核受体信号通路-ppt课件.ppt

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1、核受体信号通路2核受体的概念核受体的结构组成核受体信号通路核受体信号通路与疾病信号转导的概念 简而言之,是信号从细胞外转入细胞内的过程。 通常所说的信号转导指跨膜信号转导,即生物活性物质(激素、神经递质和细胞因子等)通过受体或离子通道的作用而激活或抑制细胞功能的过程。 信号转导的两类方式根据所介导的配体和受体的不同,信号转导可分为两类: 水溶性配体或物理信号作用于膜受体,依次经跨膜的和细胞内的信号转导机制产生效应。 脂溶性配体与胞质受体或核受体结合,都通过影响基因表达产生效应。核受体 核受体是由激素调控特定蛋白质转录的一大类转录调节因子,包括类固醇激素受体家族(如糖皮质激素受体、盐皮质激素受体

2、、性激素受体);甲状腺素受体家族(维生素D3受体、甲状腺素受体和维甲酸受体等)。 胞质受体与配体结合后,一般也要转入核内发挥作用,所以细胞内的受体统称为核受体。结合在靶基因的激素反结合在靶基因的激素反应元件(应元件(HREHRE)上,对特)上,对特定靶基因的转录有促进定靶基因的转录有促进或抑制的作用。或抑制的作用。核受体结构铰链区铰链区DNA结合域结合域转录激活转录激活 结合域结合域激素结合域激素结合域NH3+COOH- 多肽单链多肽单链转录激活结合域铰链区DNA结合域转录激活 结合域激素结合域NH3+ COOH- 位于位于N末端,有末端,有25-603个氨基酸残基组成。个氨基酸残基组成。具有

3、具有转录激活作用转录激活作用。DNA结合域铰链区DNA结合域转录激活 结合域激素结合域NH3+COOH- 由由66-68个氨基酸残基组成。个氨基酸残基组成。存在两个存在两个锌指锌指(特异氨基酸序列片段,(特异氨基酸序列片段,介导激素介导激素-受体复合物与受体复合物与DNA特定部位结合,特定部位结合,在受体未与激素结合前,锌指通常被遮盖,在受体未与激素结合前,锌指通常被遮盖,此时受体与此时受体与DNA的亲和力较低)的亲和力较低)铰链区铰链区DNA结合域转录激活 结合域激素结合域NH3+COOH- 位于位于DNA结合域与激素结合域之间,主要与核受体的结合域与激素结合域之间,主要与核受体的核定位信号

4、核定位信号有关。有关。核定位序列,核定位序列,可以与入核载可以与入核载体相互作用,体相互作用,使受体被运入使受体被运入细胞核细胞核激素结合域铰链区DNA结合域转录激活 结合域激素结合域NH3+COOH- 位于位于C末端,由末端,由220-250个氨基酸残基组成。个氨基酸残基组成。 与激素结合与激素结合,二聚体化并被激活,发挥转录因子的作用调控下游二聚体化并被激活,发挥转录因子的作用调控下游靶基因转录。靶基因转录。核受体信号通路类固醇激素受体家族类固醇激素受体家族甲状腺素受体家族甲状腺素受体家族类固醇激素受体家族非非DNADNA结合型受体(与热休克蛋白结合)结合型受体(与热休克蛋白结合)类固醇激

5、素进入胞质与受体结合形成类固醇激素进入胞质与受体结合形成激素激素-受体复合物受体复合物核受体与热休克蛋白解聚(核受体与热休克蛋白解聚(DNA结合型受体)结合型受体)核受体的核转位信号和核受体的核转位信号和DNA结合域暴露,结合域暴露,激素激素-受体复合物转移至核内受体复合物转移至核内以二聚体形式与核内靶基因上的激素反应以二聚体形式与核内靶基因上的激素反应元件元件 ( HRE )结合)结合调节靶基因转录并表达特定的蛋白质产物,调节靶基因转录并表达特定的蛋白质产物,引起细胞功能的改变引起细胞功能的改变甲状腺素受体家族 位于核内,不与热休克蛋白结合。 与配体结合前就已经靶基因的HRE保持结合状态,但

6、没有转录激活作用。与相应配体结合后,才能激活转录过程。核受体与疾病1. 激素不敏感综合征或抵抗征: 核受体的异常可导致靶细胞对相应配体的不敏感或抵抗, 与之相应的疾病主要有: 雄激素不敏感综合征(由AR异常导致)、 1, 25-(OH)2-D3受体抵抗性佝偻病、甲状腺激素抵抗征等。2. 激素依赖性肿瘤: 雌激素依赖性的乳腺癌和雄激素依赖性的前列腺癌。乳腺癌 乳腺癌是雌激素依赖的肿瘤,已证明ER(雌激素受体)能通过调节靶基因(细胞因子、受体、信号转导蛋白,细胞周期调节蛋白等)的表达,促进乳腺癌细胞的增殖。核受体信号通路的发展前景 核受体信号通路的失调是乳腺癌 、前列腺癌 、糖尿病及肥胖病等病理过程的重要病因 。 有研究表明, 继 G 蛋白耦联受体和离子通道之后 , 核受体已成为第三大类非酶性治疗靶点 ; 而基于其与肿瘤发生关系的认识 , 以核受体为作用靶的肿瘤防治研究也日益受重视。谢谢!谢谢!

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