1、血液透析患者的血压管理血液透析患者的血压管理1v透析患者的血压管理非常复杂透析患者的血压管理非常复杂v透析病人的降压药物如何使用透析病人的降压药物如何使用v如何平稳控制透析患者的血压如何平稳控制透析患者的血压2v对于慢性肾病接受透析的病人来说，血压问题可对于慢性肾病接受透析的病人来说，血压问题可谓对医护人员的重大挑战。谓对医护人员的重大挑战。v一般人群血压和心血管疾病风险之间的联系已经一般人群血压和心血管疾病风险之间的联系已经被很完善地阐释。在透析人群中，影响血压的生被很完善地阐释。在透析人群中，影响血压的生理机制及透析相关机制相当复杂，相关危险度仍理机制及透析相关机制相当复杂，相关危险度仍是
2、谜题。是谜题。v与非与非CKD年龄性别相似的人群相比，终末期肾病年龄性别相似的人群相比，终末期肾病患者心血管病死亡率增加患者心血管病死亡率增加10-20倍，而且多数为猝倍，而且多数为猝死。死。3Roberts MA,et al. Am J Kidney Dis. 2011 Apr 1. 1-9.欧洲一般人群欧洲一般人群欧洲透析人群欧洲透析人群美国一般人群美国一般人群美国透析人群美国透析人群澳洲一般人群澳洲一般人群澳洲透析人群澳洲透析人群1010.11010.1全因死亡率全因死亡率/100人人心血管事件死亡率心血管事件死亡率/100人人55-6445-5475-8465-7435-4455-64
3、45-5475-8465-7435-44年龄年龄 4Journal of Clinical and Basic Cardiology 2001; 4 (2), 97-100心血管死亡风险5v心功能（心输出量）心功能（心输出量）v动脉紧张度（大型动脉）动脉紧张度（大型动脉）v血管反射强度（主要与阻力型小动脉的血管舒缩功血管反射强度（主要与阻力型小动脉的血管舒缩功能相关）能相关）6v体液容量体液容量v透析后目标体重透析后目标体重v钠负荷钠负荷v肾素、血管紧张素肾素、血管紧张素v交感神经系统交感神经系统v红细胞生成素红细胞生成素v不同种类和时限降压药物的使用不同种类和时限降压药物的使用v透析液组分透
4、析液组分7v长期的高容量和肾素血管紧张素系统的激活状态长期的高容量和肾素血管紧张素系统的激活状态 肾缺血，慢性炎症，氧化应激，肥胖，夜间缺氧以及血肾缺血，慢性炎症，氧化应激，肥胖，夜间缺氧以及血浆不对称二甲基精氨酸水平上升等浆不对称二甲基精氨酸水平上升等v结果导致：结果导致： 动脉压升高动脉压升高 心律失常心律失常 心肌耗氧量增加心肌耗氧量增加 大动脉顺应性降低大动脉顺应性降低8v透析过程中血压变化的时点、时程、程度和机制透析过程中血压变化的时点、时程、程度和机制在改变。而且还受到降压药物使用的影响。在改变。而且还受到降压药物使用的影响。 大约大约50%的病人在透析时血压下降，但是也有约的病人
5、在透析时血压下降，但是也有约15%的患者血压上升。的患者血压上升。v血压通常在透析间期液体逐渐积聚时逐渐上升，血压通常在透析间期液体逐渐积聚时逐渐上升，正常人血压夜间的生理性下降（夜间下降）在透正常人血压夜间的生理性下降（夜间下降）在透析病人中看不到。析病人中看不到。9v心血管疾病的相对严重心血管疾病的相对严重 高血压同时患有心肌病变的人群中，心脏病变附加效高血压同时患有心肌病变的人群中，心脏病变附加效应导致血压下降（到目标值水平），如果没有进一步应导致血压下降（到目标值水平），如果没有进一步心脏方面的评估，很难区别患者是真的达到了满意的心脏方面的评估，很难区别患者是真的达到了满意的血压水平还
6、是患有严重心脏病。血压水平还是患有严重心脏病。v每次透析治疗中的血压波动明显每次透析治疗中的血压波动明显v血压和干体重的监测手段有限血压和干体重的监测手段有限 一个混杂因素在于达到正常细胞外液容积水平与血压一个混杂因素在于达到正常细胞外液容积水平与血压下降之间的滞后关系下降之间的滞后关系10v透析前后血压测量透析前后血压测量v动态血压监测动态血压监测v透析间期家庭自测血压透析间期家庭自测血压11vK/DOQI建议，血透前后血压值应分别建议，血透前后血压值应分别140/90和和130/80mmHg，这个标准很大程度上是工作组专，这个标准很大程度上是工作组专家的人为判断，而不是基于实验证据家的人为
7、判断，而不是基于实验证据v家庭自测血压值的高血压定义是否与普通人群（全家庭自测血压值的高血压定义是否与普通人群（全国联合委员会第七次报告国联合委员会第七次报告规定高血压定义规定高血压定义SBP139mmHg或者或者DBP89mmHg21）一样，）一样，也有待后续实验证明也有待后续实验证明。12透前透前140/90mmHg透后透后130/80mmHg？K/DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular disease in dialysis patients. Am J Kidney Dis 2005;45(Suppl3):S1153.1
8、3v同降压药物有关的特殊问题同降压药物有关的特殊问题v我们关注的降压药物我们关注的降压药物14v 由于肾脏药物排泄功能的损伤以及透析本身的影由于肾脏药物排泄功能的损伤以及透析本身的影响，常规降压药和保护心脏药物的药代动力学在响，常规降压药和保护心脏药物的药代动力学在透析病人身上发生了改变。透析病人身上发生了改变。v由于耐药性，与其他药物的相互作用，副作用和由于耐药性，与其他药物的相互作用，副作用和经济成本问题，多数病人身上常规药物效力降低。经济成本问题，多数病人身上常规药物效力降低。v透析病人降低低血压的药物治疗可能带来特殊的透析病人降低低血压的药物治疗可能带来特殊的并发症问题，例如透析时低血
9、压和血管通路血栓并发症问题，例如透析时低血压和血管通路血栓形成。形成。15v某些药物除了降压效应，还有或多或少的心肌保护某些药物除了降压效应，还有或多或少的心肌保护作用，这两种作用相互独立。作用，这两种作用相互独立。 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统（醛固酮系统（RAAS）抑制剂）抑制剂 -肾上腺能拮抗剂肾上腺能拮抗剂 CCB 醛固酮抑制剂醛固酮抑制剂（不用于透析病人？）（不用于透析病人？）16v透析病人存在透析病人存在RAAS的过度活化（血浆肾素活性增的过度活化（血浆肾素活性增高），交感过度活化（血浆去甲肾上腺素和神经肽高），交感过度活化（血浆去甲肾上腺素和神经肽Y水平升高），细胞
10、内钙超载也很常见。水平升高），细胞内钙超载也很常见。v对透析病人，应当强烈建议使用对透析病人，应当强烈建议使用RAAS抑制剂、抑制剂、-肾上腺能拮抗剂、肾上腺能拮抗剂、CCB。v针对透析病人，这些药物的随机试验结果却很有限。针对透析病人，这些药物的随机试验结果却很有限。17v血管紧张素血管紧张素II与血管内皮功能障碍，平滑肌细胞与血管内皮功能障碍，平滑肌细胞增殖，动脉粥样硬化斑块破裂，纤溶抑制，心室增殖，动脉粥样硬化斑块破裂，纤溶抑制，心室肥大相关。肥大相关。v即使血压得到控制，当血管紧张即使血压得到控制，当血管紧张II增加时仍会发增加时仍会发生心肌肥厚。生心肌肥厚。v在非终末期肾病人群中临床
11、研究表明：在非终末期肾病人群中临床研究表明： RAAS抑制剂可以降低左室功能障碍和其他高危人群心抑制剂可以降低左室功能障碍和其他高危人群心血管事件发生率。血管事件发生率。 对于尚无明显临床心衰，存在稳定冠脉疾病的高危人对于尚无明显临床心衰，存在稳定冠脉疾病的高危人群，群，RAAS抑制剂可以显著降低猝死和心律失常相关死抑制剂可以显著降低猝死和心律失常相关死亡发生率。亡发生率。18v在非终末期肾病人群中，在非终末期肾病人群中，肾上腺能拮抗剂可以显肾上腺能拮抗剂可以显著使得存在心衰、心律失常和急性心梗的患者获益。著使得存在心衰、心律失常和急性心梗的患者获益。vCCB降低细胞内钙离子水平（包括改善降低
12、细胞内钙离子水平（包括改善CKD 5期由期由于继发甲旁亢产生的过多钙离子的情况）也可因此于继发甲旁亢产生的过多钙离子的情况）也可因此降低心血管发病危险。降低心血管发病危险。19vRAAS抑制剂、抑制剂、-阻断剂和阻断剂和CCB在透析病人中以在透析病人中以降低临床不良结局发生率为目的的使用，只能基降低临床不良结局发生率为目的的使用，只能基于普通人群的试验结果。但是，这些药物在有特于普通人群的试验结果。但是，这些药物在有特殊疾病的透析人群中使用是强烈推荐的殊疾病的透析人群中使用是强烈推荐的v将来的大规模随机试验几乎不可能包含这些比透将来的大规模随机试验几乎不可能包含这些比透析人群的基础死亡率还要高
13、的疾病组。析人群的基础死亡率还要高的疾病组。v应该指出的是，到目前为止，这些心脏保护药物应该指出的是，到目前为止，这些心脏保护药物尚无一种被证明可以增加透析患者的心血管危险。尚无一种被证明可以增加透析患者的心血管危险。20v-肾上腺素能受体阻滞剂对于前列腺肥大症状，残余尿肾上腺素能受体阻滞剂对于前列腺肥大症状，残余尿量明显的患者有缓解作用。易出现透析时低血压量明显的患者有缓解作用。易出现透析时低血压v可乐定不作为昏睡患者的药物选择可乐定不作为昏睡患者的药物选择v米诺地尔的使用可能导致或加重尿毒症心包积液。米诺地尔的使用可能导致或加重尿毒症心包积液。v在透析时去除一种降压同时又抗心律失常作用的药
14、物在透析时去除一种降压同时又抗心律失常作用的药物（如（如-受体阻滞剂）可能会导致透析过程中的心律失常，受体阻滞剂）可能会导致透析过程中的心律失常，尤其是在透析诱导的血浆电解质浓度波动时（如钾和尤其是在透析诱导的血浆电解质浓度波动时（如钾和钙）。钙）。21vCCB在血透过程中不会从血浆中去除，因此，透在血透过程中不会从血浆中去除，因此，透析后不需要额外给药。析后不需要额外给药。v许多血管紧张素转化酶抑制剂类药物在透析过程许多血管紧张素转化酶抑制剂类药物在透析过程中的药代动力学彼此差异很大。例如，约中的药代动力学彼此差异很大。例如，约50%血血浆赖诺普利浓度在一次透析中被清除，苯那普利浆赖诺普利浓
15、度在一次透析中被清除，苯那普利和福辛普利则不可透析。和福辛普利则不可透析。v许多许多-受体阻滞剂类药物在透析过程中药代动力受体阻滞剂类药物在透析过程中药代动力学亦差别迥异，约学亦差别迥异，约75%阿替洛尔可被透析清除，阿替洛尔可被透析清除，而卡维地洛则不可透析。而卡维地洛则不可透析。22平均动脉压增加平均动脉压增加10 mm Hg心血管风险变化心血管风险变化(%)新发心衰新发心衰左室肥厚左室肥厚新发缺血性心脏病新发缺血性心脏病P=0.05P=0.007 P=0.02 研究入选研究入选432名名CKD(慢性肾脏病慢性肾脏病)患者，随访患者，随访41个月个月研究结果发现：透析高血压患者平均动脉压研
16、究结果发现：透析高血压患者平均动脉压每每左室肥厚、新发心衰和新发缺血性心脏病的左室肥厚、新发心衰和新发缺血性心脏病的发生风险发生风险Foley RN,et al.Impact of hypertension on cardiomyopathy, morbidity and mortality in end-stage renal disease.Kidney Int. 1996 May;49(5):1379-8548%44%39%透析高血压患者平均动脉压每增加10 mmHg，心血管事件风险显著增加23Nephrology Nursing Journal.2012,39:31-36.ESRD透析
17、患者心血管事件风险及死亡率增加高血压高血压所致所致24荟萃分析显示：荟萃分析显示：降压治疗显著降低降压治疗显著降低透析透析高血压高血压患者心血管事件风险患者心血管事件风险 -29%心血管死亡-29%-20%心血管事件全因死亡风险降低(%)-30-200-10血压每降低4.5/2.3mmHg，透析高血压患者心血管事件、全因死亡和心血管死亡风险显著降低29%、20%和 29%P=0009P=0014P=0044Heerspink HJ, et al. Lancet. 2009 March 21; 373(9668): 10091015.2513.914.221.85.47.612.90510152
18、025家庭血压透析前透析后家庭血压透析前透析后收缩压舒张压研究共纳入了20例慢性血透患者，与动态血压相比，分析比较患者家庭血压、透析前和透析后的血压变异性。血压SD(mmHg)Agarwal R. Am J Kidney Dis. 1999; 33(4): 682-68726无事件存活率包含3976个月36612个月33918个月31124个月284CVSBP：收缩压变异系数Hypertension. 2012;60:339-346.收缩压变异性越高的患者无事件存活率越低a：无心血管并发症患者b：只有冠状动脉病患者c：只有外周动脉病患者d：CVSBP=12%并无心血管并发症e： CVSBP=2
19、5%并无心血管并发症27Am J Kidney Dis.2008;52:716-726 一项回顾性队列研究，纳入6961例血压透析患者，分析血压变异性与全因死亡率的相关性 Kaplan-Meier生存分析结果显示，血压变异四分位越高的患者生存率越低 Cox回归分析显示，SBP和DBP变异性每升高1单位SD(标准差)，校正后HR分别为1.13(95%CI 1.03-1.23)和1.15(95%CI 1.06-1.26)28提高透析患者生存率应该降压提高透析患者生存率应该降压而且需要平稳降压而且需要平稳降压!29CCB:钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 CCBND:非二氢吡啶类钙通道阻滞剂非二氢吡啶类钙通
20、道阻滞剂 DD:非袢利尿剂非袢利尿剂 ARB:血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂 ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 BB：-受体阻滞剂受体阻滞剂 AB:-受体阻滞剂受体阻滞剂Webb AJ,et al.Lancet.2010;375(9718):906-15该图显示以血压变率该图显示以血压变率(VR)为观察指标，使用某类降压药物后随访中血压变异性较基线为观察指标，使用某类降压药物后随访中血压变异性较基线时变化的程度。时变化的程度。CCB组与基线比较血压变异性降低且具有统计学意义，而其他药物和组与基线比较血压变异性降低且具有统计学意义，而其他药物和安慰剂血压变异性明显
21、升高。结果显示安慰剂血压变异性明显升高。结果显示CCB组血压变异率最小组血压变异率最小30钙拮抗剂钙拮抗剂变异率变异率95%CI患者人数患者人数比较次数比较次数伊拉地平伊拉地平0.640.440.922478尼伐地平尼伐地平0.770.461.271221氨氯地平氨氯地平0.770.720.83 9991431非洛地平非洛地平0.810.591.13804尼卡地平尼卡地平0.840.651.084802硝苯地平硝苯地平0.880.741.05185724尼索地平尼索地平0.890.551.421442尼群地平尼群地平0.910.731.14163915马尼地平马尼地平0.920.61.4217
22、02 -阻滞剂阻滞剂奈必洛尔奈必洛尔0.920.641.313366塞利洛尔塞利洛尔0.930.531.631001卡维洛尔卡维洛尔0.950.581.573426美托洛尔美托洛尔1.110.981.26620418阿替洛尔阿替洛尔1.140.991.31 3147834比索洛尔比索洛尔1.420.822.451082普萘洛尔普萘洛尔1.61.212.1291815噻吗洛尔噻吗洛尔2.650.937.6322Rothwell P, 2010 ESH Plenary Session PresentationVR(95%CI)31研究入组研究入组159例轻中度高血压患者，探讨例轻中度高血压患者，探
23、讨3种临床常用长效种临床常用长效CCB对血压季节变异的影响，结对血压季节变异的影响，结果显示氨氯地平比非洛地平缓释片和硝苯地平控释片降低血压季节性变异更明显，冬季血压果显示氨氯地平比非洛地平缓释片和硝苯地平控释片降低血压季节性变异更明显，冬季血压达标率更高，尤其能明显提高冬季日间血压达标率达标率更高，尤其能明显提高冬季日间血压达标率Cao PL, Chin J Hypertens 2011;19(11):1044-9.32透析后，氨氯地平透析液中药物浓度仅为同期血样中的患者血压无明显改变前瞻性、开放研究，共入选17名接受透析治疗的高血压患者。4周清洗期后，患者接受氨氯地平5mg/天治疗30天。
24、第15天同时测定血液及透析液中的药物浓度。研究中监测患者的血压及心率变化G. Kungys, et al. Pharmacokinetics of amlodipine in hypertensive patients undergoing haemodialysis.Eur J clin Pharmacol.2003;59:291-295 “氨氯地平不被透析清除，透析的肾衰患者无需调整剂量。”“透析前后，患者的血压和心率无持续性变化。”氨氯地平氨氯地平浓度(0.12ng/ml)氨氯地平分子人造半透膜同期透析液同期透析后氨氯地平药物浓度5.94ng/ml33透析后，硝苯地平控释片血药浓度显著降
25、低，患者血压急剧升高这是一项对长期透析患者的随机交叉研究。10例长期透析患者，服用贝尼地平4-8mg/天或硝苯地平控释片20-40mg/天，4周后，在透析日监测24小时动态血压，并测量透析前后血浆中的药物浓度Kojima M,et al.Antihypertensive effects of long-acting calcium channel blockers on hemodialysis days-a randomized crossover trial between benidipine and nifedipine CR. Nephron Clin Pract. 2004;97(
26、2):c49-53.“透析后，硝苯地平控释片的降压作用消失，表明其”“应用硝苯地平控释片的患者，透析后血压急剧升高，这对高血压患者是不利的。”硝苯地平控释片血药浓度(g/L)P0.0534氨氯地平硝苯地平控释片非洛地平血浆蛋白结合率97.5%95%95%分子量大小567.1364.34384.25表观分布容积（l/kg）211.410其他分子特性氨氯地平氨基侧链带正电荷，能与带负电荷的细胞膜紧密结合，药理实验表明，清洗清洗6小时后仍有小时后仍有50%以上苯磺酸氨氯地平与以上苯磺酸氨氯地平与L-型型钙通道结合钙通道结合，这也是不容易被透析清除的原因均较高均较高均为小分子均为小分子差异较大差异较大
27、35PPT课件透析高血压患者中，氨氯地平对心血管事件的影响透析高血压患者中，氨氯地平对心血管事件的影响 该研究为前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，共该研究为前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，共251例行透析治疗的例行透析治疗的高血压患者随机给予氨氯地平高血压患者随机给予氨氯地平 10mg/天或安慰剂进行治疗，随访天或安慰剂进行治疗，随访30个月个月 研究作者为研究作者为Matin Tepel等，简称该研究为等，简称该研究为Teple研究研究 首要终点：全因死亡；次要终点：全因死亡和心血管事件的复合终点首要终点：全因死亡；次要终点：全因死亡和心血管事件的复合终点Martin Tepel, e
28、t al. Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 3605361236氨氯地平(n=123)安慰剂(n=128) 年龄 (岁)6062 男性 n(%)78(63%)81(63%) BMI (kg/m2)25.426.1肾脏疾病 n(%) 糖尿病肾病19(15%)26(20%) 肾脏硬化17(14%)26(20%) 慢性肾小球肾炎39(32%)38(30%) 多囊性肾病和间质性肾炎30(24%)20(16%) 其他/未知18(15%)18(14%) 维持血液透析时间 (月)2823 收缩压 (mm Hg)140141 舒张压 (mm Hg)8080Tepel 研究
29、：患者基线特征研究：患者基线特征Martin Tepel, et al. Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 3605361237* P0.01vs.基线氨氯地平组透析高血压患者收缩压显著降低达氨氯地平组透析高血压患者收缩压显著降低达10 mmHgMartin Tepel, et al. Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 36053612氨氯地平氨氯地平安慰剂安慰剂-1mm Hg246810*0收缩压降低(mmHg)-10mm Hg基线血压：140/80mmHg38*心血管事件：心梗，需进行血管修复术或冠脉搭桥术，缺血性卒中
30、，外周血管需截肢或血管修复心血管事件：心梗，需进行血管修复术或冠脉搭桥术，缺血性卒中，外周血管需截肢或血管修复Tepel研究证实：氨氯地平显著降低研究证实：氨氯地平显著降低透析高血压患者全因死亡和心血管事件风险透析高血压患者全因死亡和心血管事件风险氨氯地平对透析高血压患者全因死亡和心血管事件氨氯地平对透析高血压患者全因死亡和心血管事件*风险的作用风险的作用Martin Tepel, et al. Effect of amlodipine on cardiovascular events in hypertensive haemodialysis patients. Nephrol Dial T
31、ransplant (2008) 23: 3605-361239透析患者血压波动异常明显，血压变异性越大患者透析患者血压波动异常明显，血压变异性越大患者生存率越低，提高患者生存率从平稳控制血压开始生存率越低，提高患者生存率从平稳控制血压开始透析患者降压治疗应平稳、持久，药物不被透析清透析患者降压治疗应平稳、持久，药物不被透析清除，不受肾功能影响，能降低心脑血管死亡风险除，不受肾功能影响，能降低心脑血管死亡风险络活喜分子长效络活喜分子长效CCB，减少透析患者血压波动，减少透析患者血压波动，不被透析清除，提高生存率，心肾更获益不被透析清除，提高生存率，心肾更获益40v感谢聆听和分享感谢聆听和分享v欢迎批评和指正欢迎批评和指正v 北京协和医院北京协和医院 肾内科肾内科 李航李航4142
