1、 国家一类新药国家一类新药 新活素新活素TMTM ( (重组人脑利钠肽重组人脑利钠肽) ) 第1页内容提要内容提要1. 1. 康哲药业简介康哲药业简介2. BNP2. BNP与心力衰竭与心力衰竭3. 3. 重组人脑利钠肽（重组人脑利钠肽（rhBNPrhBNP）的临床应用）的临床应用4. 4. 国内外心衰指南对国内外心衰指南对rhBNPrhBNP的收载的收载5. 5. 新活素新活素TM TM 的临床应用相关知识的临床应用相关知识第2页深圳市康哲药业有限公司（深圳市康哲药业有限公司（CMSCMS）u致力于处方药品的营销、推广及销售，国内最大最大的第三方的第三方医药服务提供商 。u截至2012年8月
2、，已经连续3年入选福布斯“中国中国 最佳潜力企业最佳潜力企业”。u2010年9月于香港联合交易所主板上市（股份 编号：867），现已市值近百亿近百亿港币。第3页心衰标志物：心衰标志物：BNP BNP 和和 NT-NT-proBNPproBNP PreproPrepro- BNP- BNP(134 (134 aaaa) )Pro- BNP Pro- BNP (108 (108 aaaa) )信号肽信号肽 (26 (26 aaaa) )BNP 77-108BNP 77-108NT-NT-proBNPproBNP 1-76 1-76无活性无活性有活性有活性 (32 (32 aaaa) )心肌细胞心肌
3、细胞血浆血浆裂解裂解H2N176COOHCOOHH2N77108第4页BNP和和NT-proBNP的临床意义的临床意义如BNP100 ng/L或NT-proBNP400 ng/L，心衰可能性很小，其阴性预测值为90%；如BNP400 ng/L或NT-proBNP1500 ng/L，心衰可能性很大，其阳性预测值为90%。有心衰临床表现、BNP/NT-proBNP水平又显著增高者属高危人群。临床过程中这一标志物持续走高，提示预后不良；治疗后与基线相比BNP或NT-proBNP下降达30%或以上，提示治疗奏效。第5页BNPBNP的生理作用的生理作用u抑制肾素抑制肾素血管紧张素血管紧张素醛固酮的分泌，
4、提高肾小醛固酮的分泌，提高肾小 球滤过率，利钠、利尿球滤过率，利钠、利尿u舒张血管平滑肌，扩张动静脉舒张血管平滑肌，扩张动静脉 降低血压和心降低血压和心脏前后负荷脏前后负荷u抑制心肌纤维化及血管平滑肌增生，抗冠脉痉挛抑制心肌纤维化及血管平滑肌增生，抗冠脉痉挛u阻断交感神经系统、抑制肾上腺皮质激素的释放阻断交感神经系统、抑制肾上腺皮质激素的释放u抑制纤溶酶原激活抑制物（抑制纤溶酶原激活抑制物（PAIPAI） 抗血栓形成抗血栓形成心血管系统心血管系统保护作用保护作用第6页心衰的神经内分泌代偿机制心衰的神经内分泌代偿机制心肌受损心肌受损左室射血功能左室射血功能 心脏毒性心脏毒性外周循环血管收缩外周循
5、环血管收缩血流动力学改变血流动力学改变心脏重塑和心脏重塑和心室功能心室功能进行性恶化进行性恶化心衰症状心衰症状发病率和死亡率发病率和死亡率激活交感神经系统、激活交感神经系统、RAAS系统、系统、内皮素以及其它内分泌系统内皮素以及其它内分泌系统-第7页新活素新活素TM TM ( (重组人脑利钠肽重组人脑利钠肽, , rhBNPrhBNP) ) DNADNA基因重组技术基因重组技术 大肠杆菌为生产菌种，制成的冻干粉针剂大肠杆菌为生产菌种，制成的冻干粉针剂 与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同作用机制生物活性，因此具有
6、相同作用机制 3232个氨基酸个氨基酸 分子量：分子量：3464 3464 DaDaDRIMKRGSSSSGLGFCCS SGSGQVMK VLRRHKPS第8页(Vasodilatation in the Management of Acute Congestive Heart Failure)急性充血性心力衰竭的扩血管治疗急性充血性心力衰竭的扩血管治疗Young JB, et al JAMA 2002;287:1531-1540第9页（前瞻性多中心随机双盲试验，55个临床研究单位参与）组别组别给药方案给药方案对照组(n=142)基础药物治疗脑利钠肽组(n=204)基础药物+脑利钠肽（负荷剂
7、量：2g/kg，维持剂量0.01g/kg/min）硝酸甘油组(n=143)基础药物+硝酸甘油 498498例（年龄例（年龄6565岁岁) )急性充血性心力衰竭患者随机分急性充血性心力衰竭患者随机分为如下三组为如下三组：VMAC VMAC 试验试验试验方案试验方案第10页用药三小时开始观察如下指标：用药三小时开始观察如下指标：肺循环血流动力学参数变化，包括肺毛细血肺循环血流动力学参数变化，包括肺毛细血管锲压（管锲压（PCWPPCWP），肺动脉压（），肺动脉压（PAPPAP），肺循环），肺循环阻力（阻力（PVRPVR）；）；患者呼吸困难和全身临床症状；患者呼吸困难和全身临床症状；主要不良反应。主要
8、不良反应。VMAC VMAC 试验试验观测指标观测指标第11页脑利钠肽给药脑利钠肽给药3 3小时小时PCWPPCWP变化变化(n=127)(n=127)*与对照组比较，P 0.05与硝酸甘油组比较，P 0.05PCWP：肺毛细血管楔压对照组硝酸甘油脑利钠肽资料来源：VMAC Investigators. JAMA. 2002;187:15311540. 15 min30 min时间1 h2 h3 hBL10741*时间15 min30 min1 min2 h3 hBL18202224262830PCWP绝对值（mm Hg)图1 PCWP实际值随时间的变化图2 PCWP与基线的差值随时间的改 变
9、情况PCWP变化值（mm Hg)第12页PAP = 肺动脉压; PVR = 肺循环血管阻力. *与对照组比较, P 0.05 ; 与硝酸甘油组比较, P 0.05.硝酸甘油脑利钠肽对照组BL12387654321012*收缩期PAP变化 (mm Hg)时间(h)舒张期PAP变化 (mm Hg)BL 15 3012365432101234时间 (h)*平均PAP变化 (mm Hg)BL136543210*时间 (h)2平均PVR变化 (dynes-s-cm-5)BL13403020100102030*时间 (h)*2VMAC VMAC 试验试验3 3小时其它血流动力学小时其它血流动力学VMAC
10、Investigators. JAMA. 2002;187:15311540. 图3 收缩期肺动脉压(PAP)随给药时间的变化图4 舒张期肺动脉压(PAP)随给药时间的差值变化图5 平均肺动脉压(PAP)差值的变化图6 肺循环阻力(PVR)差值随给药时间的变化第13页脑利钠肽缓解呼吸困难，起效脑利钠肽缓解呼吸困难，起效速度快速度快脑利钠肽降低肺毛细血管楔压比硝酸甘油脑利钠肽降低肺毛细血管楔压比硝酸甘油更迅更迅速、更显著速、更显著低血压发生率与硝酸甘油相当，无硝酸甘油的低血压发生率与硝酸甘油相当，无硝酸甘油的其它不良反应（头痛）其它不良反应（头痛）Young JB, et al JAMA 200
11、2;287:1531-1540VAMAC VAMAC 试验结论试验结论第14页PROACTIONPROACTION 试验试验(Prospective Randomized Outcomes Study of Acutely Decompensated CHF Treated Initially in Outpatient with Natrecor)脑利钠肽早期应用于医院急诊室对急性失脑利钠肽早期应用于医院急诊室对急性失代偿心力衰竭患者预后影响的前瞻性随机代偿心力衰竭患者预后影响的前瞻性随机研究研究Yancy CW, MD J. Am. Coll. Cardiol 2003;4(Suppl A
12、):336A第15页（PROACTION试验是一个针对急诊科收入的急性失代偿性心衰患者的多中心、双盲、安慰剂对照组评估试验）237237名急性心衰患者名急性心衰患者心衰常规治疗心衰常规治疗（利尿剂、给氧、血管活性药物等）（利尿剂、给氧、血管活性药物等）加用脑利钠肽组（加用脑利钠肽组（负荷剂量2g/kg，静脉滴注量0.01g/kg/min）加用安慰剂对照组加用安慰剂对照组入组随机分组 PROACTION试验评估了急诊收入的心衰患者在标准心衰治疗基础上合用脑利钠肽的推荐剂量对按收缩压标准分层的各层血压的的影响和患者住院天数及再住院率的影响。PROACTIONPROACTION试验方案试验方案 第1
13、6页脑利钠肽的降压作用具有脑利钠肽的降压作用具有选择性：选择性：rhBNP对高血压患者的降压明显，而对正常血压患者的血压影响小。Yancy CW, MD J. Am. Coll. Cardiol 2003;4(Suppl A):336A16.7-5-8.4-1.2-12.3-28.7-40-30-20-1001020低血压组140mmHg收缩压变化（mmHg）患者基线血压SBP （mmHg）placeborhBNPp0.03p0.001p0.017第17页 急诊室使用脑利钠肽，可急诊室使用脑利钠肽，可降低降低患者患者住院率住院率及及3030天再住院天再住院率率，同时，同时减少住院天数减少住院天
14、数5512.88.34954.60102030405060初治需住院率(%)30天内再住院率(%)30天内总LOS(天)placeborhBNPYancy CW, MD J. Am. Coll. Cardiol 2003;4(Suppl A):336A第18页国外脑利钠肽的指南收载国外脑利钠肽的指南收载美国美国20042004年年2 2月月 美国临床治疗指导协会美国临床治疗指导协会(ICSI)(ICSI) 急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南 20042004年年5 5月月 美国医师继续教育协会美国医师继续教育协会(CME-(CME-TODAY)TODAY) 心肺病专业协会
15、推荐急性心衰一线治疗心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗20042004年年5 5月月 美国联邦健康服务基金会美国联邦健康服务基金会(UHS)(UHS) 急性心衰一线治疗药急性心衰一线治疗药 20052005年年1010月月 美国美国ACC/AHAACC/AHA收入慢性心衰指南收入慢性心衰指南20092009年年3 3月月 美国美国ACC/AHAACC/AHA急、慢性心衰诊断治疗指南急、慢性心衰诊断治疗指南欧洲欧洲20052005年年2 2月月 欧洲心脏病学会急性心衰诊断治疗指南欧洲心脏病学会急性心衰诊断治疗指南20052005年年5 5月月 欧洲心脏病学会慢性心衰诊断治疗指南欧洲心脏病学会慢性
16、心衰诊断治疗指南20082008年年8 8月月 欧洲欧洲ESCESC急、慢性心衰诊断治疗指南急、慢性心衰诊断治疗指南第19页中国中国 20102010年年3 3月月20第20页血管扩张药物血管扩张药物rhBNP 该药近几年刚应用于临床，属内源性激素物质，与人体内该药近几年刚应用于临床，属内源性激素物质，与人体内产生的产生的BNP完全相同。国内制剂商品名为完全相同。国内制剂商品名为新活素新活素，国外同类，国外同类药名为奈西立肽（药名为奈西立肽（nesiritide）。）。rhBNP主要药理作用主要药理作用 扩张静脉和动脉（包括冠状动脉），从而降低前、后负荷，扩张静脉和动脉（包括冠状动脉），从而降
17、低前、后负荷，在无直接正性肌力作用情况下增加心排出量在无直接正性肌力作用情况下增加心排出量(CO)，故将其归，故将其归类为血管扩张剂。类为血管扩张剂。 实际该药并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具多重作用实际该药并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具多重作用的治疗药物；可以促进钠的排泄，有一定的利尿作用；还可的治疗药物；可以促进钠的排泄，有一定的利尿作用；还可抑制抑制RAAS和交感神经系统，阻滞急性心衰演变中的恶性循和交感神经系统，阻滞急性心衰演变中的恶性循环环. 中国急性心衰治疗指南中国急性心衰治疗指南 20102010年年3 3月月第21页 rhBNP实验数据实验数据 VMAC和和PROACTI
18、ON研究表明，该药的应用研究表明，该药的应用可以带来临床和血流动力学的改善，推荐应用于急可以带来临床和血流动力学的改善，推荐应用于急性失代偿性心衰。国内的一项性失代偿性心衰。国内的一项期临床研究提示，期临床研究提示，rhBNP较硝酸甘油静脉制剂能够更显著地降低较硝酸甘油静脉制剂能够更显著地降低PCWP，缓解患者的呼吸困难。，缓解患者的呼吸困难。rhBNP应用方法应用方法 先给予负荷剂量先给予负荷剂量1.500g/kg，静脉缓慢推注，继，静脉缓慢推注，继以以0.00750.0150g/kg/min静脉滴注；也可以不用静脉滴注；也可以不用负荷剂量而直接静脉滴注。疗程一般负荷剂量而直接静脉滴注。疗程
19、一般3d，不超过，不超过7d。 （推荐强度（推荐强度a类，证据强度类，证据强度B级）级） 中国急性心衰治疗指南中国急性心衰治疗指南 20102010年年3 3月月第22页 起效时间起效时间 2-15min 最大药效时间最大药效时间 30min T1/2 18min 代谢代谢/排泄途径排泄途径 C型受体分解失活型受体分解失活(血管内皮细胞血管内皮细胞) 中性肽链内切酶中性肽链内切酶 肾脏过滤清除肾脏过滤清除(2%)第23页 均衡扩张血管均衡扩张血管 降低前后负荷降低前后负荷 利尿排钠利尿排钠 降低容量负荷降低容量负荷 拮抗神经内分泌拮抗神经内分泌 过度激活过度激活 无正性肌力和无正性肌力和 正性
20、心率作用正性心率作用 阻抑心脏纤维化阻抑心脏纤维化基因表达上调基因表达上调心肌细胞保护心肌细胞保护 促进细胞外促进细胞外 基质降解基质降解全面启动心脏保护全面启动心脏保护 抑制纤维母抑制纤维母 细胞胶原合成细胞胶原合成 第24页急、慢性失代偿性心力衰竭急、慢性失代偿性心力衰竭急性冠脉综合征（急性冠脉综合征（ACSACS）肺动脉高压肺动脉高压心脏介入手术前后心脏介入手术前后心胸外科手术前后心胸外科手术前后第25页禁忌症禁忌症 心源性休克心源性休克 收缩压收缩压90mmHg90mmHg 对本品任何一种成分过敏者对本品任何一种成分过敏者可能不良反应及处理方法可能不良反应及处理方法 最常见为低血压，但
21、发生率低与硝酸甘油相当最常见为低血压，但发生率低与硝酸甘油相当 如果在给药期间发生低血压，采取减量、减速如果在给药期间发生低血压，采取减量、减速直至暂时停用，或同时使用升压药（如多巴胺），直至暂时停用，或同时使用升压药（如多巴胺），即可很快控制即可很快控制。第26页急性期治疗急性期治疗 负荷剂量负荷剂量 1.5-2.0g/kg 静脉滴注静脉滴注 0.0075-0.015 g/kg/min 3-7天天长期治疗长期治疗 推荐剂量和滴速推荐剂量和滴速 0.01g/kg/min 1-2次次/周，疗程周，疗程12周周注：大部分患者静脉滴注期间无需调整剂量！注：大部分患者静脉滴注期间无需调整剂量！第27页
