1、Retrosynthetic Analysisin Organic ChemistryRetrosynthetic Analysis E. J. CoreyABCDintermediatesstarting materialintermediatesDCBAstarting materialtarget moleculetarget moleculeSynthesis of alcohol-1RMgXRXMgR2COR3R3OHRR2R2CO2RR2OHRRHCO2RR2CHOHRCH2CH2OHOR2CHOR2OHRCH2ORCH2OH（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic A
2、nalysis）线形合成线形合成合成策略 合成步骤合成步骤每步产率每步产率90%75%50%190755028156253734212.5466326.3559243.2653181.6ABCDEF12345G6（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）线型合成策略：线型合成策略： 收敛型合成策略：收敛型合成策略： 合成策略 （逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）ABCDEF50%50%50%50%50%总产率：1.6%G50%ABCDEFG50%50%50%50%50%总产率：12.5%OHO（逆合成分析（逆合成分析Retros
3、ynthetic Analysis）OHOCH3OCOCH3ClOCH3ORMgXHCHORCH2OHRCH2CH2OHCO2RCOOHRCHORRROHR COHRHOOHHO2 20 0醇醇2 20 0醇醇（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）OHHO（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）OHaaHO+BrMgCH2CH3bbHO+BrMgCH3OH判别一个合成路线的优劣及可行性判别一个合成路线的优劣及可行性 1 1、反应步骤尽可能少；、反应步骤尽可能少； 2 2、每一步的产率尽可能高；、每一步的产率尽可能高； 3 3、反
4、应条件尽可能温和，易于达到；、反应条件尽可能温和，易于达到； 4 4、中间产物和最终产物的分离纯化容易进行；、中间产物和最终产物的分离纯化容易进行；5 5、起始原料、试剂尽可能廉价易得，反应时间尽可能少。、起始原料、试剂尽可能廉价易得，反应时间尽可能少。6 6、新理念：绿色、原子经济效率等、新理念：绿色、原子经济效率等 （逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）实例分析：实例分析：橙花酮橙花酮TM1显然途径显然途径B B更优更优（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）OAOClO+BClO+Cl实例分析：实例分析：（逆合成分析（逆合
5、成分析Retrosynthetic Analysis）TM2OHPhPhO+MgBrA1a+OaOCl+bOCl+b+COOH实例分析实例分析2 2：（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）TM2OHPhPhOPhPhMgX+A2OPhCl+XX+实例分析实例分析2 2：醇的逆合成分析醇的逆合成分析（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）TM2OHPhPhOEtO+MgBrBCOOEt+实例分析实例分析2 2：最佳合成路线是最佳合成路线是 B B（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）TM2OHPh
6、PhOPh+MgBrA1OPhPhMgX+A2OEtO+MgBrB实例分析：实例分析： 醇的逆合成分析醇的逆合成分析路线路线最合理，最合理，路线路线优于路优于路线线。TM3（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）COOEt+ 2CH3MgI实例分析：实例分析： 醇的逆合成分析醇的逆合成分析该方法适用于一般炔醇的合成该方法适用于一般炔醇的合成TM4（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）实例分析：实例分析： 醇合成中的控制问题举例醇合成中的控制问题举例HOPhPhTM5OCO2EtO+ 2 PhMgBrCO2EtOHOOHH+CO2
7、EtOO(1)2PhMgBr(2)H3O+TM5CO2EtO+ PhMgBrCO2EtOHPh（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）实例分析：实例分析： 醇的衍生物逆合成分析醇的衍生物逆合成分析使用合适的起始原料是十分关键的。使用合适的起始原料是十分关键的。（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）PhPhOAcTM6PhPhOHPhMgBr+HOEtO+MgBrPhPhOHMgBr+O实例分析：实例分析：醇的衍生物逆合成分析醇的衍生物逆合成分析可见，醇在合成中处于一个中心地位。可见，醇在合成中处于一个中心地位。（逆合成分析（逆合
8、成分析Retrosynthetic Analysis）OHOTM7MgBr+HOOHMgBr+O实例分析：实例分析：醇的衍生物逆合成分析醇的衍生物逆合成分析TM8TM8（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）实例分析：实例分析：含双键的形成含双键的形成（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）实例分析：实例分析：甲基酮、烯烃的逆合成分析甲基酮、烯烃的逆合成分析利用炔烃达到双键构型的控制利用炔烃达到双键构型的控制活化基团活化基团（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）TM9OO+OBrOOC2H5O实例
9、分析：实例分析：甲基酮、烯烃的逆合成分析甲基酮、烯烃的逆合成分析羰基存在下炔基负离子的形成有困难羰基存在下炔基负离子的形成有困难需要使用保护需要使用保护（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）TM10OPhOPhO+BrPhOOC2H5OOBr+HOPhMgBr+O实例分析：实例分析：甲基酮、烯烃的逆合成分析甲基酮、烯烃的逆合成分析TM10TM10的合成路线如下：的合成路线如下：（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）OCOOC2H5(1) EtO-(2)OCOOC2H5Br(1) OH-(2) H3O+OHOOHH+OONaNH
10、2OOBrPhPhHClH2OOPhH2-Pd-CBaSO4TM10OPh实例分析：实例分析：烯烃的逆合成分析烯烃的逆合成分析最佳合成路线最佳合成路线O+Ph3PPh（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）TM11PhFGIPhOHPhIminorPh+PhOHFGIPhIIonly one product实例分析：实例分析：烯烃的逆合成分析烯烃的逆合成分析（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）T TMM1 12 2CHO+Ph3POHHO实例分析：实例分析：烯烃的逆合成分析烯烃的逆合成分析具体合成路线如下：具体合成路线如下：（
11、逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）BrMgEt2OMgBrO(1)(2) H2OOHPBr3BrA(1) PPh3(2) n-BuLiPPh3CHO+CHOAT TMM1 12 2实例分析：实例分析：羧酸的逆合成分析羧酸的逆合成分析D-AD-A反应是形成六元环的重要方法反应是形成六元环的重要方法（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）TM13COOHBr+-CH2COOHOHCOOEt+COOEtCOOEt(1) LiAlH4(2) PBr3BrCH2(COOEt)2EtO-, EtOHCOOEtCOOEt(1) OH-(2)
12、 H3O+TM13COOH实例分析：实例分析： 羧酸衍生物的逆合成分析羧酸衍生物的逆合成分析（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）TM14NONH+OHOBrMg+CO2HOHO+BrMg+BrC2H5BrCH2CH2CH3OC2H5OC2H5OO实例分析：实例分析：烷烃的逆合成分析烷烃的逆合成分析对于烷烃的合成，尝试增加双键是个不错的选择，对于烷烃的合成，尝试增加双键是个不错的选择，需要把握分支点需要把握分支点（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）PhTM15FGAPh+Cl多多烷烷基基化化+ClOFGA实例分析：实例分析：
13、 1,3-1,3-二羰基碳架二羰基碳架b b- -羟基羰基化合物羟基羰基化合物OPhPhOHOCHOOHOHCHOTM16TM17TM18PhCOOHOTM19（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）va a，b b- -不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物vb b- -二羰基化合物二羰基化合物实例分析：实例分析： 1,3-1,3-二羰基碳架二羰基碳架b b- -羟基羰基化合物羟基羰基化合物1,2-1,2-氧化碳架切断得到不合逻辑的片段氧化碳架切断得到不合逻辑的片段（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）OPhPhOHOTM18O+O
14、OPhPhO+OPhPhO实例分析：实例分析： 1,3-1,3-二羰基碳架二羰基碳架a a, ,b b- -不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物无无a a- -氢的醛氢的醛具有具有a a- -氢的羰基酸氢的羰基酸利用利用AldolAldol反应和反应和AldolAldol缩合缩合（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）PhCOOHOTM19PhCHO+COOHO实例分析：实例分析： 1,3-1,3-二羰基碳架二羰基碳架b b- -二羰基化合物二羰基化合物利用酯缩合、酮酯缩合、利用酯缩合、酮酯缩合、b b- -二羰基化合二羰基化合物的烷基化反应等物的烷基化反应等（逆合
15、成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）PhPhOOTM20PhOEtOPhO+PhCO2EtPhTM21OPhCO2EtPh+OOEtPh+OPhEtOOEtO实例分析：实例分析： 1 1，3-3-二羰基碳架二羰基碳架b b- -二羰基化合物二羰基化合物利用酯缩合、酮酯缩合、利用酯缩合、酮酯缩合、 b b- -二羰基化合二羰基化合物的烷基化反应等物的烷基化反应等芳基卤代物进行亲核取代反应需要特殊的条件芳基卤代物进行亲核取代反应需要特殊的条件（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）TM22PhCOOEtCOOEtPhCOOEt+EtOO
16、EtOPhBr+COOEtCOOEt实例分析：实例分析： 1 1，3-3-二羰基碳架二羰基碳架b b- -二羰基化合物二羰基化合物利用酯缩合、酮酯缩合、利用酯缩合、酮酯缩合、 b b- -二羰基化合二羰基化合物的烷基化反应等物的烷基化反应等（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）TM23PhPhOt-BuO2CCO2Bu-tPht-BuOOCCOOBu-t+ PhCOClt-BuOOCCOOBu-t+ PhCH2Br实例分析：实例分析： 1 1，3-3-二羰基碳架二羰基碳架a a- -氢活性更高氢活性更高合成中需要控制，使用合成中需要控制，使用Reformats
17、ky反应是合适的反应是合适的（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）HOONMe2OPhTM24HOOHOPhHONMe2+O+PhCOOH实例分析：实例分析： 1 1，3-3-二羰基碳架二羰基碳架TM24TM24的商品生产按以下合成路线进行：的商品生产按以下合成路线进行：扩瞳剂扩瞳剂（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）O+ HNMe2HONMe2PhCOOH(1) P, Br2(2) EtOHPhCOOEtBr(1) Zn, Et2O(2)OHOOEtOPhHONMe2OH-HOONMe2OPhTM24实例分析：实例分析：1
18、 1，5-5-位氧化了的碳架位氧化了的碳架选择选择 a a 或或 b b 视具体目标物的结构特点而定，视具体目标物的结构特点而定，有时这种选择是容易的。有时这种选择是容易的。（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）RROOaaRROO+bRROO+b实例分析：实例分析：1,5-1,5-羰基碳架羰基碳架TM25TM25和和TM26TM26共同的特征是结构中具有合共同的特征是结构中具有合适的活化基团，有助于切断点的选择适的活化基团，有助于切断点的选择（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）OCO2EtOTM25OCO2Et+OOPhP
19、hCOOEtTM26PhPhCOOEtOOCOOEtOPhPhO+实例分析：实例分析：1,5-1,5-二羰基碳架二羰基碳架在适当的时候可以考虑引入活化基团在适当的时候可以考虑引入活化基团（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）TM27OOOFGAOOCOOEtOCOOEt+OOH+OOCO2Et实例分析：实例分析：1,5-1,5-位氧化了的碳架位氧化了的碳架有时可以使用有时可以使用MannichMannich反应反应（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）OPhTM28PhOOO+PhOCOOEtONMe2O+ CH2O + HN
20、Me2实例分析：实例分析：1,2-1,2-位氧化了的碳架位氧化了的碳架安息香缩合是首选反应安息香缩合是首选反应从烯烃出发是合适的途径从烯烃出发是合适的途径酮的双分子还原偶联酮的双分子还原偶联氰根离子对羰基化合物的加成氰根离子对羰基化合物的加成（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）RROHOARROHOHBRHOOHOC实例分析：实例分析：1,4-1,4-位氧化了的碳架位氧化了的碳架A A片段片段: :常使用烯胺作为替代物常使用烯胺作为替代物B B片段片段: :一个极性反转的酮，常使用一个极性反转的酮，常使用a a- -卤代酮卤代酮（逆合成分析（逆合成分析Ret
21、rosynthetic Analysis）OOOO+AB实例分析：实例分析：1,4-1,4-位氧化了的碳架位氧化了的碳架 在碱性条件下，酮和在碱性条件下，酮和a a- -卤代酮会发生卤代酮会发生DarzensDarzens反应，产物将是反应，产物将是a a, ,b b- -环氧酯环氧酯（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）OCOOMeTM29OCOOMeBr+OCO2MeBr+OCO2Me实例分析：实例分析：1,4-1,4-位氧化了的碳架位氧化了的碳架TM29TM29的实际合成路线如下：的实际合成路线如下：（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic
22、Analysis）OR2NHH+NR2CO2MeNR2CO2MeBrOCO2MeTM29H3O+实例分析：实例分析：1,6-1,6-二羰基碳架二羰基碳架可以转化为环己烯类化合物进行逆合成设计可以转化为环己烯类化合物进行逆合成设计（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）RROORRPhPhHOOPhMgBr +PhOTM30CO2H实例分析：实例分析：1,6-1,6-二羰基碳架二羰基碳架可以转化为环己烯类化合物进行逆合成设计可以转化为环己烯类化合物进行逆合成设计（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）RROORRCOOHHOOCCO
23、OHHOOCTM31HOOCCOOH+OOO实例分析：实例分析：茉莉酮茉莉酮Jasmone （逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）TM32OvJasmone ooABoo+oClN实例分析：实例分析：茉莉酮茉莉酮JasmoneJasmone （逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）BoO+CClDClFGIHOHCHO+实例分析：实例分析：茉莉酮茉莉酮JasmoneJasmone 茉莉酮茉莉酮实际生产合成路线实际生产合成路线（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）TM32OOLiOCrO3OOOH
24、OONaOH呋喃路线，利用呋喃作为呋喃路线，利用呋喃作为1,4-1,4-二羰基的前体二羰基的前体LiHOOI1) H2, Lindlar2) HIOOH+/H2OONaOHTM32OOBuLi 环戊二烯路线: 利用环戊二烯与二氯乙烯酮的2+2环加成构建母体环，还用到特殊的还原剂DIBALH和Wittig反应，最后氧化重排。Cl2HCClOEt3NCl2CCOCl2CC OOClClAcOHZnOAcOHH2O2OODIBALHOOHTM32cis-JasmoneCrO3H+OPh3P=CHC2H5OH1) CrO3 Py2) NaOHOCH3LiOH实例分析：实例分析：（逆合成分析（逆合成分析
25、Retrosynthetic Analysis）TM33CHOFGIOFGIOHOOa a,b b位切断1,5-二二羰羰基基化化合合物物OO+O实例分析：巧妙运用重排实例分析：巧妙运用重排（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）OTM34Pinacol重排OHHOO2实例分析：巧妙运用重排实例分析：巧妙运用重排（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）OHOxy-Cope重排O+CNClOHHTM35实例分析：实例分析：（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）OOTM36FGIHOHOOFGIO反Wittig反应CHOOO+CHOOC2H5OO实例分析：实例分析：（逆合成分析（逆合成分析Retrosynthetic Analysis）123456TM37HHOHHHOOHHHOABorOOHCOOO+
