1、CCDCCD药品风险管理培训药品风险管理培训药品质量风险评估培训质量风险管理历程和背景质量风险管理历程和背景n 历程历程n2002年美国年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法首倡在质量体系中运用风险管理方法n2005年年11月，月，ICH Q9 质量风险管理最终稿完成质量风险管理最终稿完成n2006年、年、2008美国、欧盟分别批准为工业指南和美国、欧盟分别批准为工业指南和GMP附件附件n背景背景n社会对药品安全有效的质量要求不断提高社会对药品安全有效的质量要求不断提高n药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药物风险增加
2、越高，研发创新药物风险增加n药监部门拥有的资源有限药监部门拥有的资源有限n政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需要有创新的管理理念要有创新的管理理念n工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式式药品质量风险评估培训历程和背景nICH（国际人用药品注册技术协调会议（国际人用药品注册技术协调会议 ）n国际药品监管和工业的协调沟通机制国际药品监管和工业的协调沟通机制n六个主要成员：欧盟六个主要成员：欧盟(EMEA为主为主)；欧洲药业；欧洲药业协会协会(EPPIA)；日本卫生部；日本卫生部(MHW
3、)；日本制；日本制药厂协会药厂协会(JPMA)；美国食品药品管理局；美国食品药品管理局(FDA)；美国药业研究药厂协会；美国药业研究药厂协会(PHRMA)nICH近年颁布的文件，如近年颁布的文件，如 Q8药品开发；药品开发；Q9质量风险管理和质量风险管理和 Q10药品质量体系，药品质量体系，从纯粹的技术要求扩展到管理理念的阐述，从纯粹的技术要求扩展到管理理念的阐述，标志着监管指导思想发生了重大变化标志着监管指导思想发生了重大变化药品质量风险评估培训历程和背景n传统的欧盟药品审批和符合性监管（传统的欧盟药品审批和符合性监管（GLP，GCP，GMP）指）指导思想：强调符合法规和技术指南导思想：强调
4、符合法规和技术指南n指南体现的新指导思想：指南体现的新指导思想：n倡导以科学和风险管理为基础的依法管理方法倡导以科学和风险管理为基础的依法管理方法 n突出质量源于设计的理念突出质量源于设计的理念,鼓励企业在药物开发过程中通过采用科学方法鼓励企业在药物开发过程中通过采用科学方法和质量风险管理方法深入研究药品及其生产工艺以确定工艺设计范围、和质量风险管理方法深入研究药品及其生产工艺以确定工艺设计范围、质量标准和质量控制策略；质量标准和质量控制策略；n建议企业建立涵盖药品整个生命周期的，应用建议企业建立涵盖药品整个生命周期的，应用GMP规范、规范、Q8药品开发、药品开发、Q9质量风险管理概念的药品质
5、量体系质量风险管理概念的药品质量体系Q10，从而保证实现药品设计规定，从而保证实现药品设计规定的质量。的质量。n这些指南并非在现有法规之外提出新的强制要求。但对应用并符合上述这些指南并非在现有法规之外提出新的强制要求。但对应用并符合上述指南所研发的产品的注册审批和生产监管，监管部门也应采用以科学和指南所研发的产品的注册审批和生产监管，监管部门也应采用以科学和风险管理为基础的依法管理方法，以灵活处理审批和监督检查中的具体风险管理为基础的依法管理方法，以灵活处理审批和监督检查中的具体问题。问题。 药品质量风险评估培训ICH Q9 ICH Q9 质量风险管理质量风险管理n以科学为基础的系统而公开的决
6、策方法以科学为基础的系统而公开的决策方法n范围：供工业界和监管部门应用n以保护公众利益为根本目的n安全、有效、可获得性n以科学为基础n资源投入与风险级别相适应n通过公开透明的决策过程建立信任药品质量风险评估培训质量系统质量系统ICH Q9质量风险管理质量风险管理原则原则对患者保护强度PROCESS评估控制沟通识别分析评估降低接受事件审核接受（剩余风险）多学科团队是什么概率严重性标准 故障模式影响与危害性分析TOOLSINFORMALHACCPHAZOPFMEAFMECAFTAPHA 危害分析及关键控制点初步危害分析故障树分析故障模式影响分析危害与可操作分析质量管理业界法规文件培训G审计变更控制
7、物料生产质量检查评估应用应用风险风险危害概率严重性伤害原因损害原因危害危害Bill Paulson, ICH Q9 Provides ImplementationFramework for Quality Risk ManagementGold Sheet, 39, May 2005 J. Arce, F. Hoffmann-La Roche药品质量风险评估培训质量风险管理的应用范围质量风险管理的应用范围n涵盖药品生命周期的全过程涵盖药品生命周期的全过程n质量管理体系质量管理体系n文件文件n培训培训n质量缺陷质量缺陷n产品质量回顾产品质量回顾n变更控制变更控制n持续改进持续改进/CAPAn监管
8、监管n研发研发n设备和设施设备和设施n物料管理物料管理n生产及其计划生产及其计划n实验室管理和稳定性研究实验室管理和稳定性研究n包装材料和标签包装材料和标签药品质量风险评估培训8药品生命周期中的风险管理研究研究临床前临床前 临床临床 上市上市质量质量ICH Q9安全安全有效有效 生产和销售生产和销售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期中止生命周期中止药品质量风险评估培训质量风险管理 (QRM)定义：n在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。n与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程。 药品质量风险评估培训药品GMP（2010年修
9、订）第四节 质量风险管理n质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。n应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。n质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。 质量风险管理质量风险管理 (QRM)药品质量风险评估培训危害定义： 对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。药品质量风险评估培训风险定义：n风险是危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。n可能性：危害的可能性/频率。 n严重性：危害的后果的严重程度。药品质量风险评估培训可能性可能性高
10、高中中低低风险风险严重性严重性风险风险=可能性可能性 x 严重性严重性 阶段阶段 1: 风险要素风险要素药品质量风险评估培训阶段 2: 风险及可测性的相关性High riskLow detectabilityLow riskHigh detectability风险风险= 可能性可能性 X R=P X S低可测性低可测性高风险高风险高可测性高可测性低风险低风险药品质量风险评估培训可能性、严重性、可测性 (PSD) P 危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S 危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的 GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等
11、严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响D 可测性 检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段药品质量风险评估培训质量风险管理程序质量风险管理程序启动质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险评估风险控制风险控制质量风险管理程序的输出质量风险管理程序的输出/结果结果风险回顾风险回顾风险管理工具风险管理工具风险确认风险确认风险分析风险分析风险评价风险评价 Evaluation风险降低风险降低风险接受风险接受风险事件风险事件不可接受不可接受风险沟通风险沟
12、通药品质量风险评估培训风险评估-定义进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关风险的分析和评估。风险的分析和评估。药品质量风险评估培训风险评估风险评估风险确认风险确认风险分析风险分析风险评价风险评价 是对已识别危是对已识别危害的估计，可用害的估计，可用定性或定量方法定性或定量方法描述质量危害发描述质量危害发生的可能性和严生的可能性和严重性。重性。 系统的利用信息确认系统的利用信息确认潜在的危害来源，潜在的危害来源， 他他关注关注“什么可能会出什么
13、可能会出现问题现问题”，以及可能，以及可能的后果。的后果。 是根据给定的风险标准对所识是根据给定的风险标准对所识别分析的风险进行比较、判别别分析的风险进行比较、判别。 重要环节重要环节风险评估风险评估药品质量风险评估培训重要环节风险控制重要环节风险控制n风险控制风险控制 将风险降低到可接受的水平的各种将风险降低到可接受的水平的各种决定和措施，它重点关注：决定和措施，它重点关注：n质量风险是否在可接受水平之上？质量风险是否在可接受水平之上？n可采取什么措施来降低或消除质量风险？可采取什么措施来降低或消除质量风险？n在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么
14、？n在控制已确认质量风险时是否会导致新质量风险？在控制已确认质量风险时是否会导致新质量风险？n风险降低风险降低 系指质量风险超过可接受水平时用系指质量风险超过可接受水平时用于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严重性或其发生概率所采取的措施。险的严重性或其发生概率所采取的措施。药品质量风险评估培训风险控制风险控制风险降低风险降低风险接受风险接受 为降低危害发生为降低危害发生的可能性和严重性的可能性和严重性所采取的措施所采取的措施 接受风险接受风险的决定的决定风险控制：执行风险风险控制：执行风险管理决定的措施管理决定的措施 风险控制风险控制药品质量风
15、险评估培训风险沟通风险沟通质量风险管理程序质量风险管理程序 决策者与其他相关方在风险决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。任意阶段进行交流。 风险沟通风险沟通药品质量风险评估培训风险回顾风险回顾风险事件风险事件 回顾并监控风险管理程序的输回顾并监控风险管理程序的输出出/结果。总结关于风险的新的结果。总结关于风险的新的认知及经验。认知及经验。 风险回顾风险回顾药品质量风险评估培训风险回顾风险回顾风险事件风险事件质量风险管理程序质量风险管理程序 应对风险管理程序的输出应对风险管理程序的输出/
16、结果进结果进行回顾，总结新的认知和经验。行回顾，总结新的认知和经验。 对产品过程控制及变对产品过程控制及变更控制等的审核更控制等的审核 对偏差等调查得出的对偏差等调查得出的根本原因；召回等根本原因；召回等 计划内计划内计划外计划外 风险回顾风险回顾药品质量风险评估培训质量风险管理工具质量风险管理工具n非正式工具以经验和企业内部非正式工具以经验和企业内部SOP为为基础，被实践证明行之有效，如：基础，被实践证明行之有效，如：n质量审计质量审计n投诉处理投诉处理n产品质量趋势分析产品质量趋势分析n偏差处理，偏差处理，CAPAn正式管理工具在足够数量的基础数据正式管理工具在足够数量的基础数据支持下，可
17、定量或半定量地进行风险管支持下，可定量或半定量地进行风险管理理药品质量风险评估培训l基本的风险管理促进方法（流程图、基本的风险管理促进方法（流程图、 检查表、检查表、 过程映射、因果图、过程映射、因果图、 鱼骨鱼骨图）图）l故障模式与影响分析故障模式与影响分析 (FMEA)l故障模式、影响及严重性分析故障模式、影响及严重性分析(FMECA)l故障树分析故障树分析 (FTA)l危害分析及关键控制点危害分析及关键控制点 (HACCP)l危害可操作性分析危害可操作性分析 (HAZOP)l初步危害分析初步危害分析 (PHA)l风险分级和过滤风险分级和过滤l其他统计支持工具其他统计支持工具 风险管理工具
18、风险管理工具风险管理工具风险管理工具药品质量风险评估培训质量风险管理工具的选择使用的工具使用的工具 普通普通 详细详细 系统风险系统风险 （设施与人）（设施与人） 系统风险系统风险 工艺风工艺风险险 产品风险产品风险（安全（安全/有有效）效）风险排列与过滤风险排列与过滤 失效模式及影响分析失效模式及影响分析 灾害分析语关键控制点灾害分析语关键控制点 过程流程图过程流程图 流程图流程图 统计工具统计工具 检查表检查表 药品质量风险评估培训Failure Mode Effects Analysis nFMEA（缺陷模式效应分析）（缺陷模式效应分析）n通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式以判通过分析生
19、产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果断其对产品可能的后果n降低风险的方法针对各种缺陷模式降低风险的方法针对各种缺陷模式nFMEA依赖对生产过程的深入了解依赖对生产过程的深入了解nFMEA通过解析生产过程，将复杂问题简单通过解析生产过程，将复杂问题简单化化nFMEA将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来系起来药品质量风险评估培训Hazard Analysis and Critical Control Point nHACCP是一个系统的、前瞻性的和预防性的用于确保产品质量、可靠性和安全性的方法（见WHO技术报告系列文件No908，2003附录7）。它是
20、一个结构化的方法，应于了技术和科学的原理分析、评估、预防和控制风险或与设计、开发、生产和产品使用有关的危害的负效应。药品质量风险评估培训HACCP 分析方法nHACCPHACCP由下述七步组成：由下述七步组成：n1）分析危害分析危害-进行危害源分析并为过程的每一步确定预防性措施；进行危害源分析并为过程的每一步确定预防性措施；n2）确定关键控制点确定关键控制点- -确定关键控制点； n3）设立关键控制限度设立关键控制限度； n4）监控监控 建立流程，监控每个临界控制点，鉴别何时临界值未被满足。 n5）纠正措施纠正措施- -建立相应的整改措施，以便当监控发现关键控制 点超出受控状态时采取必要的行动
21、；n6）确认确认- -建立体系，证实HACCP系统有效动作。 n7）记录记录 建立并维护一套有效系统将涉及所有程序和针对这些原则的实施记录，并文件化。 药品质量风险评估培训质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP)意见监测关键控制点系统如果关键控制点失控，可能的纠正措施保存记录固定调整参数固定调整参数用设备（自动调用设备（自动调整）整）含量均一性造出含量均一性造出范围范围批记录批记录功能有片重、薄功能有片重、薄厚与硬度厚与硬度用设备（自动调用设备（自动调整整自动剔除自动剔除批记录批记录+/- 10%+/- 10%中间控制重量中间控制重量压力压力拒绝拒绝自动剔除自动剔除控制图分析控制图
22、分析批记录批记录必须稳定性放行必须稳定性放行限度限度稳定性研究稳定性研究临界限度临界限度稳定性研究稳定性研究在生产中优化在生产中优化中间控制外观中间控制外观调整机器参数调整机器参数批记录批记录药品质量风险评估培训n潜在的应用领域潜在的应用领域n对于物理、化学和生物灾害（包括微生物污染）有对于物理、化学和生物灾害（包括微生物污染）有关风险的识别及管理关风险的识别及管理n工艺被充分理解来支持关键控制（关键参数工艺被充分理解来支持关键控制（关键参数/ /变量）变量）识别识别n在制造过程中关键点的设置在制造过程中关键点的设置质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP)药品质量风险评估培训32质
23、量风险管理工具：流程图n用图表现一个过程n在选择步骤断开流程图流程图活动活动开始开始 判断判断结果结果活动活动活动活动NoYes药品质量风险评估培训33 质量风险管理工具：检查表n呈现有效信息、清晰的格式n可能完成一个简单的列表检查表检查表 失控工艺调查失控工艺调查 常见问题常见问题是是 否否 是否使用了不同测量精度的仪器或方法？是否使用了不同测量精度的仪器或方法？是是 否否 是否不同的方法由不同人使用？是否不同的方法由不同人使用？是是 否否 是否环境影响了工艺？例如温度、湿度是否环境影响了工艺？例如温度、湿度是是 否否 是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损是否定期的因素影响了工艺？例如工具
24、磨损是是 否否 是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？是是 否否 工艺输入是否有变更？工艺输入是否有变更？是是 否否 是否人员疲劳影响工艺？是否人员疲劳影响工艺？药品质量风险评估培训34质量风险管理工具：过程图配料配料终混终混 沸螣沸螣 床干燥器床干燥器包衣包衣压片压片包装包装 整粒整粒混合混合 过筛过筛 过筛过筛Air空气空气Scale药品质量风险评估培训35n片剂硬度因果关系图片子片子 硬度硬度干燥干燥磨粉磨粉制粒制粒起始起始物料物料压片压片包衣包衣设施设施因素因素操作者r温度/湿度重新压片 主压片进料速度压片速度 冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪
25、距离温度 雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析分析方法 取样其它料斗e质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）药品质量风险评估培训RNP: 风险优先数质量风险管理工具：失效模式与影响分析（质量风险管理工具：失效模式与影响分析（FMEA）工艺步骤潜在失效模式潜在失效影响严重性潜在原因发生概率现有控制可控制性优先数职责与目标日期采取措施后严重
26、性发生概率可检测性风险优先性应用领域：风险优先划分风险控制活动效果监控设备与设施分析制造工艺来识别高风险步骤或关键参数药品质量风险评估培训定性风险优先等级高中低风险类别等级/定义对于危害的影响严重对于危害的影响中等对于危害的影响低严重性经常发生零星发生很少发生发生的可能性几乎不容易发现失败的原因在控制下有可能发现失败的原因明显的，容易的发现失败原因可发现性药品质量风险评估培训定量分级RPN风险优先数量等级判定危害 :无法确保无菌操作用数值范围表示高，中，低等级的风险RPN测量范围1-100-1000 严重性 x 发生的可能性 x 可测性RPN范围范围药品质量风险评估培训RPN:风险优先数量等级
27、判定n RPN :计算这条分装线的每个操作n危害: 可能无法确保无菌操作RPN测量范围1-10100RPN范围范围药品质量风险评估培训n危害性: 最高10分 = 事件导致无法确保无菌操作因此其结果有可能有对病人造成直接严重的影响n 发生的可能性: 在A级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞- 频繁 = 每小时大于1次 8 -10- 较小的频率= 每小时少于1次 4 -7- 不频繁= 每班少于一次 1 -3n可发现性: 对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降低风险- 对关键区域进行歇的人工检测 8 -10- 对关键区域间歇的使用探头自动检测 4 -7- 对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测
28、1 -3RPN:风险优先数量等级判定风险优先数量等级判定药品质量风险评估培训风险评估n 确定问题: 准备一个简单的工艺描述和工艺流程图，时常更新任何时候进行评估时所得的数据n 风险鉴定: 对于每个操作单元各组确定有可能造成非无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始终为高。n风险分析: 严重性, 发生的（可能性）和可测性分配不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行风险评价 (SEV, OCC, DEV 每栏分别用绿色，黄色和红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然)药品质量风险评估培训l 三个风险等级用于评价判定总体三个风险等级用于评价判定总体RPR, 并输入并输入 RPR 一栏中，一栏
29、中， 并决定是否接受风险并决定是否接受风险 (不包含降不包含降低风险低风险) 填写在填写在 risk accepted 一栏中一栏中可发现性高(不太有可能的失败会发现)中低(发现失败的机率高)高高中高发生的可能性高高中中中中低低药品质量风险评估培训风险评估模型基于. 采取措施后的等级建议采取的行动风险认可RPRDET现行的控制OCC原因/程序失败SEV危害工艺步骤/操作单元RefRPRDETOCCSEV 危害性危害性 发生的可能性发生的可能性 可发现性可发现性 风险优先等级风险优先等级药品质量风险评估培训管理质量风险起作用的项目n系统风险（设施与人）系统风险（设施与人）n例如操作风险、环境、设
30、备、例如操作风险、环境、设备、ITIT、设计要素、设计要素n体系风险（组织）体系风险（组织）n质量体系、控制、测量、法规符合性质量体系、控制、测量、法规符合性n过程风险过程风险n工艺操作与质量参数工艺操作与质量参数n产品风险（安全性与有效性）产品风险（安全性与有效性）n例如：质量属性例如：质量属性药品质量风险评估培训生产中的质量风险验证验证n1）使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度(如分析方法、过程、设备和清洁方法)n2）确定后续工作程度(如取样、监控和再验证)n3）对关键步骤和非关键步骤加以区分生产过程中取样和检验生产过程中取样和检验n1）评估生产过程中控制检验的频率和
31、程度n2）结合参数和实时释放来评估和过程分析技术的使用提供依据。药品质量风险评估培训质量管理中的质量风险管理应用稳定性研究稳定性研究n结合ICH其他指导原则来确定由贮存或运输条件的差异带来的对产品质量的影响。超标结果超标结果n在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施。再试验期再试验期/失效期失效期n对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。药品质量风险评估培训研发中的质量风险管理研发中的质量风险管理 n选择最优化的产品设计（如注射用浓溶液与用前混合）和工艺设计（如生产技术，最终灭菌相对于无菌工艺）。n全面了解产品性质（如粒度分布，水分，流动性）、工艺选择和工艺参数，以便进
32、一步了解产品特性。n评价原料，溶剂，活性药物成分（API）的起始物料。APIs ，辅料或包装材料的重要特性。n建立适当的标准和生产控制措施（如使用从制剂开发过程中获取的、与质量属性的临床意义的信息及其生产过程中的工艺控制能力）。n减少质量属性的波动：n 减少产品和物料的缺陷n 减少生产缺陷n 减少人为错误n评价是否需要进行与扩大生产技术转移有关的附加研究（如生物等效性，稳定性试验）。药品质量风险评估培训注射剂生产的风险分析内源性的影响因素内源性的影响因素n系统n设备n工艺过程n物料和中间体的质量外源性的影响因素外源性的影响因素n人员药品质量风险评估培训无菌制剂微生物污染风险评估n第一步:风险评
33、估n影响因素:物料、器具，每个生产步骤 操作、环境、中间产品的存放n风险分析:各因素的风险程度如何n风险评价:确定主要的风险n第二步:风险控制n第三步:定期回顾药品质量风险评估培训n 目的 : 由于预期到监管要求将有更改 (EU GMP 修订版附件1 2008，在A级环境中进行西林瓶扎盖，2010年3月强制执行。EU GMP revised Annex 1 2008, capping vials in Grade A, in force March 2010) 对在非A级环境中对冻干后的西林瓶进行扎盖的操作的潜在风险进行评估。药品质量风险评估培训药品风险管理 案例案例药品质量风险评估培训按照工
34、艺步骤进行风险评估按照工艺步骤进行风险评估工艺流程图无菌灌装无菌灌装 & 胶塞压半胶塞压半塞塞 (A级级)西林瓶装载到托盘中西林瓶装载到托盘中 (A级级)冻干冻干胶塞清洗（硅化），胶塞清洗（硅化），灭菌灭菌西林瓶清洗，西林瓶清洗，灭菌灭菌胶塞，西林瓶和铝盖胶塞，西林瓶和铝盖的接收的接收来料质量单元来料质量单元铝盖存放和处理铝盖存放和处理 (非非 A级级)打开打开冻干机冻干机托盘转运托盘转运轧盖轧盖100% 目检目检结束结束药品质量风险评估培训工艺描述(1)n 冻干机泄漏率经过验证；在冻干开始前和结束时都充入无菌过滤空气；进行最终压塞时还能保持轻微的真空；n 手工把压塞后的西林瓶托盘卸下并在非A
35、级的环境下转移到扎盖区；n 在轧盖的进口没有探测胶塞位置的装置；n 轧盖机可能存在损坏瓶子的问题，如果胶塞上涂抹的硅油过多则在轧盖的过程中会出现胶塞挤出和重新装置的情况。药品质量风险评估培训工艺描述(2)n轧盖或未轧盖的压过塞的瓶子，能够证明容器密封的完整性是令人满意的n 对于容器密封完整性（有铝盖或没有铝盖）中的西林瓶和胶塞的尺寸标准范围是经过验证的并在物料接收时进行过确认n 培养基灌装验证，包括了压塞与轧盖间持续的过程n 西林瓶加塞和轧盖后要100% 进行物理外观检查药品质量风险评估培训采取措施后的等级建议采取的措施风险认可RPRDET现行的控制OCC原因/程序失败SEV危害工艺步骤/操作
36、单元RefRPRDETOCCSEVN/A直到打开冻干柜没有任何明确的原因显示无菌操作失败打开冻干柜1MLMH在轧盖的进料口加一个100%胶塞检测装置(这个将增减发现的可能性因此降低了风险)不认可HH过程中胶塞位置的确认的控制程序M胶塞挤出或遗失H缺少无菌操作的保证从冻干柜中移走托盘，转移托盘至轧盖机2MMLH在A级保护下转运(这个改变将会减少发生的可能性因此从而减低风险)2aLLLH结合措施#2 和 #2a2b药品质量风险评估培训RPR可发现性现行的控制发生的可能性原因/程序工艺失败危害性危害工艺步骤Ref#缺乏无菌保证使用轧盖机对西林瓶进行轧盖3a工艺描述和流程图应当按照对工艺原理的理工艺描
37、述和流程图应当按照对工艺原理的理解进行审核从而判定危害解进行审核从而判定危害药品质量风险评估培训RPR可发现性现行的控制发生的可能性原因/程序失败严重性危害工艺步骤Ref#HH设备 & 灌装密封线设置程序 (起因)M(中)在轧盖过程中胶塞挤走又处理.(起因: 轧盖阶段胶塞太高半压不够.)H(高)缺乏无菌保证轧盖使用轧盖机3a药品质量风险评估培训采取措施后的等级建议采取的措施风险认可RPRDET现行的控制OCC原因/程序失败SEVRef#RPRDETOCCSEVM HLH升级轧盖机的控制改进轧盖的控制程序控制抓紧力度和轧盖压力除去原因无 (被挤出的胶塞可能重新装置在轧盖过程中&因此使用现行的控制
38、程序可能将不会被发现)HH设备&灌装密封线 设置程序 (原因识别)M在轧盖时胶塞被挤走.(典型的在轧盖步骤时胶塞半压不到位，太高了所造成.)H3aMLMH对真空进行检测(这是增加原因发现的可能性减少危害发生的风险) 3b药品质量风险评估培训采取措施后的等级建议采取的措施风险认可RPRDET可发现性现行的控制OOC发生的可能行原因/程序失败SEV危害性危害工艺步骤操作单元参考编号#RPRDETOCCSEVM H L H轧盖操作在A级环境中进行操作(这将会减少危害发生的可能性因此这个是降低风险) 3cL L L H结合采取的措施 #3, 3a & 3b(这个将减少发生的可能性增加可发现的能力因此这
39、是进一步降低风险)3d药品质量风险评估培训变更控制的质量风险管理n质量风险管理的方法可以作为变更控制的辅助手段。n提出的变更通常包括大量的资本开支和大型项目团队，而有时由变更引入的重要风险并未被识别出来。n应确认变更可能产生的影响并基于风险对其进行管理。n在变更控制提议被批准前，应明确该变更的潜在风险并确定管理这些风险的策略。药品质量风险评估培训定义n变更控制：一个正式的系统。通过此系统，有适当专业背景的有资质的代表对提议的或实际的可能影响到设施、系统、设备或工艺验证状态的变更进行审核。目的是确定保证和记录系统维持验证状态所需采取的措施。 (WHO/PICs)n变更控制：是一项书面规程。说明了
40、当药品生产、包装和检测中涉及到对厂房设施、原材料、设备和工艺的变更，或出现其他任何可能对产品质量或支持系统产生影响的变更时所应采取的行动和措施。(加拿大卫生部)(Health Canada)n变更管理：提出、评估、批准、执行及审核回顾变更的系统性方法。 (ICH Q10)药品质量风险评估培训变更的最终批准。变更许可变更的最终批准。变更许可。执行计划的活动事项执行计划的活动事项确定执行提议的变更所应采取的措施。确定执行提议的变更所应采取的措施。评估活动事项是否实际执行，执行后的结果及其风险是否可接受评估活动事项是否实际执行，执行后的结果及其风险是否可接受。批准开始进行变更批准开始进行变更定期回顾
41、所有变更定期回顾所有变更 正式系统正式系统/ 书面规程书面规程 (SOP)描述预审系统、变更提案、为何变更描述预审系统、变更提案、为何变更组建跨职能团队对变更的潜在效果进行审核。问问题：可能发生哪些潜在的可能组建跨职能团队对变更的潜在效果进行审核。问问题：可能发生哪些潜在的可能影响患者安全或监管注册的问题？影响患者安全或监管注册的问题？ 批准变更请求批准变更请求 确认每个潜在问题的严重性、可能性和可测性，并确认总体风险。确认每个潜在问题的严重性、可能性和可测性，并确认总体风险。药品质量风险评估培训 参考资料nPDA技术报告#44，无菌工艺质量风险管理PDA Technical Report #
42、 44, Quality Risk Mangement for Aseptic ProcessnPDA技术报告# 28，药品化学品无菌半成品工艺模拟测试PDA Technical Report # 28, process simulation Testing for sterile Bulk Pharmaceutical ChemicalsnISPE，制药工业洁净车间设计及建设优良工程规范ISPE, Good Engineering Practices for clean room design and construction for Pharmaceutical IndustrynICH
43、Guideline Pharmaceutical Quality System Q10. June 2008nA Risk Management Solution Designed To Facilitate Risk-Based Qualification, Validation and Change Control Activities Within GMP And Pharmaceutical Regulatory Compliance Environments In The EU. Journal of GXP Compliance, July 2006, Volume 10, Num
44、ber 4药品质量风险评估培训nFailure Modes: Simple Strategies for Improving Qualitative Quality Risk Management Exercises during Qualification, Validation, and Change Control Activities - Journal of Validation Technology, February 2007, Volume 13, Number 2nRisk Management for Pharmaceutical Change Control. Willi
45、am Harclerode and Christophe Noualhac. American Pharmaceutical Review. 2007, 10 (6), 1-4.nFDA Guidance for Industry - Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products July 1997nHeath Canada Guidance Document Post-Notice of Compliance (NOC) Ch
46、anges: Quality Document. Effective Date: September 2009 nInspection of Utilities- Aide Memoire- PICSnTRS 929, Annex 3 WHO Good Manufacturing Practices: water for pharmaceutical use. 参考资料参考资料药品质量风险评估培训nTRS 937, Annex 4 Supplementary guidelines on good manufacturing practices: validationnAppendix 1 Va
47、lidation of heating, ventilation and air-conditioning systemsnAppendix 2 Validation of water systems for pharmaceutical use Risk Management for Pharmaceutical Change Control. William Harclerode and Christophe Noualhac. American Pharmaceutical Review. 2007, 10 (6), 1-4.nICH三方协调指导原则，质量风险管理，Q9ICH HARMO
48、NISED TRIPARTITE GUIDELINE, QUALITY RISK MANAGEMENT, Q9 nWHO GMP TRS 908 Annex7 Application of Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP) method to pharmaceuticals.nPICs GMP Sep.2009, Annex 20 Quality Risk Management参考资料参考资料药品质量风险评估培训总总 结结质量风险管理质量风险管理n欧美药品质量保证、科学监管的基石之欧美药品质量保证、科学监管的基石之一一n以保护公众利益为根本目的以保护公众利益为根本目的n达到质量期望和成本的合理平衡达到质量期望和成本的合理平衡n降低风险的措施落实到每个环节降低风险的措施落实到每个环节药品质量风险评估培训谢谢药品质量风险评估培训
