1、泰索帝取自欧洲紫杉针叶，具有可再生性泰索帝取自欧洲紫杉针叶，具有可再生性紫杉醇：紫杉醇：稳定性，水溶性差，由于使用稳定性，水溶性差，由于使用促进聚合紫杉类的作用机理：促进微管蛋白聚合，抑制解聚紫杉类的作用机理：促进微管蛋白聚合，抑制解聚60120180泰索帝摄入细胞的浓度和流出细胞的时间是紫杉醇的泰索帝摄入细胞的浓度和流出细胞的时间是紫杉醇的3倍倍值值比比泰索帝在体外的细胞毒作用是紫杉醇的泰索帝在体外的细胞毒作用是紫杉醇的1.312倍倍泰索帝的预处理要求及方法较紫杉醇简单泰索帝的预处理要求及方法较紫杉醇简单对于中性粒细胞的下降，可以采取对于中性粒细胞的下降，可以采取G-CSF预防性用药预防性用
2、药紫杉醇过敏反应心血管毒性神经毒性关节痛/肌肉痛胃肠道反应脱发指甲改变皮肤病变水肿泰索帝过敏反应皮肤及皮下组织异常体液潴留胃肠道不适神经系统异常心脏异常肝胆系统异常脱发眼部异常过敏反应，神经毒性是紫杉醇的最常见的不良反应过敏反应，神经毒性是紫杉醇的最常见的不良反应体液潴留和脱发是泰索帝常见的不良反应体液潴留和脱发是泰索帝常见的不良反应产品产品项目项目比较泰索帝或紫杉醇治疗比较泰索帝或紫杉醇治疗MBC的的III期临床试验期临床试验随机随机泰索帝泰索帝: 100 mg/m2 (1h) q 3w紫杉醇紫杉醇: 175 mg/m2 (3h) q 3w国际多中心研究国际多中心研究 (TAX 311)用药
3、直至疾病进展泰索帝用药前1天开始给予地塞米松8mg po bid x5 d地塞米松 20mg po 12 & 6h +苯海拉明 50mg iv + 西咪替丁 300mg iv无预防性应用G-CSF或抗生素P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670入组标准入组标准P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670入组入组标准标准P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670P.Ravdi
4、n et al. ECCO 2003 Abst. 670 泰索帝泰索帝 紫杉醇紫杉醇n=225 n=224 p值值可评价患者ORR37.4% 26.4% 0.02疾病稳定(SD) 43.3% 43.8%疾病进展(PD) 19.3% 29.9%客观缓解率客观缓解率P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670 泰索帝泰索帝 紫杉醇紫杉醇 n=225 n=224 p值值*中位缓解期(月) 7.5 4.6 0.0195% confidential interval 5.8-9.1 3.9-6.0缓解期缓解期意向治疗人群意向治疗人群P.Ravdin et al. ECCO 20
5、03 Abst. 670* Log-rank test 泰索帝泰索帝 紫杉醇紫杉醇 n=225 n=224 p值值*事件数 174 198中位 TTP (月) 5.7 3.6 0.000195% confidential interval 4.6-6.9 3.1-4.2到疾病进展时间到疾病进展时间意向治疗人群意向治疗人群P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670* Log-rank test00.20.40.60.81010203040506070至疾病进展时间至疾病进展时间 (月月)疾病无进展比例疾病无进展比例到疾病进展时间到疾病进展时间意向治疗人群意向治疗人群P
6、0.0001Ravdin et al ECCO 2003 / Abst 670 检验值检验值紫杉醇紫杉醇泰索帝泰索帝 泰索帝泰索帝 紫杉醇紫杉醇 n=225 n=224 p值值*事件数 194 202中位 OS (月) 15.4 12.7 0.0395% confidential interval 13.3-18.6 10.6-14.8总生存总生存意向治疗人群意向治疗人群P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670* Log-rank test00.20.40.60.81020406080100生存时间生存时间 (月月)生生 存存 率率检验值检验值紫杉醇紫杉醇泰索帝泰
7、索帝总生存总生存意向治疗人群意向治疗人群P=0.03Ravdin et al ECCO 2003 / Abst 670 泰索帝泰索帝 N=222 紫杉醇紫杉醇 N=222 Overall Gr 3/4 Overall Gr 3/4 中性粒细胞减少 96% 93% 83% 55% 粒缺性发热* 15% 2% 贫血 77% 10% 61% 7% 血小板减少 52% 5% 32% 3% *Grade 4 neutropenia at time of grade 2 fever and IV antibiotics or hospital P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst.
8、 670 泰索帝泰索帝 N=222 紫杉醇紫杉醇 N=222 Overall Gr 3/4 Overall Gr 3/4 恶心 49% 5% 32% 3% 呕吐 28% 3% 16% 0 腹泻 38% 5% 17% 1% 粘膜炎 51% 11% 16% 0 虚弱 74% 21% 55% 5% 感觉神经毒性 65% 7% 59% 4% 外周水肿 46% 7% 13% 1% P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670*作为蒽环类抗生
9、素和紫杉烷类的后继治疗 #作为紫杉烷类的后继治疗 3线2线赫赛汀单药治疗*紫杉醇+赫赛汀#是否存在更好的选择？是否存在更好的选择？有效率18%有效率49%泰索帝泰索帝和赫赛汀和赫赛汀联合化疗已经证实具有联合化疗已经证实具有协同作用协同作用，而紫杉醇和赫赛汀联合化疗仅产生而紫杉醇和赫赛汀联合化疗仅产生附加效应附加效应. 1紫杉醇紫杉醇+曲妥单抗曲妥单抗 SK-BR-3BT-474MDA-MB-361MDA-MB-4532.01.00.0泰索帝泰索帝+曲妥单抗曲妥单抗 2.01.00.0* p 0.0001 * p 0.001 * P 0.05协同协同 拮抗拮抗 协同协同 拮抗拮抗 1. Pegr
10、am MD, et al. JNCI 2004; 96: 739-49联合指数联合指数赫赛汀赫赛汀 4mg/kg 负荷量负荷量随后随后 2mg/kg 每周用药，直每周用药，直至肿瘤进展再加用至肿瘤进展再加用泰索帝泰索帝 100mg/m2, 第一第一天天泰索帝泰索帝 100mg/m2,第一天第一天单用泰索帝出现疾病进展可以改变方案使用赫赛汀单用泰索帝出现疾病进展可以改变方案使用赫赛汀计划治疗计划治疗6周周(n=92)(n=94)RHER2-阳性阳性 转移性乳腺癌转移性乳腺癌 (IHC 3+ 和和/或或 FISH+) n=188*8例患者例患者 IHC 2+/FISH-; 1例患者例患者IHC 0
11、/1+/FISH未知未知n (单用多烯紫杉醇单用多烯紫杉醇)0.1110100多烯紫杉多烯紫杉醇更好醇更好多烯紫杉醇多烯紫杉醇 + 赫赛汀赫赛汀更好更好无区别无区别研究总体研究总体可测量的疾病和可测量的疾病和 IHC 3+/FISH 阳性阳性既往未接受蒽环类抗生素治疗既往未接受蒽环类抗生素治疗既往接受过蒽环类抗生素治疗既往接受过蒽环类抗生素治疗年龄年龄 = 50岁岁疾病无进展时间疾病无进展时间= 24月月12 个器官转移灶个器官转移灶 2个器官转移灶个器官转移灶内脏内脏 (肺或肝肺或肝) 转移转移无内脏无内脏 转移转移ER 和和/或或 PgR 阳性阳性ER 和和/或或 PgR 阴性阴性/未知未
12、知ECOG 活动能力活动能力 0ECOG活动能力活动能力 1Forrest法危险比法危险比 95% 可信区间可信区间1.00.80.60.40.20预期概率预期概率0369121518212427303336p=0.0001月月5.710.6意向治疗人群意向治疗人群,截止于截止于12个月个月泰索帝泰索帝 + 赫赛汀赫赛汀单用泰索帝单用泰索帝疾病再次进展+4.9个月1.0预期概率预期概率036912 15 18 21 24 27 30 33 36月月p=0.006222.130.5泰索帝泰索帝 + 赫赛汀赫赛汀单用泰索帝单用泰索帝0.80.60.40.20.0生存期+8.4个月1.00.80.6
13、0.40.20预期概率预期概率0369121518212427303336月月泰索帝泰索帝+ 赫赛汀赫赛汀 (n=92)单用泰索帝单用泰索帝/改变治疗方案改变治疗方案 (n=45)单用泰索帝单用泰索帝(n=49)19.130.524.5意向治疗人群意向治疗人群,截止于截止于12个月个月*Kaplan-Meier 估测估测发生率发生率 5%的不良反应和慢性心衰发生情况的不良反应和慢性心衰发生情况发生率发生率 5%的不良反应和慢性心衰发生情况的不良反应和慢性心衰发生情况1线2线3线赫赛汀单药治疗*紫杉醇+赫赛汀#泰索帝+赫赛汀+有效率18%有效率49%有效率61%*作为蒽环类抗生素和紫杉烷类后继治
14、疗#作为紫杉烷类后继治疗+未接受过化疗的患者根据根据FDA、欧盟批准的新适应症欧盟批准的新适应症泰索帝方案（泰索帝方案（TAC）适用于：适用于：淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者辅助化疗淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者辅助化疗（无论（无论受体状态受体状态，HER2 状态状态，淋巴结数目淋巴结数目）6 x TAC q3w泰索帝泰索帝 75 mg/m2 阿霉素阿霉素 50 mg/m2环磷酰胺环磷酰胺500 mg/m26 x FAC q3w5-FU 500 mg/m2阿霉素阿霉素 50 mg/m2环磷酰胺环磷酰胺500 mg/m2地塞米松预处理地塞米松预处理, 8 mg bid口服口服, 3 days 预防应
15、用环丙沙星预防应用环丙沙星 500 mg bid, day 5-14分层分层 淋巴结 13; 4+ 中央RN=1491FACTACR三苯氧胺三苯氧胺 20 mg/day for 5 years ER 和和/或或 PR 阳性患者阳性患者放疗放疗 所有行保乳手术患者所有行保乳手术患者 根据每一个中心的治疗指南根据每一个中心的治疗指南化疗后治疗方案化疗后治疗方案BCIRG 001Martin M et. al, SABCS 2003 (abs 43)手手术术R6 x FE100C q3wF 氟脲嘧啶 500 mg/m d1E 表阿霉素 100 mg/m d1C 环磷酰胺 500 mg/m d13 x
16、 FE100C3 x 泰索帝泰索帝 q3wFEC 100 mg/m2 q3w，3个疗程序贯 T 泰索帝 100 mg/m d1 q3w，3个疗程分层依据：分层依据： 中心中心 年龄年龄: 50; 50 淋巴结淋巴结: 13; 4N=1999*Log-rank 检验R71% ER+48% N4 x AC q3w 阿霉素阿霉素 60 mg/m2环磷酰胺环磷酰胺 600 mg/m2n=5104 x TC q3w 泰索帝泰索帝 75 mg/m2 环磷酰胺环磷酰胺 600 mg/m2n=506N=1016在中位随访在中位随访66个月后，同个月后，同AC方案相比方案相比:4 x A60C q3w环磷酰胺环
17、磷酰胺600 mg/m2 + 阿霉素阿霉素 60 mg/m2N=3121R4 x A75C q3w环磷酰胺环磷酰胺600 mg/m2 + 阿霉素阿霉素 75 mg/m24 x A90C q3w环磷酰胺环磷酰胺600 mg/m2 + 阿霉素阿霉素 90 mg/m2(+ G-CSF)4 x 紫杉醇紫杉醇 q3w175 mg/m2 超过超过3小时小时不使用紫杉醇不使用紫杉醇4 x AC环磷酰胺环磷酰胺600 mg/m2 + 阿霉素阿霉素 60 mg/m2N=3060R4 x 紫杉醇紫杉醇l 225 mg/m24 x AC环磷酰胺环磷酰胺600 mg/m2+ 阿霉素阿霉素 60 mg/m2CALGB
18、9344NSABP B28OSDFSp=0.0023100806040200%无病时间 (年)r10060402000245713680时间 (年)p=0.008% 无病02457136p=0.0064100806040200% 存活时间 (年)10060402000245713680时间 (年)p=NS% 存活02457136RN=1248N+患者患者6 x FE90C q3w 氟脲嘧啶氟脲嘧啶600 mg/m表阿霉素表阿霉素 90 mg/m环磷酰胺环磷酰胺600 mg/m4 x FE90C q3w 8 x P qw紫杉醇紫杉醇100 mg/m2n=634n=614RN+ 患者患者9/973
19、/99N=2005 序贯化疗序贯化疗: A q3w P q3w C q3w序贯化疗序贯化疗: + 非格斯丁非格斯丁filgrastimA q2w P q2w C q2w联合化疗联合化疗:AC q3w P q3w联合化疗联合化疗: +非格斯丁非格斯丁AC q2w P q2wR入选标准入选标准:可手术的可手术的II 期或期或 IIIA 期乳腺癌期乳腺癌淋巴结淋巴结+或或淋巴结淋巴结高危患者高危患者4 x AC q3w 4 x 紫杉醇紫杉醇 (175 mg/m2) q3w4 x AC q3w 12 x 紫杉醇紫杉醇 (80 mg/m2) q1w4 x AC q3w 4 x 泰索帝泰索帝 (100 m
20、g/m2) q3w4 x AC q3w 12 x 泰索帝泰索帝 (35 mg/m2) q1wAC = 60/600 mg/m2N=4988202468CMF vs.蒽环类药物蒽环类药物CALGB9344NSABPB28GEICAM9906BCIRG 001PACS 01TC vs. AC增长率 (%)DFSOS3.2 2.75340.762765463紫杉醇泰索帝4（除外两项针对紫杉烷类药物的配对研究）HER2+赫赛汀赫赛汀为主的联合治疗为主的联合治疗DFS 优势优势ACTH心血管毒性优势心血管毒性优势充血性心衰充血性心衰 2% (BCIRG 006)ACPH充血性心衰充血性心衰 4%(NSA
21、BP B31/NCCTG N9831)有心血管风险有心血管风险无心血管风险无心血管风险高收益高收益/风险比使含泰索帝风险比使含泰索帝的化疗方案成为的化疗方案成为同赫赛汀联合用药治疗同赫赛汀联合用药治疗HER2+患者时的首选患者时的首选TCH心血管毒性优势心血管毒性优势充血性心衰充血性心衰 1% (BCIRG 006)TAC + G-CSF (+)(BCIRG 001)3FEC3T (+)(PACS 01)CALGB 9344 (+)CALGB C9741 (+)GEICAM 9906 ()NSABP B28 ()HER2淋巴结淋巴结+OS 优势优势泰索帝泰索帝为主的联合化疗方案提供一致的为主的联合化疗方案提供一致的OS优势优势HER2淋巴结淋巴结+ER+DFS 优势优势以泰索帝以泰索帝为主的联合化疗方案为主的联合化疗方案其其DFS优势不受激素受体情况影响优势不受激素受体情况影响HER2淋巴结淋巴结+ER DFS 优势优势4FE90C8P (q1w) (GEICAM 9906)4AC4P (NSABP B28) TAC + G-CSF (BCIRG 001)3FE100C3T (PACS 01)TAC + G-CSF(BCIRG 001)3FE100C3T(PACS 01)4FE90C8P (q1w) (GEICAM 9906)4AC4P (CALGB 9344)
