1、甲强龙在急诊中的应用甲强龙在急诊中的应用上海市瑞金医院上海市瑞金医院急诊科急诊科 陆一鸣陆一鸣糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用 抗炎作用抗炎作用 免疫抑制作用免疫抑制作用 抑制脂质过氧化作用抑制脂质过氧化作用 增强对应激的抵抗力增强对应激的抵抗力 血液和造血系统血液和造血系统 中枢神经系统中枢神经系统 骨骼肌骨骼肌 其他其他磷脂磷脂花生四烯酸花生四烯酸磷脂酶磷脂酶A A2 2脂氧化酶脂氧化酶环氧化酶环氧化酶白三烯白三烯前列腺素前列腺素 NSAIDsCOX ICOX II保护性保护性 PG致炎症致炎症PG抗炎作用的模式抗炎作用的模式 甲甲 强强 龙龙 皮质激素受体皮质激素受体热休克蛋白热
2、休克蛋白90核膜核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因激素反应靶基因X 细胞因子细胞因子 诱导型一氧化氮诱导型一氧化氮合成酶合成酶 环氧酶环氧酶2 (COX-2) 磷脂酶磷脂酶 A2 NK2-受体受体 内皮素内皮素-1 脂皮素脂皮素 -1 -受体受体 内核酶内核酶 中性肽链内切酶中性肽链内切酶GCSGRE糖皮质激素糖皮质激素反应分子反应分子Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.糖皮质激素的抗炎作用机制糖皮质激素的抗炎作用机制多环节炎症多环节炎症抑制作用抑制作用多环节炎症抑制作用多环节炎症抑制作用 减少白细胞聚集，抑制炎症反应减少白细胞聚集，抑制炎症反应 抑制组
3、胺和各种炎性介质的释放抑制组胺和各种炎性介质的释放 减少毛细血管的通透性减少毛细血管的通透性 稳定溶酶体膜，抑制水解酶的释放稳定溶酶体膜，抑制水解酶的释放 松驰支气管平滑肌松驰支气管平滑肌 增强传统的支气管扩张剂的效果增强传统的支气管扩张剂的效果糖皮质激素的抗炎作用糖皮质激素的抗炎作用糖皮质激素的免疫抑制作用糖皮质激素的免疫抑制作用 与某些实验动物（大鼠和与某些实验动物（大鼠和小鼠）相比，皮质醇激素小鼠）相比，皮质醇激素对人类的淋巴系统没有影对人类的淋巴系统没有影响。对血细胞的迁移以及响。对血细胞的迁移以及某些淋巴细胞株有一定的某些淋巴细胞株有一定的作用。它们最重要的作用作用。它们最重要的作用
4、是抗炎症效应。是抗炎症效应。然而，其他一些文献提到其对白细胞可能的直接效应然而，其他一些文献提到其对白细胞可能的直接效应 : :强的松龙免疫抑制效应的抗白血病特性强的松龙免疫抑制效应的抗白血病特性中性粒细胞单核细胞淋巴细胞嗜碱性粒细胞糖皮质激素的免疫抑制作用糖皮质激素的免疫抑制作用脂质过氧化脂质过氧化 (作用于作用于 CNS 细胞细胞)脂质双分子层脂质双分子层膜蛋白膜蛋白胆固醇胆固醇来自来自Hb的的金属离子金属离子氧自由基氧自由基细胞膜不可逆损伤细胞膜不可逆损伤糖皮质激素的抑制脂质过氧化作用糖皮质激素的抑制脂质过氧化作用脂质双分子层脂质双分子层胆固醇胆固醇膜蛋白膜蛋白 氧自由基氧自由基 插入细
5、胞膜以插入细胞膜以及对抗自由基及对抗自由基的保护作用的保护作用即刻作用是必须的即刻作用是必须的!糖皮质激素的抑制脂质过氧化作用糖皮质激素的抑制脂质过氧化作用甲甲强强龙龙糖皮质糖皮质激素激素急性脊髓损伤急性脊髓损伤脓毒血症休克脓毒血症休克ARDS其他急诊疾病其他急诊疾病 哮喘危象哮喘危象 变态反应和过敏性休克变态反应和过敏性休克 急性肾上腺功能不全急性肾上腺功能不全 甲状腺机能减退甲状腺机能减退粘液水肿性昏迷粘液水肿性昏迷 多发性硬化多发性硬化( (MS)MS)急性发作和并发急性视神经炎急性发作和并发急性视神经炎 急性感染性多神经炎急性感染性多神经炎 急性特发性面瘫急性特发性面瘫 急性血小板减少
6、性紫癜急性血小板减少性紫癜 急性婴儿喉气管支气管炎急性婴儿喉气管支气管炎 在肿瘤中的广泛应用：急性在肿瘤中的广泛应用：急性肿瘤压迫综合征，高钙血症和溶血性肿瘤压迫综合征，高钙血症和溶血性贫血贫血, ,骨髓增生低下，感染综合症，等等骨髓增生低下，感染综合症，等等 该病人该病人6060多岁，恶性肿瘤多岁，恶性肿瘤术后，发生多种并发症包括深术后，发生多种并发症包括深静脉栓塞，肺栓塞以及会阴部静脉栓塞，肺栓塞以及会阴部脓肿，并出现脓肿，并出现低氧血症以及两低氧血症以及两肺浸润影肺浸润影，没有左房压力升高，没有左房压力升高的迹象。的迹象。是一种病情发展迅速的综合征是一种病情发展迅速的综合征激素作用原理：
7、激素作用原理：增加心搏出量，减少周围血管阻力，增加心搏出量，减少周围血管阻力， 保护细胞膜的完整性，阻止肺栓塞。保护细胞膜的完整性，阻止肺栓塞。 临床研究临床研究 : 静脉使用甲强龙预防或治疗早期静脉使用甲强龙预防或治疗早期ARDS病人。病人。 给药方法给药方法 : 短期短期( 48 h)大剂量静脉给予大剂量静脉给予 甲强龙甲强龙(30 mg/kg， 每每6小时一次小时一次)。 结果结果 : 甲强龙未能改善肺功能，且增加了病人的感染率。甲强龙未能改善肺功能，且增加了病人的感染率。 结论结论: 本研究不支持对本研究不支持对ARDS早期病人使用甲强龙。早期病人使用甲强龙。Weigelt et al
8、 - Arch. Surg. 1985 早期使用皮质激素治疗呼吸衰竭早期使用皮质激素治疗呼吸衰竭 新目标新目标 :通过长期给予适当剂量的甲强龙以抑制确诊通过长期给予适当剂量的甲强龙以抑制确诊ARDS病人的晚期自身免疫反应病人的晚期自身免疫反应 (治疗的第治疗的第1 天发生天发生 ARDS 后后的第的第 7天天). 给药方法给药方法 : 负荷剂量负荷剂量: 2mg/kg 冲击式静注给药冲击式静注给药 第第1 14 天天: 2mg/kg / 天天 (0.5mg/kg, 每每6小时一次小时一次 ) 第第15 21天天: 1mg/kg / 天天 (0.25mg/kg, 每每6小时一次小时一次) 第第2
9、2 28天天: 0.5 mg/kg / 天天 (0.125mg/kg, 6小时一次小时一次) 第第29 30天天: 0.25mg/kg 口服口服/天一次天一次 第第 31 32天天: 0.125 mg/kg口服口服/天一次天一次 结果结果 :肺损伤指数肺损伤指数 (LIS) 多脏器功能不全多脏器功能不全(MODS)评分，病死率以及评分，病死率以及院内感染发生率均下降。院内感染发生率均下降。Meduri et al - Jama 1998 长期使用甲强龙治疗难治性长期使用甲强龙治疗难治性ARDS病人疗效研究病人疗效研究 前瞻性，随即，双盲，安慰剂对照临床研究前瞻性，随即，双盲，安慰剂对照临床研究
10、 背景背景-目前尚无能显著改善急性呼吸窘迫综合征目前尚无能显著改善急性呼吸窘迫综合征(ARDS)病病程的有效药物治疗方案，程的有效药物治疗方案，ARDS的病死率仍在的病死率仍在50%以上。以上。 目的目的-确定长疗程甲泼尼龙确定长疗程甲泼尼龙(甲强龙甲强龙)治疗对难治性治疗对难治性ARDS患患者肺功能及病死率的影响。者肺功能及病死率的影响。 设计设计-随机、双盲、安慰剂对照试验。随机、双盲、安慰剂对照试验。 地点地点-4个医学中心的内科加强监护病房个医学中心的内科加强监护病房(MICU)。 参加者参加者-24例重症例重症ARDS患者，呼吸衰竭第患者，呼吸衰竭第7天时肺损伤评天时肺损伤评分分(L
11、IS)无改善者。无改善者。结果结果 : 第第10天时，甲强龙治疗组：天时，甲强龙治疗组：结果结果: 第第10天时，安慰剂组天时，安慰剂组: 院内感染院内感染: 整个住院和机械通气治疗期间，甲强龙治疗组的院内感整个住院和机械通气治疗期间，甲强龙治疗组的院内感染率没有明显升高。染率没有明显升高。甲泼尼龙甲泼尼龙(甲强龙甲强龙)安慰剂安慰剂432101 3 5 7 10LIS30020010001 3 5 7 10PaO2 : FiO2试验天数试验天数试验天数试验天数*32101 3 5 7 10MODS评分评分试验天数试验天数*P0.01P0.001*FiO2: 吸入氧分数吸入氧分数LIS: 肺损
12、伤评分肺损伤评分MODS: 多脏器功能障碍综合征评分多脏器功能障碍综合征评分数据表示为绝对值或均值数据表示为绝对值或均值SEM; NA: 未比较未比较; FiO2: 吸入氧分数吸入氧分数; MODS: 多器官功能障碍综合征多器官功能障碍综合征感染次数除以治疗天数感染次数除以治疗天数, 乘以乘以100观观测测指指标标甲甲泼泼尼尼龙龙(甲甲强强龙龙)组组安安慰慰剂剂组组P 值值例例数数168NAPaO2/FiO2262(19)148(35)0.001肺肺损损伤伤评评分分0.7(0.1)3.0(0.2)1分分，例例数数()16(100)2(25)0.001因因LIS评评分分无无改改善善而而转转组组，
13、例例数数040.007肺肺动动脉脉压压22.5(3.2)30(2.7)0.01成成功功脱脱机机，例例数数()7(44)0(0)0.05MODS评评分分0.7(0.2)1.8(0.3)0.20g/L外外(P=0.03)，其余各项两组无统计学差异其余各项两组无统计学差异*并发症并发症甲泼尼龙甲泼尼龙(甲强龙甲强龙)安慰剂组安慰剂组例数例数168新发感染例数新发感染例数12(75)6(75)新发感染次数新发感染次数2410 肺炎肺炎9(38)1(10) 鼻窦炎鼻窦炎2(8)0(0) 导管相关性感染导管相关性感染3(12)3(30) 泌尿系感染泌尿系感染4(17)0(0) 菌血症菌血症2(8)4(40
14、) 念珠菌血症念珠菌血症2(8)0(0) 其他其他2(8)2(20)新发气胸新发气胸2(12)4(50)血红蛋白下降血红蛋白下降0.201(6)4(50)新发高糖血症新发高糖血症(血糖血糖13.9mmol/L 250mg/dL)5(31)4(50)给药方法给药方法 :负荷剂量负荷剂量: 2mg/kg 冲击式静注给药冲击式静注给药第第1 14 天天: 2mg/kg / 天天 (0.5mg/kg, 每每6小时一次小时一次 )第第15 21天天: 1mg/kg / 天天 (0.25mg/kg, 每每6小时一次小时一次)第第22 28天天: 0.5 mg/kg / 天天 (0.125mg/kg, 6小
15、时一次小时一次)第第29 30天天: 0.25mg/kg 口服口服/天一次天一次第第 31 32天天: 0.125 mg/kg口服口服/天一次天一次应在纤维化的终末期前开始进行甲强龙治疗应在纤维化的终末期前开始进行甲强龙治疗长疗程甲强龙可抑制难治性长疗程甲强龙可抑制难治性ARDSARDS病人全身炎症反应病人全身炎症反应 病人存在控制炎症反应的内源性糖皮质激素不足病人存在控制炎症反应的内源性糖皮质激素不足 ARDSARDS病人存在全身炎症诱导的周围组织对糖皮质激病人存在全身炎症诱导的周围组织对糖皮质激素抵抗素抵抗 糖皮质激素和细胞糖皮质激素受体间藕连能力下降糖皮质激素和细胞糖皮质激素受体间藕连能
16、力下降以上证据表明这类病人存在内源性糖皮质激素以上证据表明这类病人存在内源性糖皮质激素分泌不足，炎症又导致免疫细胞对糖皮质激素存在分泌不足，炎症又导致免疫细胞对糖皮质激素存在抵抗。抵抗。 Meduri 2002 - Am. J. Respir. Crit. Care Med. 165(7) Meduri 2002 - Am. J. Respir. Crit. Care Med. 165(7) : 983 - 991: 983 - 991刺激因子刺激因子 : TNF- mRNATNF- - IL 1 - IL 6 失活的失活的NF B激活的激活的NF BmRNANF B失活失活 I BI B长期
17、使用甲强龙治疗难治性长期使用甲强龙治疗难治性ARDS病人疗效研究病人疗效研究 尽早、足量使用甲强龙尽早、足量使用甲强龙可预防急性成人呼吸窘迫综合症的发生可预防急性成人呼吸窘迫综合症的发生92位严重创伤病人均接收标准急救治疗，其中47人还接收甲强龙治疗（30mg/kgIV,4小时后重复一次）。C. J. VANDERMERWE: A. F. LOUW: D. WELTHAGEN, H. S. SCHOEMAN. Adult respiratory distress syndrome in cases of severe trauma-the prophylactic value of methy
18、lprednisolone sodium succinate. S Aft Med J 1985, 67: 279-284 甲强龙的一个突出和重要的作用是增加心博出量和减少周围甲强龙的一个突出和重要的作用是增加心博出量和减少周围血管阻力，使心肺功能迅速得到调整。血管阻力，使心肺功能迅速得到调整。 成人呼吸窘迫综合症的发生率%302010使用组未用组6.4%24.5%P0.05可能预防的神经学损害可能预防的神经学损害 初始未能识别，没有特别查体或被其他损害掩盖初始未能识别，没有特别查体或被其他损害掩盖 SCI的继发效应发生，包括水肿和或缺血的继发效应发生，包括水肿和或缺血 不适当的氧合和或低血压
19、加重初始不适当的氧合和或低血压加重初始SCI 不适当的脊椎制动加重初始不适当的脊椎制动加重初始SCISeleki BR, et al Australian and New Zealand J of Surgery 56: 567-76Toscano J Paraplegia 26: 143-50*Data from PNU fileYoung W J of Emergency Medicine 11:13-22 继发脊髓损害继发脊髓损害 不适当的操作手法不适当的操作手法 小心的操作手法可以预防脊髓损害的加重小心的操作手法可以预防脊髓损害的加重 非常重要的假定：认为有脊髓损伤因而时刻保护非常重要
20、的假定：认为有脊髓损伤因而时刻保护它，直到该诊断被排除它，直到该诊断被排除 低氧血症和低血压低氧血症和低血压 对损伤的急性反应对损伤的急性反应 水肿、出血、损伤神经元释放代谢性活性物质水肿、出血、损伤神经元释放代谢性活性物质Young W J of Emergency Medicine 11:13-22 急性急性CNS损伤的病理生理变化很快，伴水肿，明显损伤的病理生理变化很快，伴水肿，明显缺血和组织结构改变缺血和组织结构改变1 不使用不使用任何药物伤后任何药物伤后12-14小时仍然能够逆转这些小时仍然能够逆转这些已经发生的变化，改善预后已经发生的变化，改善预后21. Braughler JM等
21、等, J Neurosurg. 1985; 62; 8062. 高立达、陈东国外医学神经病学神经外科学分册高立达、陈东国外医学神经病学神经外科学分册1994; 21(2); P88-91细胞膜脂质双分子层断裂细胞膜脂质双分子层断裂产生自由基产生自由基脂质过氧化脂质过氧化甲强龙可以保护细胞不甲强龙可以保护细胞不受进一步破坏受进一步破坏甲强龙：为什么？甲强龙：为什么？ NASCIS I: 100mg 和和 1000mg 两组间疗效无差异两组间疗效无差异 NASCIS II: 伤后伤后12h内，内，30mg/kg于于15分钟内静注；分钟内静注； 随后随后5.4mg/kg/h静脉维持静脉维持23小时。
22、结论：小时。结论： 脊髓损伤后脊髓损伤后8h内大剂量甲强龙治疗对提高内大剂量甲强龙治疗对提高 神经系统恢复率有显著统计学差异神经系统恢复率有显著统计学差异499例病人随机试验例病人随机试验 (adm. time 8h) 166例例 : MPS 30 mg / kg 冲击冲击 + 5.4 mg / kg / h 24 h 167例例 : MPS 30 mg / kg 冲击冲击 + 5.4 mg / kg / h 48 h 166例例 : TM* 2.5 mg / kg /6h 48 h甲强龙用药24小时、48小时或甲磺酸替拉扎特 用药24小时治疗急性脊髓损伤的疗效结结 论论 NASCIS III
23、 表明表明ASCI 病人在病人在受伤后受伤后3小时内必须小时内必须接接受受甲强龙治疗，甲强龙治疗，治疗需维持治疗需维持24小时小时。 若若甲强龙治疗开始过晚甲强龙治疗开始过晚 ( 受伤后受伤后38 小时小时 ), 没有明显没有明显并发症的情况下，需予甲强龙维持并发症的情况下，需予甲强龙维持48小时。小时。甲强龙用药24小时、48小时或甲磺酸替拉扎特 用药24小时治疗急性脊髓损伤的疗效 ASCI是一种特别损伤，早期处理是否得当决定性是一种特别损伤，早期处理是否得当决定性地影响患者预后地影响患者预后 有潜在有潜在SCI患者的最佳预后取决于怀疑到这种损伤患者的最佳预后取决于怀疑到这种损伤并且预防继发
24、损伤并且预防继发损伤 甲泼尼龙是唯一被证实具有减轻甲泼尼龙是唯一被证实具有减轻ASCI继发损伤的继发损伤的糖皮质激素糖皮质激素 缩短反应时间、最佳化改善缩短反应时间、最佳化改善ASCI患者远期预后是患者远期预后是急诊医师和专科医师的共同使命急诊医师和专科医师的共同使命Severe Sepsis & Septic ShockManagement Canwedobetter?脓血症脓血症 CO脓毒血症性脓毒血症性休克休克严重脓血症严重脓血症M.O.F.处理处理1.早期复苏早期复苏Early Goal-Directed Therapy (EGDT)明确诊断明确诊断 抗生素治疗抗生素治疗病原治疗病原治
25、疗2.补充血容量及给予升压药补充血容量及给予升压药3.糖皮质激素糖皮质激素4.控制血糖控制血糖5.重组活性蛋白重组活性蛋白CEGDT : protocolGoalsEGDT 6 H刺激因子刺激因子 : TNF- mRNATNF- - IL 1 - IL 6 失活的失活的NF B激活的激活的NF BmRNANF B失活失活 I BI BAnnane JAMA 2002;288:862-871Dellinger Int Care Med 2004;30:536-555 No !Cronin Crit Care Med 1995;23:1430-1439Bone N Engl J Med 1987;317:653-658糖皮质糖皮质激素激素急性脊髓损伤急性脊髓损伤脓毒血症休克脓毒血症休克ARDS其他急诊疾病其他急诊疾病
