1、药用高分子材料学药用高分子材料学中国医药科技出版社中国医药科技出版社面向面向2121世纪课程教材世纪课程教材药用高分子材料学药用高分子材料学绪绪 论论 第一章第一章绪绪 论论 药用高分子材料（药用高分子材料（polymers for polymers for pharmaceuticalspharmaceuticals） 指具有生物相容性、经过安全评价且应用于指具有生物相容性、经过安全评价且应用于药物制剂的一类高分子辅料。药物制剂的一类高分子辅料。药用高分子材料学（药用高分子材料学（pharmaceutical polymer material science） 研究药用高分子材料的结构、理化
2、性质、研究药用高分子材料的结构、理化性质、工艺性能及用途的理论和应用的学科。工艺性能及用途的理论和应用的学科。 绪绪 论论 历史沿革：历史沿革： 药物制剂领域中，高分子的应用具有久远的历史。药物制剂领域中，高分子的应用具有久远的历史。第一阶段：第一阶段： 人类的远古时代至人类的远古时代至19301930年。年。第二阶段：第二阶段： 2020世纪世纪3030年代：高分子概念被承任，聚维年代：高分子概念被承任，聚维酮合成成功，并广泛应用于药剂工业。酮合成成功，并广泛应用于药剂工业。第三阶段：第三阶段： 2020世纪世纪5050年代至今：高分子材料广泛应用年代至今：高分子材料广泛应用于现代药物传递系
3、统。于现代药物传递系统。绪绪 论论 人人类的远古时代，在谋求生存和与疾类的远古时代，在谋求生存和与疾病斗争的过程中，广泛地利用天然的动植病斗争的过程中，广泛地利用天然的动植物来源的高分子材料，如阿胶的生产物来源的高分子材料，如阿胶的生产原料原料驴皮就是天然高分子材料。驴皮就是天然高分子材料。明朝大医药家明朝大医药家李时珍在李时珍在本草纲目本草纲目中说：中说：“阿胶，本阿胶，本经上品经上品, ,弘景曰弘景曰:出东阿出东阿, ,故名阿胶故名阿胶”。东阿县做为阿胶发祥地，利用天然高分子东阿县做为阿胶发祥地，利用天然高分子生产阿胶已有两千多年的悠久历史。生产阿胶已有两千多年的悠久历史。 绪绪 论论 此
4、外此外，淀粉、多糖、蛋白质、胶质和粘液汁等天然的，淀粉、多糖、蛋白质、胶质和粘液汁等天然的高分子材料在传统的药剂中是不可缺少的粘合剂、赋形剂、高分子材料在传统的药剂中是不可缺少的粘合剂、赋形剂、乳化剂、助悬剂，在我国古代的医药典籍中己屡见不鲜。乳化剂、助悬剂，在我国古代的医药典籍中己屡见不鲜。胶原蛋白水解图胶原蛋白水解图 胶胶原蛋白的结构原蛋白的结构类似绳索，由无数根胶类似绳索，由无数根胶原纤维束所组合而成。原纤维束所组合而成。胶原蛋白最基本的单位胶原蛋白最基本的单位为原胶原，是由三条多为原胶原，是由三条多肽链所组成的，而此三肽链所组成的，而此三条多肽链则以链间的氢条多肽链则以链间的氢键紧密地
5、结键紧密地结胶原蛋白的结构与特性胶原蛋白的结构与特性 合在一起，形成稳定的三股螺旋结构。合在一起，形成稳定的三股螺旋结构。明胶明胶的制备过程就是三螺旋结构水解的过程。的制备过程就是三螺旋结构水解的过程。绪绪 论论 剂型剂型含含 PVP 成分成分PVP 含量含量( % )主要作用主要作用片剂片剂PVP-K300.55黏合、增溶、赋形黏合、增溶、赋形颗粒颗粒PVP-K300.55黏合、增溶、赋形黏合、增溶、赋形包衣剂包衣剂PVP-K300.52药片（丸）外衣，成膜剂药片（丸）外衣，成膜剂胶囊胶囊PVP-K3012帮助成粒，保护剂，蹦解剂帮助成粒，保护剂，蹦解剂共沉淀剂共沉淀剂PVP-K15提高溶出
6、速度提高溶出速度注射剂注射剂PVP-K15515助溶、分散助溶、分散口服液口服液PVP-K15 ， K60分散、增稠分散、增稠服用药片服用药片PVP-K30 ， K90210增加药效、减少刺激增加药效、减少刺激杀菌消毒剂杀菌消毒剂PVP-I杀菌、消毒、减少毒性、刺激性杀菌、消毒、减少毒性、刺激性含片含片PVP-K30 ， K6-0.55赋形、缓释赋形、缓释PVP PVP 在药学领域中的应用在药学领域中的应用 绪绪 论论 药物制剂的发展经历了四个时代：药物制剂的发展经历了四个时代：第一代：第一代：简单加工口服与外用的膏丹丸散简单加工口服与外用的膏丹丸散第二代：第二代：片、颗粒剂、胶囊、注射剂片、
7、颗粒剂、胶囊、注射剂第三代：第三代：药物传递系统药物传递系统( (缓控释制剂、前体与透皮给药制剂）缓控释制剂、前体与透皮给药制剂）第四代：第四代：靶向制剂靶向制剂 第一代：普通丸剂第一代：普通丸剂 国家药典委员会专家张志芬教授指出：国家药典委员会专家张志芬教授指出：“药物传递系统药物传递系统(drug (drug delivery system,DDS)delivery system,DDS)的出现是现代药剂学领域中现代科学技术进步的出现是现代药剂学领域中现代科学技术进步的结晶。的结晶。”而这一结晶的出现很大程度依赖于高分子材料。而这一结晶的出现很大程度依赖于高分子材料。第二代：普通胶囊第二代
8、：普通胶囊第三代：缓释制剂第三代：缓释制剂第四代：脂质体第四代：脂质体绪绪 论论 缓释制剂，控释制剂与普通制剂的差异：缓释制剂，控释制剂与普通制剂的差异： 普通制剂的普通制剂的C-tC-t图图缓控释制剂的缓控释制剂的C-tC-t图图最小中毒剂量最小中毒剂量最小中毒剂量最小中毒剂量最小有效浓度最小有效浓度最小有效浓度最小有效浓度绪绪 论论 高分子材料在透皮吸收制剂中的作用高分子材料在透皮吸收制剂中的作用药物透皮吸收新剂型药物透皮吸收新剂型 美美A.F.A.F.基多尼厄斯基多尼厄斯主编主编郑俊民主译郑俊民主译科学出版社科学出版社 “开发透皮吸收系统需要对开发透皮吸收系统需要对聚合物作出合理的选择，
9、特定聚合物作出合理的选择，特定药物及一些活性物质在聚合物药物及一些活性物质在聚合物的扩散必须具有我们希望的渗的扩散必须具有我们希望的渗透速度透速度”。 在这些制剂中，药用高分在这些制剂中，药用高分子材料几乎成为药物在传递、子材料几乎成为药物在传递、渗透过程中不可分割的重要组渗透过程中不可分割的重要组成部分，可以说缓控释制剂的成部分，可以说缓控释制剂的发展虽然与制药设备的不断更发展虽然与制药设备的不断更 新有关系，但起主要作用的是药用高分子材料的开新有关系，但起主要作用的是药用高分子材料的开发和应用。发和应用。绪绪 论论 药用高分子材料学是药用高分子材料学是新制剂开发和研究的新制剂开发和研究的重
10、要桥梁学科重要桥梁学科结结 论论: :绪绪 论论了解和熟悉了解和熟悉药用高分子材料的药用高分子材料的基本知识，已成为药物制剂技基本知识，已成为药物制剂技术人员在设计新药、减少生产术人员在设计新药、减少生产的疑难问题、缩短处方设计和的疑难问题、缩短处方设计和开发时间等方面的迫切需要。开发时间等方面的迫切需要。高分子材料具高分子材料具有什么性质？有什么性质？性性 质质稳定性稳定性成型性成型性溶解性溶解性渗透性渗透性成膜性成膜性粘着性粘着性增粘性增粘性润湿性润湿性膨化性膨化性相容性相容性降解性降解性绪绪 论论 本课程的目的：本课程的目的：1 1、了解高分子材料学的最基本理论、了解高分子材料学的最基本
11、理论2 2、了解药剂学中常用的高分子材料的结构、物理化学性质，性能、了解药剂学中常用的高分子材料的结构、物理化学性质，性能及用途及用途3 3、能初步应用这些基本知识来理解和研究高分子材料在一般药物、能初步应用这些基本知识来理解和研究高分子材料在一般药物制剂、控释制剂及缓释制剂中的应用。制剂、控释制剂及缓释制剂中的应用。 本课程主要内容：本课程主要内容：1.1.高分子高分子材料的一般知识；合成材料的一般知识；合成反应及化学反应；高分子材料的化反应及化学反应；高分子材料的化学特性和物理、力学性能。学特性和物理、力学性能。2.2.药用药用高分子高分子材料的来源、材料的来源、生产、化学结构、物理化生产
12、、化学结构、物理化学性质和应用。学性质和应用。绪绪 论论 区别：区别：高分子材料与高分子药物高分子材料与高分子药物 高分子药物即高分子药物即把生理活性物质用化学把生理活性物质用化学的方法挂接到高分子上，使其达到持的方法挂接到高分子上，使其达到持续释放和定位释放药物的目的，或本续释放和定位释放药物的目的，或本身具有强烈活性的高分子化合物。身具有强烈活性的高分子化合物。绪绪 论论（一）药用高分子材料的分类情况（一）药用高分子材料的分类情况分分类类天然高分子如蛋白天然高分子如蛋白质，多糖天然树胶质，多糖天然树胶半合成高分子如淀半合成高分子如淀粉纤维素的衍生物粉纤维素的衍生物合成高分子如热固合成高分子
13、如热固性树脂热塑性树脂性树脂热塑性树脂来来 源源传统剂型中应传统剂型中应用高分子材料用高分子材料缓控释和靶向制剂缓控释和靶向制剂应用的高分子材料应用的高分子材料包装用的高分子材料包装用的高分子材料用用 途途绪绪 论论（二）药用辅料的定义与要求（二）药用辅料的定义与要求 广义上指的是能将药理活性物质制备广义上指的是能将药理活性物质制备成药物制剂的各种添加剂。成药物制剂的各种添加剂。 药用辅料：药用辅料： 其中具有高分子特征的辅料，一其中具有高分子特征的辅料，一般被称为般被称为药用高分子辅料。药用高分子辅料。绪绪 论论国际药用辅料协会国际药用辅料协会(IPEC)(IPEC)对药用辅料的定义是：对药
14、用辅料的定义是： 药用辅料是在药物制剂中经过合理的安全评价的不包括生理药用辅料是在药物制剂中经过合理的安全评价的不包括生理有效成分或前体的组分，它的作用有：有效成分或前体的组分，它的作用有： 1.在药物制剂制备过程中有利于成品的加工。在药物制剂制备过程中有利于成品的加工。2.加强药物制剂稳定性，提高生物利用度或病人的顺应性。加强药物制剂稳定性，提高生物利用度或病人的顺应性。 4.增强药物制剂在贮藏或应用时的安全和有效。增强药物制剂在贮藏或应用时的安全和有效。3.有助于从外观鉴别药物制剂。有助于从外观鉴别药物制剂。绪绪 论论 高分子材料作为药物载体的要求高分子材料作为药物载体的要求 1 1适宜的
15、载药能力；适宜的载药能力； 2 2载药后有适宜的释药能力；载药后有适宜的释药能力； 3 3无毒，并具有良好的生物相容性。无毒，并具有良好的生物相容性。 4 4无抗原性。无抗原性。 5.5.适宜的分子量和物理机械性能，以适应加工成型适宜的分子量和物理机械性能，以适应加工成型要求要求不溶性骨架不溶性骨架 片释药过程片释药过程绪绪 论论 * *长久以来，人们都把辅料看作是惰性物质长久以来，人们都把辅料看作是惰性物质，随着人，随着人们对药物由剂型中释放、被吸收的性能的深人了解，现在人们们对药物由剂型中释放、被吸收的性能的深人了解，现在人们己普遍认识到：己普遍认识到： 羟丙纤维素：羟丙纤维素：是一种多用
16、途的非离子型纤维素衍生物，主要用作是一种多用途的非离子型纤维素衍生物，主要用作固体制剂崩解和粘合剂，它粗糙固体制剂崩解和粘合剂，它粗糙的结构与药物和颗粒之间有较大的结构与药物和颗粒之间有较大的镶嵌，可明显提高片剂硬度，的镶嵌，可明显提高片剂硬度，同时，由于它的粉末有较大的表同时，由于它的粉末有较大的表面积和孔隙率，故能快速吸水膨面积和孔隙率，故能快速吸水膨胀，用于片剂时，使片剂快速崩胀，用于片剂时，使片剂快速崩解，从而加速药物的溶出度，提解，从而加速药物的溶出度，提高生物利用度。高生物利用度。 辅料有可能改变药物从制剂中释放的速度或稳定性，从而辅料有可能改变药物从制剂中释放的速度或稳定性，从而
17、影响其生物利用度。影响其生物利用度。绪绪 论论（三）药用高分子材料在药物制剂中的应用。（三）药用高分子材料在药物制剂中的应用。 1.作为片剂和一般固体制剂的辅料作为片剂和一般固体制剂的辅料2.作为缓释、控释制剂的辅料作为缓释、控释制剂的辅料 4.用作新型给药装置的组件用作新型给药装置的组件3.作为液体制剂或半固体制剂的辅料作为液体制剂或半固体制剂的辅料5.作为生物粘着性材料作为生物粘着性材料6.用作药物产品的包装材料用作药物产品的包装材料绪绪 论论1 1作为片剂和一般固体制剂的辅料作为片剂和一般固体制剂的辅料口服固体口服固体制剂辅料制剂辅料粘合剂粘合剂 稀释剂稀释剂 崩解剂崩解剂 润滑剂润滑剂
18、 包衣材料包衣材料 其中包衣材料其中包衣材料 ： 第一类第一类肠溶衣材料：肠溶性材料是耐胃酸、在十二指肠很肠溶衣材料：肠溶性材料是耐胃酸、在十二指肠很易溶解的聚合物，如：醋酸纤维素酞酸酯。易溶解的聚合物，如：醋酸纤维素酞酸酯。 如：阿司匹林肠溶片如：阿司匹林肠溶片 红霉素肠溶片红霉素肠溶片 第二类第二类水溶性包衣材料：有海藻酸钠、明胶、桃胶、淀粉水溶性包衣材料：有海藻酸钠、明胶、桃胶、淀粉衍生物、水溶性纤维素衍生物等，另加入泊洛沙姆或聚乙二醇具有衍生物、水溶性纤维素衍生物等，另加入泊洛沙姆或聚乙二醇具有共混增塑等作用共混增塑等作用。绪绪 论论2 2作为缓释、控释制剂的辅料作为缓释、控释制剂的辅
19、料 （1 1）用于扩散控释的材料。）用于扩散控释的材料。扩散控释包括膜控扩散控释包括膜控和骨架控释。常用的有纤维素衍生物，壳多糖，乙烯和骨架控释。常用的有纤维素衍生物，壳多糖，乙烯/ /醋酸乙烯共聚物，硅橡胶等。醋酸乙烯共聚物，硅橡胶等。 微孔膜包衣片释药原理微孔膜包衣片释药原理绪绪 论论 （2 2）溶解、溶蚀或生物降解的材料以及能）溶解、溶蚀或生物降解的材料以及能形成水凝胶的材料。形成水凝胶的材料。 常用的有交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，聚乙二醇，常用的有交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，聚乙二醇，聚乙醇酸，聚乳酸，聚乙醇酸聚乙醇酸，聚乳酸，聚乙醇酸/ /聚乳酸共聚物，聚己内酯，交联聚聚
20、乳酸共聚物，聚己内酯，交联聚维酮，黄原胶等，这一类聚合物具水溶性、水不溶性或生物降解维酮，黄原胶等，这一类聚合物具水溶性、水不溶性或生物降解性等不同性质，药物释放机理通过水膨化层的扩散、高分子链的性等不同性质，药物释放机理通过水膨化层的扩散、高分子链的松弛或高分子链的断裂等作用。松弛或高分子链的断裂等作用。溶蚀与扩散、溶出结合示意图溶蚀与扩散、溶出结合示意图绪绪 论论（3 3）具有渗透作用的高分子渗透膜）具有渗透作用的高分子渗透膜 它们具有不同的水蒸气透过性，以下按每它们具有不同的水蒸气透过性，以下按每25um25um厚的膜，厚的膜，24h24h水蒸水蒸气的透过量气的透过量(g/100cm(g
21、/100cm2 2) )的大小顺序列出：聚乙烯醇，聚氨酯，乙基的大小顺序列出：聚乙烯醇，聚氨酯，乙基纤维素，醋酸纤维素纤维素，醋酸纤维素 ，醋酸纤维素丁酸酯，流延法制的聚氯乙烯，醋酸纤维素丁酸酯，流延法制的聚氯乙烯，挤出法制的聚氯乙烯挤出法制的聚氯乙烯 ， 聚碳酸酯，聚氟乙烯，乙烯聚碳酸酯，聚氟乙烯，乙烯/ /醋酸乙烯共醋酸乙烯共聚物，聚酯，聚乙烯涂层的赛璐玢，聚偏二氯乙烯，聚乙烯，乙烯聚物，聚酯，聚乙烯涂层的赛璐玢，聚偏二氯乙烯，聚乙烯，乙烯/ /丙烯共聚物，聚丙烯，硬质聚氯乙烯。丙烯共聚物，聚丙烯，硬质聚氯乙烯。膜膜- -储库型透皮吸收制剂示意图储库型透皮吸收制剂示意图背衬层背衬层药物储库
22、药物储库控释膜控释膜压敏胶压敏胶皮肤皮肤绪绪 论论（4 4）离子交换树脂）离子交换树脂 此类高分子载体系用于离子药物的控制释放，离子此类高分子载体系用于离子药物的控制释放，离子交换树脂是由聚电解质交换树脂是由聚电解质( (即带有大量离子基团的高分子即带有大量离子基团的高分子) )交联而成，具水不溶性。交联而成，具水不溶性。 树脂树脂+-药物药物- + X- 树脂树脂+-X- + 药物药物-树脂树脂-药物药物+ + Y+树脂树脂-Y+ +药物药物+离子交换树脂示意图离子交换树脂示意图 目前目前药用的有波拉克林交药用的有波拉克林交换树脂换树脂( (即二乙烯苯即二乙烯苯/ /甲基丙烯甲基丙烯酸钾共聚
23、物酸钾共聚物, ,英文名英文名polacrilin polacrilin potassiumpotassium，商品名，商品名Amberlite Amberlite IRP)IRP)等。等。离子交换树脂具有阳离子或阴离子交换树脂具有阳离子或阴离子交换性能。离子交换性能。绪绪 论论2.2.作为缓释、控释制剂的辅料作为缓释、控释制剂的辅料 1.用于扩散控释的材料。用于扩散控释的材料。2.溶解、溶蚀或生物降解的材料以及能形成水凝胶的材料。溶解、溶蚀或生物降解的材料以及能形成水凝胶的材料。 4.用于离子交换树脂的材料。用于离子交换树脂的材料。3.具有渗透作用的高分子渗透膜。具有渗透作用的高分子渗透膜。
24、 3.3.作为液体制剂或半固体制剂的辅料作为液体制剂或半固体制剂的辅料 属于这类的高分子材料有纤维素的酯及醚类，卡属于这类的高分子材料有纤维素的酯及醚类，卡波沫，泊洛沙姆，聚乙二醇，聚维酮等，它们可作共波沫，泊洛沙姆，聚乙二醇，聚维酮等，它们可作共溶剂、脂性溶剂、助悬剂、胶凝剂、乳化剂、分散剂、溶剂、脂性溶剂、助悬剂、胶凝剂、乳化剂、分散剂、增溶剂和皮肤保护剂等。增溶剂和皮肤保护剂等。 绪绪 论论4 4用作新型给药装置的用作新型给药装置的组件组件 这类聚合物为水不溶性，这类聚合物为水不溶性， 有乙烯，醋酸乙烯共聚物，有乙烯，醋酸乙烯共聚物， 聚酚胺，聚酚胺，硅橡胶，硅橡胶，对苯二甲对苯二甲 酸
25、树脂，聚三氟氯乙烯和聚酸树脂，聚三氟氯乙烯和聚 氨酯树脂等。氨酯树脂等。 5.5.作为生物粘着性材料作为生物粘着性材料属于这类的高分子材料有纤维素醚类属于这类的高分子材料有纤维素醚类 ( (羟丙基纤维素、羧羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠甲基纤维素钠),),海藻酸钠，聚卡波菲，聚乙烯醇及其共聚物，海藻酸钠，聚卡波菲，聚乙烯醇及其共聚物，聚维酮及其共聚物，羧甲基纤维素钠及聚异丁烯共混物等。聚维酮及其共聚物，羧甲基纤维素钠及聚异丁烯共混物等。绪绪 论论生物黏附片示意图生物黏附片示意图绪绪 论论用作药物产品的包装材料用作药物产品的包装材料属于这类的高分子材料有高密度聚乙烯，聚丙烯，属于这类的高分子材料有
26、高密度聚乙烯，聚丙烯，聚氯乙烯，聚碳酸酯，氯乙烯聚氯乙烯，聚碳酸酯，氯乙烯, ,偏氯乙烯共聚物等。偏氯乙烯共聚物等。近近6060年世界塑料产量比较图年世界塑料产量比较图绪绪 论论( (一一) )我国药用高分子材料的研究和开发取得我国药用高分子材料的研究和开发取得的成绩的成绩1 1淀粉的改性产物淀粉的改性产物( (羧甲基淀粉钠、可压性淀粉羧甲基淀粉钠、可压性淀粉) )，纤维素及，纤维素及其衍生物其衍生物 ( (微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素) )、丙烯酸树脂类丙烯酸树脂类( (肠溶型、胃崩型、肠溶型、胃崩型、胃溶型、渗透型胃溶型、渗透型)
27、 )等等, ,有有的已有大吨位的生产的已有大吨位的生产能力。能力。我国自主研发、我国自主研发、 生产的淀粉系列产品生产的淀粉系列产品绪绪 论论合成的聚合物，合成的聚合物，如泊洛沙姆，卡波沫，聚维如泊洛沙姆，卡波沫，聚维酮，聚乳酸，己内酯酮，聚乳酸，己内酯/ /丙交酯嵌段共聚物，聚乙二醇，聚乙烯醇，丙交酯嵌段共聚物，聚乙二醇，聚乙烯醇，乙烯乙烯/ /醋酸乙烯共聚物醋酸乙烯共聚物(EVA),(EVA),苯乙烯苯乙烯/ /二乙烯二乙烯苯树脂，聚甲基丙烯苯树脂，聚甲基丙烯酸体乙氧基乙醋，聚酸体乙氧基乙醋，聚乳酸，聚甲基氰基丙乳酸，聚甲基氰基丙烯酸，交联羧甲基纤烯酸，交联羧甲基纤维素，乳酸维素，乳酸/
28、/羟基乙羟基乙酸共聚物等，有的已酸共聚物等，有的已获批准生产，有的工获批准生产，有的工在开发之中。在开发之中。应用于药物包装应用于药物包装的高压聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、的高压聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚酯等塑料，近年来发展速度相当快。塑料眼药水瓶、聚碳酸酯、聚酯等塑料，近年来发展速度相当快。塑料眼药水瓶、软膏管、水剂瓶、薄膜袋、聚氯乙烯和铝箔复合材料泡罩包装等软膏管、水剂瓶、薄膜袋、聚氯乙烯和铝箔复合材料泡罩包装等都已普遍使用。都已普遍使用。羧甲基纤维素生产设备图羧甲基纤维素生产设备图绪绪 论论 ( (二二) )我国药用辅料与发达国家相比，在数量我国药用辅料与发达国家相比，在数量和
29、质量上都存在明显差距，主要有和质量上都存在明显差距，主要有5 5大原因：大原因：发展起步时间晚发展起步时间晚 我国的药用辅料是从上个世纪我国的药用辅料是从上个世纪9090年代后期开始发年代后期开始发展起来的，药品生产的发展带动了药用辅料的发展，展起来的，药品生产的发展带动了药用辅料的发展，发展时间较短。发展时间较短。结构还不尽合理，布局比较散乱结构还不尽合理，布局比较散乱 我国主要的辅料生产企业只有五六家，大多由我国主要的辅料生产企业只有五六家，大多由化工厂和食品生产企业生产，缺乏专业性强的辅料生化工厂和食品生产企业生产，缺乏专业性强的辅料生产厂家，而且大都规模小，品种少，产品能真正符合产厂家
30、，而且大都规模小，品种少，产品能真正符合药典标准的则更少。药典标准的则更少。绪绪 论论 ( (二二) )我国药用辅料与发达国家相比，在数量我国药用辅料与发达国家相比，在数量和质量上都存在明显差距，主要有和质量上都存在明显差距，主要有5 5大原因：大原因：现行法规存在许多不明确和不完善之处现行法规存在许多不明确和不完善之处 如药品管理法第十一条规定：生产药品所用的原辅料必须符如药品管理法第十一条规定：生产药品所用的原辅料必须符合药用标准，但许多运用十分成熟的辅料却没有药用标准，如香精、合药用标准，但许多运用十分成熟的辅料却没有药用标准，如香精、色素、单甘酯、二氧化硅；有的有药用标准，却无资质的厂
31、家生产，色素、单甘酯、二氧化硅；有的有药用标准，却无资质的厂家生产，无批准文号，如蔗糖、硬脂酸、甘油等。无批准文号，如蔗糖、硬脂酸、甘油等。药用辅料专门法规滞后药用辅料专门法规滞后 我国药用辅料一直参照药品管理药用辅料生产企业发放我国药用辅料一直参照药品管理药用辅料生产企业发放药药品生产许可证品生产许可证，但辅料又并非药品，存在许多特殊性，企业难，但辅料又并非药品，存在许多特殊性，企业难以执行。以执行。20062006年年3 3月份国家药监局刚出台月份国家药监局刚出台药用辅料生产质量管理药用辅料生产质量管理规范规范，而，而药用辅料注册管理办法药用辅料注册管理办法至今尚未出台。至今尚未出台。绪绪
32、 论论 ( (二二) )我国药用辅料与发达国家相比，在数量我国药用辅料与发达国家相比，在数量和质量上都存在明显差距，主要有和质量上都存在明显差距，主要有5 5大原因：大原因：药用辅料标准制定滞后药用辅料标准制定滞后 据据统计发达国家药用辅料收载药典品种约统计发达国家药用辅料收载药典品种约300300种左右，我国种左右，我国20052005版药典收载只版药典收载只7272种，许多药用辅料标准已远不适应药品生产种，许多药用辅料标准已远不适应药品生产对辅料使用的需求。如：羟丙甲纤维素，药典粘度范围为对辅料使用的需求。如：羟丙甲纤维素，药典粘度范围为5575mPa75mPaS S，但许多药品生产工艺需
33、要用，但许多药品生产工艺需要用10004000mPa10004000mPaS S的产品的产品作为粘合剂。作为粘合剂。目目前药用辅料标准的不健全与不完善，直接影响到药用辅料前药用辅料标准的不健全与不完善，直接影响到药用辅料的监管工作，特别是市场监督。由于缺乏统一的标准或标准的不的监管工作，特别是市场监督。由于缺乏统一的标准或标准的不完善，造成药用辅料质量的混乱，造成了辅料质量不稳定，不同完善，造成药用辅料质量的混乱，造成了辅料质量不稳定，不同生产生厂的同一辅料，甚至同厂同品种的不同批号之间的质量都生产生厂的同一辅料，甚至同厂同品种的不同批号之间的质量都有差异。有差异。绪绪 论论药用高分子材料的研
34、究在我国还有宽广的发药用高分子材料的研究在我国还有宽广的发展前途，重点体现在以下几个方面：展前途，重点体现在以下几个方面：(1)(1)开发性能优良的，国外已收载入法定文件中的开发性能优良的，国外已收载入法定文件中的药用聚合物，如高粘度羟丙基纤维素，甲基纤维素，药用聚合物，如高粘度羟丙基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素。乙基纤维素。胃内漂浮制剂胃内漂浮制剂( (非泡腾型，特点：自身密非泡腾型，特点：自身密 度小于胃内容物度小于胃内容物) )组成：主药组成：主药 亲水性聚合物亲水性聚合物( (羟乙基纤维素、海羟乙基纤维素、海 藻酸钠等藻酸钠等) ) 调节药物释放材料调节药物释放材料( (乳糖、丙烯酸
35、乳糖、丙烯酸 树脂树脂) ) 低密度材料低密度材料( (脂肪醇、脂肪酸、蜡脂肪醇、脂肪酸、蜡) ) 材料：聚碳酸酯材料：聚碳酸酯药物：呋塞米药物：呋塞米 中中空空绪绪 论论药用高分子材料的研究在我国还有宽广的药用高分子材料的研究在我国还有宽广的发展前途，重点体现在以下几个方面：发展前途，重点体现在以下几个方面： (3)(3)针对现已开发应用的高分子辅料规格不齐和型针对现已开发应用的高分子辅料规格不齐和型号不全情况，开发多种型号的产品，如乙基纤维素号不全情况，开发多种型号的产品，如乙基纤维素（中型号、标准型号），羟丙甲纤维素（中型号、标准型号），羟丙甲纤维素(HPMC2910(HPMC2910，
36、208,29 06) 208,29 06) 等。等。-环糊精及衍生物空间结构环糊精及衍生物空间结构 (2) (2)利用天然资源及利用天然资源及化学修饰方法，寻找新的化学修饰方法，寻找新的可供药用的高分子材料，可供药用的高分子材料，特别是能改善药物释放及特别是能改善药物释放及传递性能，提高溶出度和传递性能，提高溶出度和释放度、生物粘着性及溶释放度、生物粘着性及溶胀性，较小的毒性、刺激胀性，较小的毒性、刺激性和免疫抗原性的高分子辅料。性和免疫抗原性的高分子辅料。绪绪 论论 (4)(4)开发新的化学实体开发新的化学实体(NCE)(NCE)。 由于辅料不像药品，使用者是药厂，附加值相由于辅料不像药品，
37、使用者是药厂，附加值相对较低，长期的安全性试验投资大，回收期长，这对较低，长期的安全性试验投资大，回收期长，这方面需要有关部门加大支持力度。方面需要有关部门加大支持力度。 (5)(5)开展再加工辅料开展再加工辅料产品的研究和生产。产品的研究和生产。 如多种辅料的微丸、如多种辅料的微丸、微球、微粒、复合辅料微球、微粒、复合辅料以及薄膜包衣的水分散以及薄膜包衣的水分散体等，以改善各种常用体等，以改善各种常用辅料的应用性能。辅料的应用性能。人工合成甲壳素人工合成甲壳素绪绪 论论(6)(6)完善药用高分子辅料的质量标准，全面地开展完善药用高分子辅料的质量标准，全面地开展工艺和物理化学性能的研究，缩短与
38、国外质量的差距工艺和物理化学性能的研究，缩短与国外质量的差距经典经典的对辅料的研的对辅料的研究，一般只限于物理究，一般只限于物理药学的方法，如溶解药学的方法，如溶解度、吸水性、挥发性度、吸水性、挥发性和有限的功能性研究和有限的功能性研究现代现代的辅料研究，对辅料的多种功能性的辅料研究，对辅料的多种功能性的研究，如片剂辅料要研究可压性、流的研究，如片剂辅料要研究可压性、流动性、成粒性、松密度或实密度与水分动性、成粒性、松密度或实密度与水分的相互作用等，这类性质对于优化处方，的相互作用等，这类性质对于优化处方，有效地传递药物具有重要的意义。有效地传递药物具有重要的意义。目前目前对药用高分子材料的检
39、测标准不一致，造成国际市场上的对药用高分子材料的检测标准不一致，造成国际市场上的供货混乱，近年来，世界上一些主要工业发达国家供货混乱，近年来，世界上一些主要工业发达国家( (欧洲共同体，欧洲共同体，日本，美国日本，美国) )的药品管理部门和生产部门组成的药品管理部门和生产部门组成 人用药品注册技术人用药品注册技术规范国际协调会规范国际协调会(简称简称ICH)ICH)对药品及药用辅料标准进行协调工作，对药品及药用辅料标准进行协调工作，在改革开放新形势下，在改革开放新形势下，ICHICH动向对发展我国高分子辅料事业具有现动向对发展我国高分子辅料事业具有现实的意义。实的意义。绪绪 论论1.1.中华人
40、民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法( (简称药简称药品管理法品管理法) ) 全面系统地规定了对药品及其有关材料的全面系统地规定了对药品及其有关材料的管理，药品管理法第二章第六条规定管理，药品管理法第二章第六条规定“生产药品所需的原料、辅料以及直接接触药品的容器和包装材料，必须符合药用要求”。 药用高分子辅料理所当然地应符合药品管药用高分子辅料理所当然地应符合药品管理法的所有规定，作为药物制剂人员，不但要理法的所有规定，作为药物制剂人员，不但要了解遵守国家药品立法的重要意义，而且要懂了解遵守国家药品立法的重要意义，而且要懂得如何更好地去执行它。得如何更好地去执行它。绪绪 论论2. 2.
41、药用辅料生产质量管理规范药用辅料生产质量管理规范 关于印发关于印发药用辅料生产质量药用辅料生产质量管理规范管理规范的通知的通知国食药监安2006120号各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为加强药用辅料生产的质量管理，保证药用辅料质量，国家局在充分征求各方面意见的基础上，制定了药用辅料生产质量管理规范，现印发给你们，请结合本地实际情况参照执行。在执行中有何意见和建议，请及时与国家局药品安全监管司联系。 国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局 二00六年三月二十三日药用辅料生产质量管理规范药用辅料生产质量管理规范第一章总则第一章总则第二章机构、人员和职责第二章机构、人
42、员和职责第三章厂房和设施第三章厂房和设施第四章设备第四章设备第五章物料第五章物料第六章卫生第六章卫生第七章验证第七章验证第八章文件第八章文件第九章生产管理第九章生产管理第十章质量保证和质量控制第十章质量保证和质量控制第十一章销售第十一章销售第十二章自检和改进第十二章自检和改进第十三章附则第十三章附则绪绪 论论3.3.药用辅料注册申报资料要求药用辅料注册申报资料要求 关于印发药用辅料注册申报资料关于印发药用辅料注册申报资料要求的函要求的函国食药监安200561号各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：根据药品管理法第十一条规定：生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。为此，
43、国务院于2004年6月发布了国务院对确需保留的行政审批项目设定行政许可的决定（国务院令第412号），明确保留了“药用辅料注册”，并设定为行政许可项目。我局一直对药用辅料实施批准文号管理（新药用辅料和进口药用辅料由国家局审批，已有国家标准药用辅料由省局审批），但是药用辅料注册一直没有单独的规章，也没有专门明确的注册申报资料要求，目前我局正在组织制定药用辅料注册管理办法，为规范药用辅料注册申报，我司结合有关规定制定了药用辅料注册申报资料要求，现印发给你们，在药用辅料注册管理办法出台之前，请药用辅料注册申请人按此要求申报资料。执行中如发现问题，请及时与我司联系。国家食品药品监督管理局药品注册司 二五
44、年六月二十一日绪绪 论论药用辅料注册申报资料要药用辅料注册申报资料要求求 1 1综述资料综述资料 （共（共6 6项）项）2 2药学研究资料药学研究资料 （共（共9 9项）项） 3 3药理毒理研究资料药理毒理研究资料 ( (共共9 9项项) ) 4 4临床研究资料临床研究资料 （共（共5 5项）项） 备注：备注：新的药用辅料新的药用辅料指在我国首次生产并指在我国首次生产并应用的药用辅料。应用的药用辅料。新的药用辅料注新的药用辅料注册申报资料要求册申报资料要求进口药用辅料注进口药用辅料注册申报资料要求册申报资料要求已有国家标准的已有国家标准的药用辅料注册申药用辅料注册申报资料要求报资料要求已有国家
45、标准的已有国家标准的药用空心胶囊、药用空心胶囊、胶囊用明胶和药胶囊用明胶和药用明胶注册申报用明胶注册申报资料要求资料要求药用辅料补充申药用辅料补充申请注册申报资料请注册申报资料要求要求 药用辅料再注册药用辅料再注册申报资料要求申报资料要求共计共计2929项资料，包括项资料，包括绪绪 论论 综述资料综述资料（共（共6 6项）项） 1.药用辅料名称以及命名的依据药用辅料名称以及命名的依据 。 2.证明性文件。证明性文件。 4.对主要研究结果的总结及评价。对主要研究结果的总结及评价。3.立题目的与依据。立题目的与依据。 5.说明书样稿、起草说明及最新参考文献。说明书样稿、起草说明及最新参考文献。 6
46、.包装、标签设计样稿。包装、标签设计样稿。绪绪 论论 综述资料综述资料（共（共6 6项）项） 1.1.药用辅料名称以及命名的依据药用辅料名称以及命名的依据 。 2.证明性文件。证明性文件。 4.对主要研究结果的总结及评价。对主要研究结果的总结及评价。3.立题目的与依据。立题目的与依据。 5.说明书样稿、起草说明及最新参考文献。说明书样稿、起草说明及最新参考文献。 6.包装、标签设计样稿。包装、标签设计样稿。申请人合法登记证明文件、申请人合法登记证明文件、 药品生产许可证药品生产许可证复印件。复印件。药用辅料或者使用的处方、工艺等药用辅料或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对专利
47、情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。他人的专利不构成侵权的保证书。绪绪 论论4.4.药品包装用材料容器管理办法药品包装用材料容器管理办法( (暂行暂行) ) 该管理办法于该管理办法于20042004年年4 4月由国家药品监督月由国家药品监督管理局分颁布，规定了药品包装材料的分类管理局分颁布，规定了药品包装材料的分类与标准、注册管理和监督管理，是我们业务与标准、注册管理和监督管理，是我们业务工作的政策依据。工作的政策依据。 至于高分子材料的应用性能及物理化学至于高分子材料的应用性能及物理化学性质的质量要求在我国国家标准总局和化学性质的质量要求在我国国家标准总局和化学工业部发
48、布的有关树脂、塑料及试验方法的工业部发布的有关树脂、塑料及试验方法的国家标准和部颁标准中都有规定。国家标准和部颁标准中都有规定。绪绪 论论 国外高分子材料研究情况：国外高分子材料研究情况： 对于药物及其相关材料的研究和开发，发达国家在几十年的实对于药物及其相关材料的研究和开发，发达国家在几十年的实践中己逐步形成一套比较完整的技术要求，积累了丰富的经验。践中己逐步形成一套比较完整的技术要求，积累了丰富的经验。国际标准化组织制定了统一标准的方法国际标准化组织制定了统一标准的方法(ISO9000)(ISO9000)，19911991年以来年以来ICHICH经过数年的研讨、协商，己经协调了一些高分子辅
49、料的标准依经过数年的研讨、协商，己经协调了一些高分子辅料的标准依据，如：据，如：以欧洲药典为蓝本的：以欧洲药典为蓝本的： 有乙基纤维素和羟乙基纤维素；有乙基纤维素和羟乙基纤维素；以日本药典为蓝本的：以日本药典为蓝本的： 有聚维酮，羟丙甲纤维素，甲基纤维素等；有聚维酮，羟丙甲纤维素，甲基纤维素等；以美国药典为蓝本的：以美国药典为蓝本的： 有微晶纤维素，玉米淀粉，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素有微晶纤维素，玉米淀粉，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素 钠，粉状纤维素，醋酸纤维素，醋酸纤维素酞酸单醋，羟丙钠，粉状纤维素，醋酸纤维素，醋酸纤维素酞酸单醋，羟丙 基纤维素，低取代羟丙基纤维素；基纤维素，低取代羟丙
50、基纤维素；绪绪 论论一、一、三、我国三、我国1.Wade A and Weller DJ. Handbook of 1.Wade A and Weller DJ. Handbook of harmaceutical Excipients.2ed. London: The harmaceutical Excipients.2ed. London: The Pharmaceutical Press, 1994Pharmaceutical Press, 19942.Park H. and Park K. Polymers in armaceutical 2.Park H. and Park K. P
