羧酸的药物或其I相代谢产物在三磷酸腺苷（ATP）、辅酶A（CoA）及乙酰合成酶的参与下活化后与体内氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等反应形成结合物。66ppt课件与氨基酸的结合反应与氨基酸的结合反应 含羧基药物或其I相代谢产物首先与ATP及CoA在乙酰合成酶的作用下，形成活性酰
33、基辅酶A（RCO-S-CoA），再经N-酰基转移酶催化将活性酰基转移到氨基酸生成结合物，活化和酰化反应均在肝和肾细胞的线粒体内进行。例如苯甲酸（benzoic acid）与甘氨酸结合形成马尿酸，从肾脏排出。67ppt课件与氨基酸的结合反应与氨基酸的结合反应 有些药物如抗组胺药溴苯那敏（brompheniramine）氧化代谢产生的羧酸代谢物易与甘氨酸结合，由于体内可利用的氨基酸有限，并且与葡萄糖醛酸结合反应存在竞争，所以药物或其I相代谢产物与氨基酸的结合代谢途径不是十分普遍。68ppt课件 谷胱甘肽（谷胱甘肽（glutathione，GSH） 是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸结合而成的三肽，广泛存
34、在于哺乳动物组织中，具有抗氧化和解毒两方面作用。 其中半胱氨酸上的巯基（-SH）为活性基团（具有亲核作用），易与铅、汞、砷等重金属盐络合而具有解毒作用，尤其是肝细胞内的谷胱甘肽能与某些含硝基、卤代芳烃、环氧化物、甾烃、卤烯烃等亲电基团的药物、毒素等结合，转化为无害的物质排出，对正常细胞中的蛋白质、核酸等具有保护作用。 谷胱甘肽结合物可直接从尿液、胆汁中排泄，更常见的是结合物再进一步代谢为巯基尿酸后而排出。与谷胱甘肽的结合反应与谷胱甘肽的结合反应69ppt课件与谷胱甘肽的结合反应与谷胱甘肽的结合反应 与谷胱甘肽的结合反应与其他结合反应的不同之处是GSH不需要活化，在谷胱甘肽-S-转移酶催化下就可
35、直接与亲电基团（E）结合，然后在-谷氨酸转肽酶和半胱氨酰甘氨酸酶的作用下，脱去谷氨酸和甘氨酸，再将乙酰辅酶A的乙酰基转移到半胱氨酸的氨基上，最后形成巯基尿酸排出体外。70ppt课件与谷胱甘肽的结合反应与谷胱甘肽的结合反应71ppt课件 谷胱甘肽谷胱甘肽-S-转移酶具有特异性转移酶具有特异性 谷胱甘肽-S-芳基转移酶主要催化含有卤素或硝基的芳香化合物 谷胱甘肽-S-烃基转移酶主要作用于含有卤烃、卤烯烃、硝基烃及-丙基内酯等化合物 谷胱甘肽-S-芳烃基转移酶主要作用于芳卤烃和酯 谷胱甘肽-S-烯烃转移酶主要催化,-不饱和羰基化合物与谷胱甘肽的结合反应 谷胱甘肽-S-环氧化物转移酶作用于化学活性较高
36、的环氧化物如含有卤苯类、多环芳烃化合物及被肝微粒体混合功能氧化酶作用后产生的环氧代谢物等与谷胱甘肽的结合反应与谷胱甘肽的结合反应72ppt课件 谷胱甘肽谷胱甘肽-S-转移酶具有特异性转移酶具有特异性 谷胱甘肽-S-芳基转移酶主要催化含有卤素或硝基的芳香化合物 谷胱甘肽-S-烃基转移酶主要作用于含有卤烃、卤烯烃、硝基烃及-丙基内酯等化合物 谷胱甘肽-S-芳烃基转移酶主要作用于芳卤烃和酯 谷胱甘肽-S-烯烃转移酶主要催化,-不饱和羰基化合物与谷胱甘肽的结合反应 谷胱甘肽-S-环氧化物转移酶作用于化学活性较高的环氧化物如含有卤苯类、多环芳烃化合物及被肝微粒体混合功能氧化酶作用后产生的环氧代谢物等与谷
37、胱甘肽的结合反应与谷胱甘肽的结合反应73ppt课件 药物分子中含氮、氧、硫的基团都能进行甲基化反应，一般需要在特异性或非特异性的甲基化转移酶催化下进行，首先L-蛋氨酸在蛋氨酸腺苷转移酶的催化下与ATP作用，生成活性S-腺苷-甲硫氨酸（SAM），再在甲基转移酶的作用下将SAM的甲基转移到药物或代谢物分子上生成甲基化结合物。与甲基的结合反应与甲基的结合反应74ppt课件 O-甲基化的主要催化酶是儿茶酚O-甲基转移酶（catechol O-methyltransferase，COMT） 儿茶酚类的O-甲基化优先发生在间位 非儿茶酚结构，一般不发生酚羟基甲基化与甲基的结合反应与甲基的结合反应75ppt
38、课件 胺类的N-甲基化反应在体内一般很少发生，因为生成的甲基胺很易被氧化脱甲基。但杂环氮原子，如咪唑和吡咯的氮原子容易发生N-甲基化。吡啶氮原子发生甲基化后，形成季铵离子比较稳定，不易发生脱N-甲基，且极性和亲水性增加，易于代谢。与甲基的结合反应与甲基的结合反应76ppt课件 芳香族巯基化合物如苯硫酚（thiophenol）、 巯嘌呤（ mercaptopurine）、丙硫氧嘧啶（propylthiouracil）和某些脂肪族硫醇如卡托普利（captopril）通常发生S-甲基化，可进一步转化为亚砜和砜。S-甲基化是这些化合物非氧化解毒的一个途径。 内源性硫醇化合物（如半胱氨酸）不能作为其底物
39、被S-甲基化。与甲基的结合反应与甲基的结合反应77ppt课件与乙酰基的结合反应与乙酰基的结合反应 含有伯氨基、肼基、酰肼及磺酰胺的分子均能在辅酶A的参与下与乙酰基进行结合反应（乙酰化）。 反应过程是先将乙酰基在酶催化下转移给辅酶A生成活性的乙酰辅酶A（CoASCOCH3），再经乙酰基转移酶将乙酰基转移给药物。78ppt课件与乙酰基的结合反应与乙酰基的结合反应 与多数结合反应不同，与乙酰基的结合反应是极性变小的代谢反应，是体内外来物质的去活化过程。 如抗结核病药异烟肼（isoniazid）经乙酰化反应代谢成为乙酰异烟肼。79ppt课件与乙酰基的结合反应与乙酰基的结合反应 一般药物经乙酰化代谢后失去活性和毒性，也有一些药物的乙酰化结合物仍保留母体药物的活性，如抗心律失常药普鲁卡因胺（procainamide）的乙酰化产物N-乙酰普鲁卡因胺抗心律不齐作用与原药几乎相同，生物半衰期大约是普鲁卡因胺的两倍。80ppt课件思考题思考题1. 简述药物在体内代谢的反应类型，并举例说明。2. 简述药物的化学结构与体内药物代谢的关系。3. 简述药物代谢对临床合理用药的意义。81ppt课件
