1、第二十一章 钙通道阻滞药1ppt课件学习要求l掌握：掌握：钙通道阻滞药的分类、作用、应用及主钙通道阻滞药的分类、作用、应用及主要不良反应；各代钙通道阻滞药的特点及代表要不良反应；各代钙通道阻滞药的特点及代表药。药。l熟悉：钙通道阻滞药的作用方式。熟悉：钙通道阻滞药的作用方式。l了解：离子通道分类及作用于离子通道的药物。了解：离子通道分类及作用于离子通道的药物。 2ppt课件 一、一、Calcium channels:Calcium channels: 1.Voltage-gated Ca1.Voltage-gated Ca2+2+ channels: six channels: six sub
2、typessubtypesL,N,T,P,Q,R. L,N,T,P,Q,R. 其中其中L L是细胞兴奋外是细胞兴奋外钙内流的最主要途径。钙内流的最主要途径。 2.Receptor-operated Ca2.Receptor-operated Ca2+2+ channels: channels: 存存在于肌质网、内质网。在于肌质网、内质网。3ppt课件 二、钙通道的生理功能二、钙通道的生理功能: : 1.1.调控去极化调控去极化 2.2.介导兴奋介导兴奋- -收缩偶联和兴奋收缩偶联和兴奋- -分泌偶联分泌偶联 3.3.调节血管平滑肌舒缩活动调节血管平滑肌舒缩活动 4.4.参与细胞跨膜信号转导参与
3、细胞跨膜信号转导 5.5.维持细胞功能完整性维持细胞功能完整性4ppt课件 三、钙通道阻滞药三、钙通道阻滞药 （calcium channel blockerscalcium channel blockers） 19671967年年A.FleckensteinA.Fleckenstein发现维拉帕米在降低发现维拉帕米在降低心肌收缩性时并不影响膜电位的变化和振幅，心肌收缩性时并不影响膜电位的变化和振幅，其作用与脱钙的情况相同其作用与脱钙的情况相同（兴奋（兴奋- -收缩脱偶联）收缩脱偶联），认为其机制是阻滞或减少认为其机制是阻滞或减少CaCa2+2+向细胞的内流，向细胞的内流，并首次提出并首次提出
4、钙拮抗药钙拮抗药名称。名称。 钙通道阻滞药发展迅速，广泛用于心律失常、钙通道阻滞药发展迅速，广泛用于心律失常、高血压及心绞痛等。高血压及心绞痛等。 5ppt课件 概念：概念：阻滞阻滞CaCa2+2+从细胞外液经电压依赖性钙通道从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物，又称钙拮抗药（流入细胞内的药物，又称钙拮抗药（calcium calcium antagonistsantagonists）。）。 选择性选择性钙通道阻滞药作用于电压依赖性钙通钙通道阻滞药作用于电压依赖性钙通道道L L亚型，分为亚型，分为三个亚类三个亚类：二氢吡啶类（硝苯地：二氢吡啶类（硝苯地平等）、苯并噻氮卓类（地尔硫卓等）
5、、苯烷平等）、苯并噻氮卓类（地尔硫卓等）、苯烷胺类（维拉帕米等）。胺类（维拉帕米等）。 非选择性非选择性钙通道调节药：普尼拉明、氟桂嗪钙通道调节药：普尼拉明、氟桂嗪等。等。 6ppt课件其他分类 WHOWHO，19871987年分类：年分类：选择性钙通道阻滞药选择性钙通道阻滞药 类：苯烷胺类，维拉帕米类：苯烷胺类，维拉帕米 类：二氢吡啶类，硝苯地平、尼莫地平等。类：二氢吡啶类，硝苯地平、尼莫地平等。 类：地尔硫卓类，地尔硫卓类：地尔硫卓类，地尔硫卓非选择性钙通道阻滞药非选择性钙通道阻滞药 类：氟桂嗪类，氟桂嗪、桂利嗪等。类：氟桂嗪类，氟桂嗪、桂利嗪等。 类：普尼拉明类，普尼拉明等。类：普尼拉明
6、类，普尼拉明等。 类：其他类，哌克昔林等。类：其他类，哌克昔林等。7ppt课件 1992 1992年国际药理学会联合会年国际药理学会联合会(IUPHAR)(IUPHAR)分类分类 按照电压依赖性钙通道的亚型按照电压依赖性钙通道的亚型(L(L、T T、N N、P P、R R、Q)Q)分为三类分为三类 类类 选择性作用于选择性作用于L L型钙通道型钙通道 根据化学结构根据化学结构特点又分为特点又分为4 4亚类亚类laa类类 二氢吡啶类二氢吡啶类: :硝苯地平硝苯地平 尼莫地平等尼莫地平等lbb类类 地尔硫卓类地尔硫卓类: :地尔硫卓地尔硫卓lcc类类 苯烷胺类苯烷胺类: :维拉帕米维拉帕米ldd类
7、类 粉防己碱粉防己碱8ppt课件 类类 选择性地作用于其他电压依赖性钙通道选择性地作用于其他电压依赖性钙通道（1 1）作用于）作用于T T型通道型通道: :米贝地尔、苯妥英米贝地尔、苯妥英（2 2）作用于）作用于N N型钙通道型钙通道（3 3）作用于）作用于P P型钙通道型钙通道: :某些蜘蛛毒素某些蜘蛛毒素 类类 非选择性钙通道调节药非选择性钙通道调节药 有双苯烷胺类及普尼拉明、氟桂利嗪有双苯烷胺类及普尼拉明、氟桂利嗪9ppt课件 按应用时间先后分类：按应用时间先后分类： （1 1）第一代）第一代 维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 疗效稳定，不良反应少，临床应用广疗效
8、稳定，不良反应少，临床应用广 （2 2）第二代）第二代 非洛地平非洛地平 尼莫地平尼莫地平 尼群地平等尼群地平等 高度的血管选择性，性质稳定，疗效确切高度的血管选择性，性质稳定，疗效确切 （3 3）第三代）第三代 普尼地平普尼地平 氨氯地平氨氯地平 苄普地平等苄普地平等 高度的血管选择性，半衰期长，作用持久高度的血管选择性，半衰期长，作用持久10ppt课件四、钙通道阻滞药的作用方式四、钙通道阻滞药的作用方式 药物与离子通道的相互作用及亲和性与药物与离子通道的相互作用及亲和性与通道通道所处的状态所处的状态和和药物的理化性质药物的理化性质关糸密切关糸密切 1.1.不同的钙通道阻滞药与不同的钙通道阻
9、滞药与L L型钙通道的结合位型钙通道的结合位点不同。苯烷胺类和硫氮卓类结合位点在细胞点不同。苯烷胺类和硫氮卓类结合位点在细胞膜内侧，二氢吡啶类则在外侧。膜内侧，二氢吡啶类则在外侧。 2.2.通过降低通道的开放概率减少钙内流通过降低通道的开放概率减少钙内流 11ppt课件四、钙通道阻滞药的作用方式四、钙通道阻滞药的作用方式 3.3.通道开放概率越高，钙通道阻滞药与通道通道开放概率越高，钙通道阻滞药与通道结合力越强结合力越强 4.4.亲水性分子维拉帕米和地尔硫卓，与激活亲水性分子维拉帕米和地尔硫卓，与激活或失活态钙通道结合，结合点在细胞膜内侧，或失活态钙通道结合，结合点在细胞膜内侧，具有频率依赖性
10、或使用依赖性；疏水性二氢吡具有频率依赖性或使用依赖性；疏水性二氢吡啶类与失活态钙通道结合，结合点在细胞膜外啶类与失活态钙通道结合，结合点在细胞膜外侧，缺乏使用依赖性，对心脏影响小。侧，缺乏使用依赖性，对心脏影响小。 5.5.硝苯地平的电压依赖性使其对血管有更高硝苯地平的电压依赖性使其对血管有更高的选择性的选择性 12ppt课件13ppt课件14ppt课件五、药理作用及临床应用 药理作用药理作用 1.1.对心脏的作用对心脏的作用 u 负性肌力：负性肌力：l降低心肌收缩性，兴奋降低心肌收缩性，兴奋- -收缩脱偶联，心肌耗收缩脱偶联，心肌耗氧量减少。氧量减少。l舒张血管、降低血压，反射性兴奋交感神经
11、，舒张血管、降低血压，反射性兴奋交感神经，抵消部分负性肌力作用。抵消部分负性肌力作用。 硝苯地平这一作用明显，表现为轻微正性肌力作用。硝苯地平这一作用明显，表现为轻微正性肌力作用。15ppt课件u 负性频率和负性传导：负性频率和负性传导： 窦房结和房室结等慢反应细胞的窦房结和房室结等慢反应细胞的0 0相除极和相除极和4 4相缓慢除极都是相缓慢除极都是CaCa2+2+内流所致内流所致l减慢房室结传导速度，延长有效不应期，减慢房室结传导速度，延长有效不应期，可使折返激动消失可使折返激动消失l降低窦房结自律性，从而减慢心率降低窦房结自律性，从而减慢心率l这种负性频率作用在整体动物中也可被交这种负性频
12、率作用在整体动物中也可被交感神经活性的反射性增高部分抵消感神经活性的反射性增高部分抵消l硝苯地平作用弱，不能用于室上速硝苯地平作用弱，不能用于室上速16ppt课件u心肌缺血时的保护作用：心肌缺血时的保护作用：l缺血时，心肌细胞能量代谢出现障碍，缺血时，心肌细胞能量代谢出现障碍，渐趋耗竭，使心肌细胞各项功能衰退。渐趋耗竭，使心肌细胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，致使细胞内钙积蓄，形成加强，致使细胞内钙积蓄，形成“钙钙超负荷超负荷”，最终引起细胞坏死。，最终引起细胞坏死。l钙拮抗药可减少细胞内钙量，避免细钙拮抗药可减少细胞内钙量，避免细胞坏死，
13、起到保护作用。胞坏死，起到保护作用。u抗心肌肥厚作用抗心肌肥厚作用17ppt课件2.2.对平滑肌的作用对平滑肌的作用 u 血管平滑肌血管平滑肌 阻滞阻滞CaCa2+2+内流，明显内流，明显舒张血管舒张血管特点：特点：主要舒张动脉主要舒张动脉 静脉静脉 动脉动脉 冠状血管冠状血管 90 90 90 生物利用度（%） 1020 6070 20 起效时间（分） iv 1 舌下3 舌下3 口服（分） 30 20 30 达峰效时间（分） iv 5 舌下20 口服（小时） 35 12 0.5 治疗血药浓度（ng/ml） 30300 25100 50200 蛋白结合率（%） 90 90 85 消除t1/2（
14、小时） 8 5 5 部位及产物 肝.活性代谢物 肝.无效代谢物 肝.活性代谢物 首关消除效应（%） 85 2030 90 分布容积（L/公斤） 6.1 1.3 5.3 排泄（%）消化道 15 10 60 肾 70 90 3026ppt课件 临床应用临床应用u高血压高血压 l二氢吡啶类扩血管作用强，用于严重高血压。二氢吡啶类扩血管作用强，用于严重高血压。久用，外周阻力、肺循环阻力下降。后一作久用，外周阻力、肺循环阻力下降。后一作用特别适合并发心源性哮喘的高血压危象。用特别适合并发心源性哮喘的高血压危象。l维拉帕米和地尔硫卓治疗轻、中度高血压。维拉帕米和地尔硫卓治疗轻、中度高血压。l伴冠心病：选硝
15、苯地平伴冠心病：选硝苯地平l伴脑血管病：尼莫地平伴脑血管病：尼莫地平l伴快速型心律失常：维拉帕米伴快速型心律失常：维拉帕米l与普萘洛尔合用，可消除硝苯地平的反射性与普萘洛尔合用，可消除硝苯地平的反射性心动过速心动过速27ppt课件u 心绞痛心绞痛 对各型心绞痛有不同程度疗效。对各型心绞痛有不同程度疗效。l变异型变异型：首选。硝苯地平疗效最好。：首选。硝苯地平疗效最好。l稳定型（劳累型）稳定型（劳累型）：维拉帕米负性肌力、频率：维拉帕米负性肌力、频率作用较显，地尔硫卓降血压、减心率较强，二作用较显，地尔硫卓降血压、减心率较强，二药都可应用。药都可应用。 硝苯地平降后负荷明显，反射性加快心率硝苯地
16、平降后负荷明显，反射性加快心率可能诱发心绞痛，幸长期给药未见此不良反应。可能诱发心绞痛，幸长期给药未见此不良反应。l不稳定型不稳定型：维拉帕米和地尔硫桌疗效较好，硝：维拉帕米和地尔硫桌疗效较好，硝苯地平宜与苯地平宜与-受体阻断药合用。受体阻断药合用。28ppt课件u心律失常心律失常 l室上速及后除极触发活动所致的心律失常。室上速及后除极触发活动所致的心律失常。l维拉帕米和地尔硫卓减慢心率作用较明显维拉帕米和地尔硫卓减慢心率作用较明显l硝苯地平较差，甚至反射性加速心率，因硝苯地平较差，甚至反射性加速心率，因此不用于治疗心律失常此不用于治疗心律失常u脑血管疾病脑血管疾病l尼莫地平、氟桂嗪等治疗短暂
17、性脑缺血发尼莫地平、氟桂嗪等治疗短暂性脑缺血发作、脑作、脑血管痉挛血管痉挛及脑栓塞。及脑栓塞。l预防预防蛛网膜下腔出血所致脑血管痉挛蛛网膜下腔出血所致脑血管痉挛29ppt课件u其他其他l外周血管痉挛性疾病，如雷诺病：硝苯地平、地尔硫卓外周血管痉挛性疾病，如雷诺病：硝苯地平、地尔硫卓l预防动脉粥样硬化预防动脉粥样硬化l支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、早产、痛经支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、早产、痛经l偏头痛偏头痛l充血性心衰充血性心衰l肥厚性心肌病肥厚性心肌病：缓解：缓解心肌细胞内心肌细胞内CaCa2+2+超超载载，改进，改进心脏心脏舒张功能舒张功能l肿瘤耐药逆转剂：维拉帕米肿瘤耐药逆转剂：维拉帕米30ppt课件31ppt课件六、不良反应六、不良反应l与钙通道阻滞、血管扩张、心肌抑制等有关与钙通道阻滞、血管扩张、心肌抑制等有关l一般不良反应：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘一般不良反应：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘l维拉帕米、地尔硫卓可引起低血压、心动过缓、房室传导阻滞、心功能抑制维拉帕米、地尔硫卓可引起低血压、心动过缓、房室传导阻滞、心功能抑制32ppt课件
