1、第七章 拟胆碱药和抗胆碱药o 1. 拟胆碱药拟胆碱药Cholinergic Drugso 一一. 概述概述o 乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢 突触前膜突触前膜 突触间隙突触间隙 突触后膜突触后膜CholineAchAchRAchE _ Ser _ OHo 乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的生物合成o 乙酰胆碱的代谢乙酰胆碱的代谢: (: (酯酶水解酯酶水解) )+OONacetyltransferaseCholine+HONN_methyltransferaseCholineHONH2decarboxylaseSerineHOCOOHNH2A
2、 c hE _ S e r _ O H+NOO+NOH OO _ S e r _ A c hE+ANO H+OO _ S e r _ A c hEBA c hE _ S e r _ O H+O HOON+HO毒蕈碱Muscarine烟碱NicotineN受体受体分布分布生理功能生理功能激动剂药物作用激动剂药物作用拮抗剂药物作用拮抗剂药物作用MM1大脑皮质、海马、纹状体、周大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体围神经节和分泌腺体与传递神经元的兴奋与传递神经元的兴奋冲动有关、调节大脑冲动有关、调节大脑的各种功能，并调节的各种功能，并调节汗腺和消化腺体的分汗腺和消化腺体的分泌泌治疗早老性痴呆治
3、疗早老性痴呆治疗消化道溃疡治疗消化道溃疡M2中枢神经系统较低脑区和心脏中枢神经系统较低脑区和心脏等周围效应器组织等周围效应器组织引起心肌收缩力减弱、引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢心率降低、传导减慢有可能用于治疗有可能用于治疗冠心病和心动过冠心病和心动过速速治疗心动徐缓性心治疗心动徐缓性心率失常率失常M3腺体和平滑肌腺体和平滑肌血管平滑肌舒张、胃血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增孔缩小、腺体分泌增加加治疗痉挛性血管治疗痉挛性血管病、手术后腹气病、手术后腹气胀、尿潴溜胀、尿潴溜治疗慢性阻塞性呼治疗慢性阻塞性呼吸道疾病
4、、尿失禁吸道疾病、尿失禁M4腺体和平滑肌腺体和平滑肌抑制钙离子通道抑制钙离子通道缺乏特异性配基缺乏特异性配基M5大脑大脑孤儿受体孤儿受体缺乏特异性配基缺乏特异性配基NN1神经节神经节释放乙酰胆碱释放乙酰胆碱治疗早老性痴呆治疗早老性痴呆治疗高血压治疗高血压N2神经肌肉接头神经肌肉接头松弛骨骼肌松弛骨骼肌o 二.药物o 拟胆碱药的分类拟胆碱药的分类 胆碱能神经系统药物胆碱能神经系统药物 拟胆碱药拟胆碱药 抗胆碱药抗胆碱药 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂o 1. 1. 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂: : 胆碱受体胆碱受体 与乙酰胆碱结合与乙酰胆碱结合 M-胆碱受体胆碱受体
5、 N-胆碱受体胆碱受体副交感神经节后纤维副交感神经节后纤维 神经节细胞和神经节细胞和支配的效应器细胞膜上支配的效应器细胞膜上 骨骼肌细胞膜上骨骼肌细胞膜上 毒蕈碱毒蕈碱 (Muscarine) 尼古丁尼古丁(Nicotine) M样作用样作用 N样作用样作用（1） 乙酰胆碱是神经化学递质乙酰胆碱是神经化学递质, ,但在胃、血液中易水解但在胃、血液中易水解, ,对对M-M-受体和受体和N-N-受体受体 均有作用均有作用, ,选择性不高选择性不高. . +OON乙酰氧基亚乙基桥季铵基发现过程（2）以乙酰胆碱为先导化合物）以乙酰胆碱为先导化合物,进行构效关系的研究进行构效关系的研究:被乙基或苯基取代
6、活性下降若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性带正电荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当以两个碳原子长度为最好ON+O“ 五原子规则”1.2.2.3.4.5.拟胆碱药的构效关系乙酰胆碱的结构修饰乙酰胆碱的结构修饰H3CON(CH3)3OON+O季胺盐季胺盐乙酰氧基乙酰氧基亚乙基桥亚乙基桥季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关三乙基：则呈
7、现抗胆碱作用三乙基：则呈现抗胆碱作用亚乙基桥：亚乙基桥： “五原子规则五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（之间，以不超过五个原子的距离（HCCOCCN），才能获得最大拟胆碱活性），才能获得最大拟胆碱活性乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加，乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加， 氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低Bethanechol ChlorideH2NON(CH3)3OCH3氯化氯化2-(氨基甲酰）氧基氨基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基三甲基-1-丙胺丙胺性质：性质
8、：1. S（+）R（-）氯贝胆碱氯贝胆碱（ Bethanechol Chloride）OH2NHH3CON(CH3)3OH2NCH3HON(CH3)3H2NON(CH3)3OCH3HOClCH3ClOClOCH3H2NOClOCH3H2NON(CH3)3OCH32.合成合成3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（高（M3），对心血管系统的作用），对心血管系统的作用几乎无影响几乎无影响COCl2NH3N(CH3)3硝酸毛果云香碱硝酸毛果云香碱性质：性质： 1两个手性碳原子，两个手性碳原子，3Scis2酯键：水解和差向异构，失活酯键：水解和差向异构，失活N NN NC CH
9、 H3 3O OH HH HC CH H3 3O O. .H HN NO O3 3* * *用途：为用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，治疗原发性青光眼（内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）OOH3CNNH3CHOOH3CNNH3CONaOOH3CNNH3CNaOHepimerization3. N1：12.57； N3：7.15OOH3CNNH3CORRM受体亚型的选择性激动剂受体亚型的选择性激动剂ArecolineNCH3OCH3OH3CON(CH3)3ONNSNO 诺美林Xanomeline乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂离子结合位点酯
10、结合位点+NNHHisOHSerNOO-OOGlud+d-酯结合位点离子结合位点AChESerOH N+OHO O SerAChEN+OON+OHO SerAChEO+AChESerOH +OOHAB水解反应水解反应酶的复活酶的复活AchEOSerPOORORAchEOSerPOOROAchEOSerPOOO可逆性抑制剂可逆性抑制剂酶的老化酶的老化不可逆性抑制剂不可逆性抑制剂AchEOSerPOOROR+HOPAMAchEOSerPO(OR)2HOPAMAchEOHSerOPO(OR)2MAP+NCH3NOHIPralidoxime iodidePralidoxime chloride乙酰胆碱
11、酯酶复活剂乙酰胆碱酯酶复活剂o 溴新斯的明溴新斯的明(Neostigmine Bromide)化学名化学名：溴化：溴化-N,N,N-N,N,N-三甲基三甲基- 3-(- 3-(二甲氨基二甲氨基) )甲酰氧基甲酰氧基 苯苯铵铵 3-(dimethylamino)carboyloxy-N, N, N -trimethylbenzenaminium bromide+.Br_NOON发现及优化X = -Br, -CH3SO4. XONON+Neostigmine氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分NNOOHN毒扁豆碱PhysostigmineNOON+. Br-. Br-NOON+苄吡溴铵Benzpyriniu
12、m Bromide溴吡斯的明Pyridostigmine Bromideo 理化性质理化性质本品酚钠盐重氮苯磺酸偶氮化合物NaOHNNSO3NaNaONNNClSO3HNaOHNaONONN+ONaOH. Br-o 合成路线NH2HONHONNaONOON+.Br_NOON(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3o 作用机制酶的复能C+.Br_NHO+.Br_NOONAchE _ Ser _ OH+NOO _ Ser _ AchEAchE _ Ser _ OH+NOHO(需几分钟)o 临床用途临床用途o 溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂.o 用
13、于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留.o 大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等,o 可用阿托品对抗可用阿托品对抗.o 抗老年痴呆药抗老年痴呆药(非经典非经典)o 经典的抗胆碱酯酶药经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是药物本身也是AChE催化反应的底物催化反应的底物o 非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药:药物对药物对AChE 的亲和力比乙酰胆的亲和力比乙酰胆碱更强碱更强,药物本身不是药物本身不是AChE催化反应的底物催化反应的底物,只是在一段只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解时间内占据了酶的活性部位使之不能
14、催化乙酰胆碱的水解. (可逆性可逆性AChE抑制剂抑制剂)1.M胆碱受体阻断剂：胆碱受体阻断剂：莨菪生物碱：莨菪生物碱：阿托品阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱，山莨宕碱，东莨菪碱，丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱合成类：合成类：溴丙胺太林溴丙胺太林2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵3.N2胆碱受体阻断剂胆碱受体阻断剂中枢：氯唑沙宗中枢：氯唑沙宗外周：外周：第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药去极化型：氯化琥珀胆碱去极化型：氯化琥珀胆碱非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵硫酸阿托品硫酸阿托品1.莨菪醇（托品）莨菪醇（托品）: 有有3个手性
15、中心，内消旋不产生旋光性个手性中心，内消旋不产生旋光性莨菪酸莨菪酸(羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸)：Vitali反应反应一个手性中心，一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过，旋光度不得超过0.42.叔胺，碱性较强，叔胺，碱性较强，pKa为为9.8，水溶液可使酚酞呈红色，水溶液可使酚酞呈红色3.酯键：酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意调注射液注意调Ph .加加1氯化钠作为稳定剂氯化钠作为稳定剂采用硬质中性玻璃采用硬质中性玻璃 注意灭菌温度注意灭菌温度4. 用途：对于用途：对于M1
16、和和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救 等。毒性大。等。毒性大。NCH3OOOHH2.H2SO4H2O.1 23456*HOOHOHOOHONO2O2NNO2HOOHONO2O2NNHOOHOOKONO2O2NNKOOHNO3KOHC2H5OHKOH氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱NCH3OO.HBrH2O.HHO3O天然品天然品654-1，合成品，合成品654-2特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中
17、毒及感染性休克。狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。环氧基：环氧基：脂溶性脂溶性极性极性中枢作用强于阿托品中枢作用强于阿托品o特点：山莨宕醇（不对称）特点：山莨宕醇（不对称）o药用（药用（-），但（），但（+）也可）也可氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱NCH3OO.HBrHHOHOH6-羟基：羟基：1. 极性大，难以透过血极性大，难以透过血脑屏障，中枢作用弱脑屏障，中枢作用弱2. 口服吸收差，注射尿口服吸收差，注射尿排迅速排迅速用途：感染性中毒休克，用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各种神经血管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉挛等。痛及平滑肌痉挛等。丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱NCH3OO.BrHHOO
18、CH31.在水中和氯仿中易溶，在乙醇中在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶略溶2.显莨菪酸的特征反应显莨菪酸的特征反应3.为东莨菪碱的季铵化物，中枢作为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较弱，为外周抗胆碱药，用于用较弱，为外周抗胆碱药，用于胃肠道痉挛等。胃肠道痉挛等。4.口服不吸收，肌注或静注给药。口服不吸收，肌注或静注给药。 氯化琥珀胆碱氯化琥珀胆碱 二氯化二氯化2,2-(1,4-二氧二氧-1,4-亚丁基亚丁基)双双(氧氧)双双N,N,N-三甲基乙铵三甲基乙铵二水合物，二水合物，又名司可林又名司可林 1双酯键：固体稳定，水中水解，碱性下极易水解。体内代谢水解。双酯键：固体稳定，水中水解，碱性下极易水解
19、。体内代谢水解。-注射剂应注意冷藏或制成粉针注射剂应注意冷藏或制成粉针-注射液丙二醇作溶液，稳定性好。注射液丙二醇作溶液，稳定性好。-不能与碱性药物合用，如与硫喷妥钠。不能与碱性药物合用，如与硫喷妥钠。 2杂质限量检查：胆碱，琥珀酸和琥珀酸单酯杂质限量检查：胆碱，琥珀酸和琥珀酸单酯 用途：用途：本品为本品为去极化型去极化型外周外周骨骼肌松弛剂，持续时间较短。骨骼肌松弛剂，持续时间较短。常用于气管内插管手术的全身麻醉常用于气管内插管手术的全身麻醉H H3 3C CN NO OO ON NC CH H3 3H H3 3C CC CH H3 3O OO OC CH H3 3C CH H3 3+ +
20、+. .2 2C Cl l- -. .H H2 2O O2 2412322阿曲库铵苯磺酸盐阿曲库铵苯磺酸盐1. 对称的对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构2. 4手性碳，异构体混合物手性碳，异构体混合物3. 在体内经在体内经Hofmann消除和酯解代谢，副作用小消除和酯解代谢，副作用小4. 阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾衰病人，副作用小。衰病人，副作用小。 具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。环环A和环和环D，各有一个乙酰胆碱样结构片断，各有一个乙酰胆碱样结构片断大手术的首选药物大手术的首选药物甾类非去极化型神经肌肉阻断剂甾类非去极化型神经肌肉阻断剂1，1-3a，17b-双双-（乙酰氧基）（乙酰氧基）-5a-雄甾烷雄甾烷-2b，16b-二基二基双双-1-甲基哌啶鎓甲基哌啶鎓二溴化物二溴化物泮库溴铵泮库溴铵
