1、experimental epidemiology流行病学的主要研究方法流行病学的主要研究方法流行病学方法流行病学方法观察法实验法理论法描述性研究描述性研究实验性研究实验性研究临床试验临床试验现场实验现场实验社区干预实验社区干预实验产生假设产生假设检验假设检验假设验证假设验证假设横断面调查横断面调查监测生监测生态学研究态学研究病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究理论流行病学研究理论流行病学研究一一 简简 史史 1818世纪世纪 经典的人群流行病学实验研究经典的人群流行病学实验研究 James Lind vitCJames Lind vitC与坏血病与坏血病 Golderger vitBGo
2、lderger vitB与糙皮病与糙皮病 19191919年年 实验流行病学方法实验流行病学方法 英国英国TopleyTopley 动物群感染模型动物群感染模型 英国的英国的WilsonWilson和和 Greenwood Greenwood 德国的德国的Neufeld Neufeld 美国的美国的WebsterWebsterJames Lind (1716-1794)James Lind (1716-1794)VitCVitC缺乏缺乏坏血病坏血病(1747) (1747) 开创了流行病学临床试验的先河开创了流行病学临床试验的先河 Goldberger 关于糙皮病的研究关于糙皮病的研究Gold
3、bergerGoldberger的人群实验主要分为两个方面：的人群实验主要分为两个方面：n 诱发诱发试验试验 用限制性膳食（低蛋白质）引起人体糙皮病用限制性膳食（低蛋白质）引起人体糙皮病 n 防治防治实验实验 用改良膳食（增加动物蛋白质）治愈和预防人体糙皮病用改良膳食（增加动物蛋白质）治愈和预防人体糙皮病Goldberger的结论：的结论： 糙皮病可以通过适当的膳食来预防，而无需其他因素糙皮病可以通过适当的膳食来预防，而无需其他因素（如卫生状况）干预。（如卫生状况）干预。 根据富裕人家膳食特征（富人很少患糙皮病）以及流根据富裕人家膳食特征（富人很少患糙皮病）以及流行病学观察结果，提示食物因素为
4、新鲜动物蛋白。行病学观察结果，提示食物因素为新鲜动物蛋白。 该实验研究中可能是该实验研究中可能是鲜肉鲜肉和和牛奶牛奶起了保护作用，即它起了保护作用，即它们提供了糙皮病预防因子。们提供了糙皮病预防因子。 TopleyTopley的动物实验的动物实验70天后 180只 15天后 44只 由150只减少到20只 19551955年年FrancisFrancis进行的进行的SalkSalk疫苗现场试验是迄今规模最大疫苗现场试验是迄今规模最大的人群实验的人群实验 19801980年年19831983年年LanrenceLanrence等在英国先后开展了给予叶酸等在英国先后开展了给予叶酸和多种维生素或改善
5、孕妇膳食，以降低神经管缺陷复现和多种维生素或改善孕妇膳食，以降低神经管缺陷复现率（率（recurrencerecurrence）的效果研究。）的效果研究。 19791979年前后中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开年前后中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验 苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验（quasi-experimentquasi-experiment） 实验流行病学是按随机分配的原则，将研究实验流行病学是按随机分配的原则，将研究对象分为两组或多组，分别
6、接受不同的干预措施，对象分为两组或多组，分别接受不同的干预措施，随访观察一定的时间，比较两组人群的结局。从随访观察一定的时间，比较两组人群的结局。从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。方法。二二 实验流行病学概念实验流行病学概念目标目标人群人群样本样本实验组实验组（干预措施）（干预措施）对照组对照组（对照措施）（对照措施）结局结局+结局结局结局结局+结局结局随访观察随访观察随机分组随机分组 实验流行病学研究原理示意图实验流行病学研究原理示意图研究方向研究方向三三 基基 本本 特点特点前瞻前瞻 前瞻性研究前瞻性研究干预干预 施加一种或多种人为
7、干预处理施加一种或多种人为干预处理随机随机 研究对象随机分配到比较组研究对象随机分配到比较组对照对照 有平行的或可比的实验组和对照组有平行的或可比的实验组和对照组具备这四个基本特点的实验称为具备这四个基本特点的实验称为真实验真实验（true experiment） 不设对照组或设对照组不能随机分组的实验称为不设对照组或设对照组不能随机分组的实验称为 类实验（类实验（quasi-experiment）或半实验（）或半实验（semi-experiment）n 临床试验临床试验（clinical trials) based-patientsn 现场实验现场实验 (field trials) base
8、d-populationn 社区实验社区实验 (community trials) based-community（community intervention program，CIP）（community-based public health trial） （lifestyle intervention trials） 四四 研究类型研究类型五五 用途用途 预防措施的效果评价预防措施的效果评价评价某种新的药物、疗法或生物制剂的效果评价某种新的药物、疗法或生物制剂的效果验证疾病的病因验证疾病的病因医疗保健措施的评价医疗保健措施的评价明确研究目的明确研究目的确定设计类型确定设计类型确定实验现场
9、确定实验现场研究对象的选择研究对象的选择样本大小的确定样本大小的确定随机化分组随机化分组设立对照设立对照盲法的应用盲法的应用基本原则与步骤基本原则与步骤人口相对稳定，并有足够的数量。人口相对稳定，并有足够的数量。研究疾病在本地区发病率较高。研究疾病在本地区发病率较高。疫苗效果评价时，应选择近期内未发生该疾病疫苗效果评价时，应选择近期内未发生该疾病流行的地区。流行的地区。实验地区卫生医疗条件较好。实验地区卫生医疗条件较好。领导重视，有协作精神和条件。领导重视，有协作精神和条件。 干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率 第第I I型（型（）错误出现
10、的概率）错误出现的概率 第第IIII型（型（）错误出现的概率）错误出现的概率 单侧检验或双侧检验单侧检验或双侧检验 研究对象分组数量研究对象分组数量（二）样本量计算（二）样本量计算1.1.非连续变量样本量计算：非连续变量样本量计算： 22122211)( )1 ()1 ()1 (2ppppppZppZNp p1 1：对照对照组发生率组发生率p p2 2：试验试验组发生率组发生率：（：（p p1 1+p+p2 2）/2/2Z Z: :为为水平相应的标准正态差水平相应的标准正态差Z Z：为：为1-1-水平相应的标准正态差水平相应的标准正态差N N：为计算所得一个组的样本大小：为计算所得一个组的样本
11、大小p例如：假设例如：假设对照组对照组的发病率为的发病率为40%，通过，通过干预措施干预措施发病率下降发病率下降到到20%才有推广使用价值，规定才有推广使用价值，规定水平为水平为0.01，水平为水平为5%，把握度（把握度（1-）为）为95%，本研究为双侧检验，问两组要观察多，本研究为双侧检验，问两组要观察多少人？少人？ p1=40%，p2=20%，Z和和Z可从表可从表6-1 查出，双侧检验查出，双侧检验时时Z为为2.58，Z为为1.64, =（0.4+0.2）/2=0.3 代入公式代入公式:p22)2 . 04 . 0( )8 . 0(2 . 0)6 . 0(4 . 064. 1)7 . 0)
12、(3 . 0(258. 2 N18404. 034. 704. 004. 167. 1 2 即每组需观察即每组需观察184例例 2. 2.连续变量样本量计算：连续变量样本量计算： 222)(2dZZNa：为估计的标准差：为估计的标准差d:为两组连续变量均值之差为两组连续变量均值之差Z Z、Z Z和和N N所示意义同上述计数资料的计算公式所示意义同上述计数资料的计算公式 以上公式适用于以上公式适用于N30N30时时 例如：假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较例如：假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低对照组降低15mg/dl15mg/dl，已知从其他资料获得胆固醇方差，已知从
13、其他资料获得胆固醇方差为为（25mg/dl25mg/dl）2 2 ，本设计为双侧检验，本设计为双侧检验，水平为水平为0.050.05、为为0.050.05，试计算各组样本数。，试计算各组样本数。为为2525，d d为为1515，从表，从表6 62 2查得查得Z Z为为1.961.96，Z Z为为1.641.64，代入公，代入公式式： 721525)64. 196. 1 (2222N即每组需观察即每组需观察72例例 查表法，首先计算查表法，首先计算6 . 025200215StXcX每组需样本大小为每组需样本大小为74例，例，与公式计算法接近与公式计算法接近 四四 随机化分组随机化分组简单随机分
14、组简单随机分组（simple randomization）分层随机分组分层随机分组（stratified randomization）整群随机分组整群随机分组（cluster randomization） 简单随机分组简单随机分组（simple randomization） 例如例如：将：将1010名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：取个位数字后，排列如下： 研究对象编号研究对象编号1 12 23 34
15、45 56 67 78 89 91010随机数字随机数字6 61 15 54 40 07 78 83 39 92 2所属组别所属组别甲甲 乙乙 乙乙 甲甲 甲甲 乙乙 甲甲 乙乙 乙乙 甲甲优点优点：简单易行，随时可用，不需要专门工具。：简单易行，随时可用，不需要专门工具。缺点缺点：要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。：要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。 因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难以做到。因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难以做到。 但它是理解和实施其他随机分组方法的基础但它是理解和实施其他随机分组方法的基础 。 分层随机分组分层随机分组（stratif
16、ied randomization） 例如：根据实验研究要求，例如：根据实验研究要求， 将年龄分成将年龄分成3 3层，即层，即0 04 4岁、岁、5 59 9岁、岁、10101414岁；岁； 性别分成性别分成2 2层，即男性、女性；层，即男性、女性； 种族分成种族分成3 3层，即汉族、壮族、其他族。层，即汉族、壮族、其他族。 共计分成共计分成1818层，每层研究对象随机分成层，每层研究对象随机分成4 4组，组， 即甲乙乙甲、即甲乙乙甲、 乙甲乙甲、乙甲乙甲、 甲乙甲乙、甲乙甲乙、 乙甲甲乙等组。乙甲甲乙等组。优点优点: :增加组间均衡性，提高实验效率增加组间均衡性，提高实验效率缺点缺点: :分
17、组前需要有一个完整的研究对象名单分组前需要有一个完整的研究对象名单 这一点上具有简单随机分组同样的缺点这一点上具有简单随机分组同样的缺点 整群随机分组整群随机分组（cluster randomization） 优点优点: :实际工作中易为群众所接受，实际工作中易为群众所接受， 抽样和调查比较方便，节约人力、物力，抽样和调查比较方便，节约人力、物力， 因而多用于大规模调查。因而多用于大规模调查。缺点缺点: :抽样误差大，分析工作量大。抽样误差大，分析工作量大。五五 设立对照设立对照 原因：原因： 不能预知的结局不能预知的结局 霍桑效应（霍桑效应（Hawthorne effectHawthorne
18、 effect） 安慰剂效应（安慰剂效应（placebo effectplacebo effect） 潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响 方式：方式： 安慰剂对照安慰剂对照 自身对照自身对照 交叉对照交叉对照六六 盲法的应用盲法的应用 单盲单盲（single blind） 研究对象不知分组情况研究对象不知分组情况 双盲双盲（double blind） 研究对象、研究者不知分组情况研究对象、研究者不知分组情况 三盲三盲（triple blind） 研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况（一）偏倚的防止（一）偏倚的防止1排除排除（exclusio
19、ns） 经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究结果的外推影响研究结果的外推（extrapolation of the result），），被排除的研究对象愈多，结果推广被排除的研究对象愈多，结果推广的面愈小。的面愈小。 2退出退出（withdrawal） 不合格不合格（ineligibility）不依从不依从（noncompliance） 实验组成员不遵守干预规程，相当于退出（实验组成员不遵守干预规程，相当于退出（drop-outdrop-out）实验组，对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，实验组，对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相
20、当于加入（相当于加入（drop-indrop-in）实验组。）实验组。 研究对象不遵守实验规程的原因一般有以下几种：研究对象不遵守实验规程的原因一般有以下几种： 实验或对照措施有副作用。实验或对照措施有副作用。 研究对象对实验不感兴趣。研究对象对实验不感兴趣。 研究对象的情况发生改变，如病情加重等。研究对象的情况发生改变，如病情加重等。1.1.意向性分析意向性分析 是比较是比较组十组十组和组和组十组十组。它反映了干预措施的效组。它反映了干预措施的效果。如干预措施确实有效，该种分析往往会低估其效果。果。如干预措施确实有效，该种分析往往会低估其效果。2.2.依从性分析依从性分析 是比较是比较组和组
21、和组，而不计组，而不计组和组和组。它只对实验依从组。它只对实验依从的人进行分析，但由于剔出了不依从者，可能高估干预的效果。的人进行分析，但由于剔出了不依从者，可能高估干预的效果。3.3.接受干预措施分析接受干预措施分析 是比较是比较组十组十组和组和组十组十组。它只对接受了实组。它只对接受了实际干预措施者进行分析，但因为比较的对象非随机分组，可能存在偏倚。际干预措施者进行分析，但因为比较的对象非随机分组，可能存在偏倚。随机对照干预结局分组随机对照干预结局分组随即分组结果随即分组结果 A A治疗治疗 B B治疗治疗实际依从情况实际依从情况 完成完成A A治疗治疗 未完成未完成A A治疗治疗 完成完
22、成B B治疗治疗 未完成未完成B B治疗治疗 或改为或改为B B治疗治疗 或改为或改为A A治疗治疗资料整理分组资料整理分组 失失 访访（loss to follow-up） 是指研究对象因迁移或与本病无关的其他疾病死亡等而是指研究对象因迁移或与本病无关的其他疾病死亡等而造成失访。在流行病学实验中应尽量设法减少失访，一造成失访。在流行病学实验中应尽量设法减少失访，一般要求失访率不超过般要求失访率不超过1010，在实验中出现失访时，尽量，在实验中出现失访时，尽量用电话、其他通讯或专门访视进行调查。用电话、其他通讯或专门访视进行调查。不合格、不依从、失访可引起原定的样本量不足、破坏不合格、不依从、
23、失访可引起原定的样本量不足、破坏原来的随机化分组，使研究工作效力降低。如不合格、原来的随机化分组，使研究工作效力降低。如不合格、不依从、失访在试验组和对照组分配不均衡，更会对研不依从、失访在试验组和对照组分配不均衡，更会对研究结果的真实性产生影响，因随机化不仅决定试验人群究结果的真实性产生影响，因随机化不仅决定试验人群的分配，也决定试验人群的数据分析。的分配，也决定试验人群的数据分析。 （二）实验效果的主要评价指标（二）实验效果的主要评价指标1.原则原则 用定性指标并尽可能用客观定量指标用定性指标并尽可能用客观定量指标 测定方法有较高的真实性和可靠性测定方法有较高的真实性和可靠性 易于观察和测
24、量，易为受试者所接受易于观察和测量，易为受试者所接受（二）资料分析（二）资料分析1.1.描述性分析描述性分析2.2.推断性分析推断性分析3.3.临床和公共卫生意义分析临床和公共卫生意义分析 评价治疗措施效果主要指标评价治疗措施效果主要指标有效率有效率（effective rate）治愈率治愈率（cure rate）病死率病死率（case fatality rate）生存率生存率（survival rate）绝对危险降低率（绝对危险降低率（ARR）相对危险降低率（相对危险降低率（RRR）预防一例不良事件需治疗总例数（预防一例不良事件需治疗总例数（NNT=1/ARR） 绝对危险降低率绝对危险降低率
25、（absolute risk reduction， ARR） 是试验组事件发生率与对照组发生率之间的绝对差值。该值越大，是试验组事件发生率与对照组发生率之间的绝对差值。该值越大，说明治疗产生的临床效果越大。说明治疗产生的临床效果越大。 ARR=CER-ERR 相对危险降低率相对危险降低率（relative risk reduction， RRR） 是绝对危险降低率占对照组事件发生率的比例。此值的大小表示是绝对危险降低率占对照组事件发生率的比例。此值的大小表示试验组比对照组治疗后有关临床事件发生的试验组比对照组治疗后有关临床事件发生的 相对危险度下降的水平，相对危险度下降的水平，通常通常RRRR
26、RR在在25255050或以上才有临床意义。或以上才有临床意义。 （RRR）=CER-ERRCER=ARRCER 需治疗人数需治疗人数（number needed to treat，NNT） 即避免发生即避免发生 1 1例临床事件所需治疗的病人例数。例临床事件所需治疗的病人例数。NNTNNT是治疗性试是治疗性试验效果的良好量化指标，有重要的临床价值及经济价值。验效果的良好量化指标，有重要的临床价值及经济价值。 NNT=1/ARR 为观察干扰素治疗慢性乙肝的效果，进行了为观察干扰素治疗慢性乙肝的效果，进行了 一项随机一项随机对照试验。结果发现，在干扰素治疗的对照试验。结果发现，在干扰素治疗的30
27、0300例研究对象中，例研究对象中，有有105105例例HBeAgHBeAg转阴，而常规治疗的转阴，而常规治疗的300300例中，仅有例中，仅有6060例转阴。例转阴。 1 1试验组事件的发生率（试验组事件的发生率（EEREER） EER=EER=（事件发生例数试验组研究对象例数）（事件发生例数试验组研究对象例数）100100 =105=105300300100100=35=35 2 2对照组事件的发生率（对照组事件的发生率（CERCER） CER=CER=（事件发生例数对照组研究对象例数）（事件发生例数对照组研究对象例数）100100 =60=60300300100100=20=203 3绝
28、对危险降低率（绝对危险降低率（ARRARR） ARR= ARR= CER-ERRCER-ERR= =2020-35-35=15=154 4相对危险降低率（相对危险降低率（RRRRRR）RRR=RRR=CER-ERRCER-ERRCER=ARRCER=ARRCERCER = =2020-35-352020 =15=152020=75=755 5避免一例临床事件发生需要治疗的病例数（避免一例临床事件发生需要治疗的病例数（NNTNNT） NNT=1NNT=1ARR=1ARR=11515=7=7 该结果说明若应用干扰素治疗该结果说明若应用干扰素治疗7 7此类例患者，能使此类例患者，能使1 1例例患者患
29、者HBeAgHBeAg转阴。转阴。 评价预防措施效果主要指标评价预防措施效果主要指标 保护率保护率 （protective rate，PR）效果指数效果指数(index of effectiveness, IE)抗体阳性率抗体阳性率抗体几何平均滴度抗体几何平均滴度（GMT） 保护率保护率 （protective rate，PR） 1 10 00 0% %率率对对照照组组发发病病( (或或死死亡亡) )率率实实验验组组发发病病( (或或死死亡亡) )率率对对照照组组发发病病( (或或死死亡亡) )保保护护率率%100196. 1%95111412222221nQPPpnQPPPRPR可信限 n1
30、、n2分别为对照组、实验组人数分别为对照组、实验组人数 P1、P2分别为对照组、实验组发病率分别为对照组、实验组发病率Q1=1- P1，Q2=1- P2 效果指数效果指数(index of effectiveness, IE) 率或死亡实验组发病率或死亡对照组发病效果指数)()( 抗体阳性率抗体阳性率 %100检查总人数抗体阳性人数抗体阳性率 抗体几何平均滴度抗体几何平均滴度（GMT） 或或CmAntiGMT)log(2CGMTm 2C：编码滴度为零时，血清稀释倍数之倒数。：编码滴度为零时，血清稀释倍数之倒数。M: 编码滴度之算术均数。编码滴度之算术均数。治疗措施效果的考核还可用病情轻重、病程
31、长治疗措施效果的考核还可用病情轻重、病程长短及病后携带病原状态、后遗症发生率、复发率短及病后携带病原状态、后遗症发生率、复发率等指标评价等指标评价考核病因预防可用疾病发病率、感染率等指标考核病因预防可用疾病发病率、感染率等指标评价评价 慢性非传染性疾病评价指标常用慢性非传染性疾病评价指标常用中间结局变量中间结局变量： 人群认知、态度、行为改变人群认知、态度、行为改变 行为危险因素变化，如控烟、合理膳食、体育运动、行为危险因素变化，如控烟、合理膳食、体育运动、 高危人群的生活指标等高危人群的生活指标等 生存质量变化，包括生理机能、心理机能、社会机能、生存质量变化，包括生理机能、心理机能、社会机能
32、、 疾病症状体征、对健康感受和满意程度等主要方面疾病症状体征、对健康感受和满意程度等主要方面 干预投入、产出效果评价等干预投入、产出效果评价等 一、定义一、定义 临床试验又称治疗试验临床试验又称治疗试验（therapeutic trial）,是是以病人为研究对象，按随机分配的原则分组，通以病人为研究对象，按随机分配的原则分组，通过比较干预组和对照组的结果，对某种药物或治过比较干预组和对照组的结果，对某种药物或治疗方法的效果进行检验和评价的一种前瞻性研究。疗方法的效果进行检验和评价的一种前瞻性研究。 二、临床试验的基本特征二、临床试验的基本特征 临床试验是一种特殊的前瞻性研究。临床试验是一种特殊
33、的前瞻性研究。 临床试验包括实施某项预先设计好的治疗或预防临床试验包括实施某项预先设计好的治疗或预防措施，即所谓措施，即所谓“干预干预（intervention）”。 必须设立可与干预组比较的对照组。必须设立可与干预组比较的对照组。 临床试验不能强迫病人，而只能鼓励病人接受某临床试验不能强迫病人，而只能鼓励病人接受某项新的治疗而停用任何可能干扰其疗效观察的其项新的治疗而停用任何可能干扰其疗效观察的其他治疗。他治疗。 二、主二、主 要要 用用 途途 治疗研究治疗研究 诊断研究诊断研究 筛检研究筛检研究 预后研究预后研究 病因研究病因研究三、基本类型三、基本类型 随机对照试验随机对照试验（rand
34、omized controlled trial，RCT） 交叉对照试验交叉对照试验（cross control trial） 非随机同期对照试验非随机同期对照试验( (no-randomized controlled trial，NRCT ) 序贯试验序贯试验（sequential trial） 历史性对照试验历史性对照试验（historical control trial，HCT） 随机对照试验是采用随机分配的方法，将符随机对照试验是采用随机分配的方法，将符合要求的研究对象分为试验组和对照组，然后接合要求的研究对象分为试验组和对照组，然后接受相应的干预措施，在相同的条件下同步地进行受相应的干
35、预措施，在相同的条件下同步地进行研究并观察试验的效应，用观察的效应标准对试研究并观察试验的效应，用观察的效应标准对试验结果进行科学的衡量和评价的一种设计方法。验结果进行科学的衡量和评价的一种设计方法。 优点：设计严谨，论证可靠，结论准确。优点：设计严谨，论证可靠，结论准确。 缺点：缺点：RCTRCT因观察时间长、会使人员流失。安慰剂适用因观察时间长、会使人员流失。安慰剂适用不当会有医德问题。少见病、病例数量太少的疾病不宜作不当会有医德问题。少见病、病例数量太少的疾病不宜作RCT RCT 随机对照试验随机对照试验对照对照组组试验试验组组有有效效无无效效有有效效无无效效 RCT设计框架设计框架病例
36、病例总体总体选取选取样本样本交叉对照设计试验交叉对照设计试验 是是RCTRCT的一个特例，将研究对象随机分为两的一个特例，将研究对象随机分为两组，在第一阶段一组病人用新疗法，一组病人组，在第一阶段一组病人用新疗法，一组病人为对照组；第一阶段治疗结束后，两组对换治为对照组；第一阶段治疗结束后，两组对换治疗。这样每个病人兼作试验组成员和对照组成疗。这样每个病人兼作试验组成员和对照组成员。员。 优点优点: :是两组的可比性最好，所需样本少，依从性好，是两组的可比性最好，所需样本少，依从性好，不存在医德问题。不存在医德问题。 缺点：时间效应、滞留效应缺点：时间效应、滞留效应对照对照组组试验试验组组有有
37、效效无无效效有有效效无无效效交叉随机对照试验设计框架设计框架病病例例总总体体选选取取样样本本试验试验组组对照对照组组非随机对照试验非随机对照试验 研究对象的分组是由研究者决定，或根研究对象的分组是由研究者决定，或根据病人或家属是否愿意接受某种治疗而分组据病人或家属是否愿意接受某种治疗而分组的临床试验为非随机化临床试验。的临床试验为非随机化临床试验。 优点：方便、简单，容易被医生和病人接受，依优点：方便、简单，容易被医生和病人接受，依从性较高。从性较高。 缺点：由于两组研究对象不是随机分组，因此两缺点：由于两组研究对象不是随机分组，因此两组的基本特征和影响试验的主要因素可能不均衡，组的基本特征和
38、影响试验的主要因素可能不均衡，从而会导致研究结果的偏倚。从而会导致研究结果的偏倚。 对照对照组组试验试验组组有有效效无无效效有有效效无无效效非随机对照试验设计框架设计框架病例病例总体总体选取选取样本样本序贯试验序贯试验 按照研究对象进入试验的次序，每测定一个按照研究对象进入试验的次序，每测定一个或一对研究对象后就进行一次统计分析，一旦或一对研究对象后就进行一次统计分析，一旦到可以下结论时，就可立即终止试验。到可以下结论时，就可立即终止试验。优点优点: : 陆续试验，及时分析，无效立即停止，有效及时陆续试验，及时分析，无效立即停止，有效及时 推广，节省样本推广，节省样本30%-50%30%-50
39、%，计算简便，计算简便 缺点：仅缺点：仅适用于病程短，见效快的疾病适用于病程短，见效快的疾病不适用慢性病不适用慢性病； 不适用于大规模的临床试验；不适用比较多个不适用于大规模的临床试验；不适用比较多个 指标的试验。指标的试验。历史性对照试验历史性对照试验 是用新的治疗措施用于一组病人，将其结是用新的治疗措施用于一组病人，将其结果与以往同类病人的治疗结果比较。果与以往同类病人的治疗结果比较。 优点：这种研究由于新病例都能得到新疗法治疗，不优点：这种研究由于新病例都能得到新疗法治疗，不 必另设对照组，省钱、省时间。必另设对照组，省钱、省时间。 缺点：由于是非随机、非同期进行的临床试验，可比性缺点：
40、由于是非随机、非同期进行的临床试验，可比性 差，容易发生误差，论证强度差。差，容易发生误差，论证强度差。 四、临床试验设计的基本原则四、临床试验设计的基本原则 随机随机 对照对照 盲法盲法（一）临床依从性（一）临床依从性（clinical compliance） 指研究对象按照研究设计要求执行医嘱的程度。指研究对象按照研究设计要求执行医嘱的程度。1.1.衡量依从性方法衡量依从性方法 计数患者剩余的处方药量计数患者剩余的处方药量 药物水平测定方法药物水平测定方法 直接询问病人直接询问病人五、注意问题五、注意问题 计数患者剩余的处方药量计数患者剩余的处方药量 药片计数（药片计数（pill coun
41、tingpill counting）是较常用的衡量依从）是较常用的衡量依从性的办法，特别用于一些大规模的临床研究，在研究性的办法，特别用于一些大规模的临床研究，在研究对象每次接受随访时，比较病人瓶中实际剩下的药片对象每次接受随访时，比较病人瓶中实际剩下的药片数和应该剩余的药片数（可以从处方和用药时间推算数和应该剩余的药片数（可以从处方和用药时间推算出），以衡量病人服药的依从性。出），以衡量病人服药的依从性。1 10 00 0% %处处方方的的药药物物总总量量量量患患者者已已服服用用的的处处方方药药物物依依从从性性 药物水平测定方法药物水平测定方法 是检测依从性的最基本方法，准确性高。可测定血是
42、检测依从性的最基本方法，准确性高。可测定血或尿中药物浓度及代谢产物，。对不能直接测定原药物或尿中药物浓度及代谢产物，。对不能直接测定原药物或代谢产物者，有时可加入某种便于检测的指示剂（如或代谢产物者，有时可加入某种便于检测的指示剂（如荧光素）。荧光素）。 用此种方法，必须了解所测药物在人体内的吸收和用此种方法，必须了解所测药物在人体内的吸收和排泄规律，了解检测方法本身的灵敏度和特异度，及根排泄规律，了解检测方法本身的灵敏度和特异度，及根据检测结果来确定依从性的标准。据检测结果来确定依从性的标准。 根据药物疗效与剂量相关的剂量一效应曲线，当病根据药物疗效与剂量相关的剂量一效应曲线，当病人用药趋向
43、稳定水平时，以达到治疗效应的血药浓度人用药趋向稳定水平时，以达到治疗效应的血药浓度范围或以上水平者，定为对治疗依从性好的标准；临范围或以上水平者，定为对治疗依从性好的标准；临床无效的血药浓度水平，则为不依从者。床无效的血药浓度水平，则为不依从者。 直接询问病人直接询问病人： 一般多采用面询结合问卷的方式，了解病人的依从性。一般多采用面询结合问卷的方式，了解病人的依从性。通常问题如：您在试验中服药有困难吗？是否有遗漏或停通常问题如：您在试验中服药有困难吗？是否有遗漏或停服等。面询的优点为有利于促进医患关系，帮助研究人员服等。面询的优点为有利于促进医患关系，帮助研究人员发现问题，改进方法，常被用为
44、其他衡量依从性方法的辅发现问题，改进方法，常被用为其他衡量依从性方法的辅助手段，以及改善依从性的措施之一。助手段，以及改善依从性的措施之一。 依从性记录依从性记录 A 210 40 A 210 40 B B C C 副作用副作用 忘记忘记 痊愈痊愈 其他其他未服的原因未服的原因药物药物 处方量处方量 剩余量剩余量 （片）（片） （片）（片）100%100%处方量处方量剩余量剩余量处方量处方量A药依从性A药依从性2.2.低依从性原因低依从性原因 主要有简单的遗忘，误解药物使用方法，不能耐受药主要有简单的遗忘，误解药物使用方法，不能耐受药物的副作用，讨厌服药或费用不足等。治疗时间长（如物的副作用，
45、讨厌服药或费用不足等。治疗时间长（如几个月）或治疗方案复杂对依从性也有较大的影响。几个月）或治疗方案复杂对依从性也有较大的影响。3.3.改善依从性措施改善依从性措施 主要是使病人充分理解试验目的、要求及意义，使病主要是使病人充分理解试验目的、要求及意义，使病人在理解的基础上给予合作。此外，在增强研究人员的人在理解的基础上给予合作。此外，在增强研究人员的责任感，改善服务态度和方法的基础上，还必须同时加责任感，改善服务态度和方法的基础上，还必须同时加强试验工作的管理，从客观上减少不依从的可能性。为强试验工作的管理，从客观上减少不依从的可能性。为了保证研究质量，不依从率应力争控制在了保证研究质量，不
46、依从率应力争控制在1010范围内。范围内。 （二）临床不一致性（二）临床不一致性（clinical disagreementclinical disagreement） 临床医生在工作中经常发生临床意见分歧即同一医临床医生在工作中经常发生临床意见分歧即同一医生对同一病人连续几次检查结果，或者不同医生对同一病生对同一病人连续几次检查结果，或者不同医生对同一病. .人的检查结果不相符。人的检查结果不相符。1.1.发生临床不一致性的环节发生临床不一致性的环节 收集病史收集病史 体格检查体格检查 实验室检查结果的解释实验室检查结果的解释 诊断和治疗诊断和治疗2.2.产生临床不一致性原因产生临床不一致性
47、原因 被检查者生理、心理反应差异被检查者生理、心理反应差异 检查者的经验不同检查者的经验不同 检查者感觉的生理变异检查者感觉的生理变异 检查仪器、方法、试剂问题，检查环境中的干扰因素等检查仪器、方法、试剂问题，检查环境中的干扰因素等3.3.减少临床不一致性措施减少临床不一致性措施 创造良好的诊断环境创造良好的诊断环境 加强责任心，建立良好的医患关系加强责任心，建立良好的医患关系 加强人员训练，熟练掌握操作技术加强人员训练，熟练掌握操作技术 统一检查、诊断和治疗标准统一检查、诊断和治疗标准 复查病史，引用资料，避免主观臆断、先入为主复查病史，引用资料，避免主观臆断、先入为主 邀请专家和不了解病情
48、的医生会诊，核实资料的准确性邀请专家和不了解病情的医生会诊，核实资料的准确性 用辅助检查技术用辅助检查技术 进行复查进行复查4.4.临床不一致性描述：常用临床不一致性描述：常用KappaKappa值值 KappaKappa值是表示不同操作者对同一试验结果，或同一操值是表示不同操作者对同一试验结果，或同一操作者不同时间判断同一批结果的一致性强度的指标，该值考作者不同时间判断同一批结果的一致性强度的指标，该值考虑了机遇因素对一致性的影响并加以校正，从而提高了判断虑了机遇因素对一致性的影响并加以校正，从而提高了判断的有效性。的有效性。 kappakappa值取值范围为值取值范围为-1-11 1。 非
49、机遇一致性非机遇一致性实际一致性实际一致性Kappa值Kappa值 d dc cc ca ad db bb ba abcbcadad2 2Kappa值Kappa值 2 2名眼科医生对名眼科医生对100100张眼底图象的诊断结果张眼底图象的诊断结果100100（N N）4242（c c2 2）5858（c c1 1）合计合计4444（r r2 2）3232（d d）1212（c c）中重度视网膜病中重度视网膜病5656（r r1 1）1010（b b）4646（a a）轻或无视网膜病轻或无视网膜病乙医生乙医生中或重度中或重度视网膜病视网膜病轻或无视轻或无视网膜病网膜病 甲医生甲医生 合计合计5
50、55 5. .1 14 4% %3 32 21 12 21 12 24 46 63 32 21 10 01 10 04 46 61 12 21 10 03 32 24 46 62 2d dc cc ca ad db bb ba ab bc ca ad d2 2K Ka ap pp pa a值值 判断判断KappaKappa一致性的强度一致性的强度 最强最强0.810.811.001.00 高度高度0.610.610.800.80 中度中度0.410.410.600.60 尚好尚好0.210.210.400.40 轻轻 0 00.200.20 弱弱00 一致性强度一致性强度KappaKappa值
