1、第十章管理毒理学1ppt课件第一节 概 述2ppt课件 将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物质管理，保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的科学。管理毒理学（regulatory toxicology）3ppt课件 可能新发现化学物质具有某种潜在毒性，甚至“三致”作用； 研究手段和观察角度不同，得到不同的实验结果； 对相似的实验结果做出不同的解释； 对于一些新的发现、新的进展会有不同的看法，以至于产生争论。 管理毒理学相关背景4ppt课件 卫生法规、标准具有相对的稳定性，可以阶段性的、圆满地解决有关化学物质方面的问题； 卫生法规执行一定期限后，在掌握了充分的毒理学证据和人群资料的基础上，通过
2、反复研讨并进行修改。 5ppt课件 我国行政管理部门对化学物质采用分类分级管理的办法，决定其能否使用及使用的范围、数量和条件。 毒理学安全性评价及危险度评价是行政管理部门获得化学物质毒性资料的主要来源。 6ppt课件第二节 危险度评价7ppt课件一、基本概念 危险或危险性，指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。（一）危险度与安全性1危险度 (risk) 危险度与毒性并非同一概念。8ppt课件 化学毒物在特定条件下不引起机体出现损害效应的概率。或无危险度或危险度低至可以忽视的程度。安全性是相对的。2安全性 (safety)9ppt课件 公众和社会在
3、精神、心理等各方面均能承受的危险度。可接受的危险度（acceptable risk）3可接受的危险度与实际安全剂量 与可接受的危险度相对应的化学毒物的接触剂量。实际安全剂量（virtual safe dose, VSD）10ppt课件 在综合分析人群流行病学调查、毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力做定性和定量的评估，对评价过程中存在的不确定性进行描述与分析，进而判断损害可能发生的概率和严重程度。（二）危险度评价（risk assessment）11ppt课件二、危险度评价12ppt课件 定性评价阶段。确定待评化学毒物在一定条件下与机体接触后
4、，能否产生损害效应；效应的性质、特点和强度如何；化学毒物与损害效应之间有无因果关系。（一）危害认定（hazard identification）13ppt课件 化学结构与理化特性； 用途、使用方式和范围； 在环境中稳定性1危害认定的科学依据（1）待评化学毒物的资料14ppt课件 能直接反映特定化学毒物与机体接触后所造成的损害作用，故不确定因素较少，易于确定因果关系，在危害认定中具有决定性意义。 （2）人群流行病学调查资料15ppt课件 体内试验和体外试验，是危险度评价的主要依据。（3）毒理学试验资料 可以人为地控制实验条件，排除混杂干扰因素的影响，获得比较确定的受试物与机体损害效应之间的剂量-
5、反应关系和因果关系，在此基础上评价和预测对人体造成危害的可能性。 16ppt课件 急性毒性试验； 蓄积试验； 亚慢性和慢性毒性试验； 致突变试验； 致畸试验和长期致癌试验； 代谢动力学17ppt课件 Ames试验； 外周血淋巴细胞染色体畸变试验； 哺乳动物细胞正向突变试验； V79细胞转化试验； 大鼠、小鼠的器官培养18ppt课件2危害性效应的分类（1）有阈值效应 评价时要注意选择最敏感的指标，特别是应该重视对于中枢神经等系统和肝、肾等重要器官的损害作用。 （2）无阈值效应 化学毒物的致癌作用以及致体细胞和生殖细胞突变的作用在零以上的任何剂量均可发生，即具有零阈剂量-反应关系。19ppt课件
6、在认定待评物质具有危害性的基础上，阐明不同剂量水平的待评物质与接触群体中出现的最为敏感的关键性的有害效应发生率之间的定量关系，确定特定接触剂量下评价人群危险度的基准值（criteria）。（二）剂量-反应关系评价（dose-response assessment）20ppt课件 安全评价法，通过评价确定待评物质的NOAEL或LOAEL，作为基准值来评价危险人群在某种接触剂量下的危险度，并估算该物质在各种环境介质中的最高容许浓度。1有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价21ppt课件（1）参考剂量(reference dose，RfD)：单位mg/(kgd)。 （2）不确定系数 (uncertain
7、ty factor，UF) 安全系数 (SF)； 外推系数 (extrapolation coefficient)； 转换系数 (transfer coefficient)。22ppt课件 对人群流行病学调查资料与毒理学动物试验结果进行分析，明确剂量-反应关系，确定NOAEL或LOAEL，然后用NOAEL或LOAEL除以不确定系数UF。（3）确定RfD时需要考虑的问题 UF又可分为标准化不确定系数UFs和修正系数（modifying factor，MF）两部分。计算公式如下：RfD=NOAEL或LOAELUFsMF23ppt课件1）个体敏感性的变异带来的不确定性；影响UFs的因素2）从实验动物
8、资料外推到人的不确定性；5）当用于推导的资料库不完整3）从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性试验结果的不确定性；4）以LOAEL替代NOAEL计算RfD；24ppt课件（4）基准剂量（benchmark dose，BMD） BMD是一个可使化学毒物有害效应的反应率稍有升高的剂量的95%可信限下限值。该反应率可以人为确定，通常选择1%、5%或10%。RfD=BMDUFsMF 25ppt课件由BMD计算RfD的优点 它是依据剂量-反应关系曲线的所有数据计算获得的，可靠性与准确性都大大提高； BMD要计算反应剂量95%可信限的下限值，就需要把试验组数、每组实验动物数以及终点指标观察值的离散度等均考虑在内
9、。 对于未直接观察到NOAEL的试验结果，仍可通过计算求出BMD，应用范围更广。 26ppt课件 致突变或致癌效应在除零而外的所有剂量均可能发生。进行评价的关键问题是确定低剂量范围内的剂量-反应关系，在此基础上预测危险人群在特定接触水平下发生癌症的危险度。 2无阈值化学毒物的剂量-反应关系评价27ppt课件 毒效应性质相同的化学毒物，在低剂量区的剂量-反应曲线有不同形式（图10-2），毒理学研究只能通过外推模型予以估测。但在使用不同外推模型对同一试验资料进行估测时，常有很大差异。另一个影响剂量-反应关系形式的重要因素是代谢过程。 图10-2 假设的致癌剂量反应曲线28ppt课件 目前对于无阈值
10、化学毒物，特别是致癌物的低剂量外推主要是通过数学外推模型来估算，即推断当致癌物的剂量相当于人类实际接触水平时，与其致癌效应发生概率之间的关系。这样的数学外推模型有多种形式。29ppt课件 属于统计学模型。其假设为接触无阈值化学毒物群体中的每一个体均对其毒作用具有一定的耐受能力，即存在阈值。但个体差异使这种耐受能力相差悬殊，即每个人的阈值不同，致使群体的耐受水平实际上是无阈值的。 （1）概率分布模型（probability distribution models）30ppt课件 在模型中，群体中的反应率为特定概率分布函数中的变量，可用累计剂量-反应函数来模拟，由此确定剂量-反应曲线的形式。这类模
11、型包括概率单位模型（probit model）、Logistic模型和Weibull模型。其中概率单位模型对毒理学试验资料的拟合程度相对较差，故估测的危险度保守性最低。 31ppt课件（2）机制模型（mechanistic models）一次打击模型（one-hit model） 假定靶细胞在一定时间内只要受到一次生物学有效剂量的打击后，即可经由恶性转化和克隆扩增而发生癌变，其估测的危险度保守性最高。多次打击模型 (multi-hit model) 假设靶细胞需要经过多次的生物学有效剂量打击后才能诱发癌变。32ppt课件线性多阶段模型 (linear multi-stage model) 假设
12、癌变效应的发生是多个不同的生物学事件作用的结果，即靶细胞必须经过突变、引发、转化、进展等一系列有序的多阶段的变化才能形成肿瘤。 致癌强度指数（carcinogenic potency index）指实验动物或人终生接触剂量为1mg/(kgd)致癌物时的终生超额危险度。33ppt课件（3）以生理学为基础的毒物动力学模型（physiologically based toxicokinetic model, PB-TK） 考虑接触剂量，使用实验动物与人的器官血流量与组织容积等生理学参数、化学毒物在不同组织脏器中的分配系数以及与化学毒物体内生物转化过程有关的代谢参数等资料，计算靶剂量及代谢活化产物的数
13、量，找出它们与致癌效应、肿瘤发生率等损害作用之间的关系，并提出有关毒作用机制方面的假设，从而为危险度评价提供了较多的科学依据。 34ppt课件（4）以生物学为基础的剂量-反应模型（biologically based dose-response model，BBDR） 把细胞的某些生物学特征，如细胞周期动力学、细胞的生成和死亡率、细胞的克隆扩增、代谢酶的活性、受体结合水平等参数结合于机制模型中，使之替代原有模型中的缺省值和计算机求出的模拟值，以求更准确地反映特定肿瘤形成过程中的生物学变化。35ppt课件 确定危险人群接触待评化学毒物的总量并阐明接触特征，为危险度评价提供可靠的接触数据或估测值。
14、如经此阶段认定待评化学毒物与人群无接触或虽有接触但不能引起健康危害，则危险度评价可不再继续进行。 （三）接触评定（exposure assessment）36ppt课件 接触评定涉及环境有害物质与接触人群两方面的研究。 对于待评物质，要弄清它的来源、在环境中存在的总量以及在不同介质中的分布、转运、转化的情况和消长规律； 对于接触人群，要掌握人数、构成、范围等资料，特别注意抽样的代表性问题。 37ppt课件 通过对前三个阶段的评定结果进行综合、分析、判断，估算待评化学毒物在接触人群中引起危害概率（即危险度）的估计值，并以文件的形式阐明该物质可能引起的公众健康问题，为政府管理机构决策提供科学依据。
15、 （四）危险度特征分析（risk characterization）38ppt课件1有阈值化学毒物的危险度特征分析（1）估计接触剂量达到危险水平的人数 一般以RfD为衡量标准。接触剂量如大于RfD者，可认为出现危险的可能性较大，由此求出达到危险水平的总人数。39ppt课件（2）高危人群总接触量估计值（estimated exposure dose, EED） EED为来自各条途径的化学物质的总接触量。如EED小于或等于RfD，出现危险的可能性小，反之则大。40ppt课件（3）接触界限值（margin of exposure，MOE）MOE = NOAEL或LOAELEED 用MOE与推导RfD
16、的UFs与MF之乘积比较，如MOE大于或等于该乘积，说明出现危险的可能性小；反之，可能性大。 41ppt课件（4）用危险度估计值表示 即根据RfD和EED计算接触人群的终生危险度。R = (EEDRfD) 10-6R为发生某种健康危害的终生危险度。10-6为与RfD对应的可接受危险度水平。 42ppt课件2无阈值化学毒物的危险度特征分析 主要指致癌物的危险度特征分析，包括计算超额危险度（excess risk）和超额病例数（number of excess cases）两部分内容。43ppt课件（1）计算终生（以70岁计）超额危险度RR = 1-exp-(q1 (人) D)R = 1-exp-
17、(Q D)R为因接触致癌物而生癌的终生概率（数值为0-1）。D为个体日均接触剂量率，单位为mg/(kgd)。当q1 (人) D的值小于0.01时，上面公式可简化为：R = q1 (人) D或R = QD 44ppt课件（2）计算人均年超额危险度R (py)R(py) = R7070指0岁组人群的期望寿命为70岁。（3）计算特定人群的年超额病例数ECEC = R(py) (AG70)Pn。AG为标准人群平均年龄（根据近期人口普查资料确定）。Pn 为平均年龄为n的年龄组人数。45ppt课件 实验动物资料向人外推； 高剂量向低剂量外推； 较短染毒时间向长期持续接触外推； 毒代动力学和毒效动力学资料不
18、足（五）危险度评价中的不确定因素46ppt课件 在接触评定阶段，由于人体可经由多个途径接触化学毒物，在一生中的不同阶段接触化学毒物的数量与种类也不相同，会给接触总量的估测带来很大的不确定性； 如果样本抽取的大小和代表性不合适，也会产生不确定性。 47ppt课件 以危险度评价的结果为依据，综合考虑社会发展的实际需要以及公共卫生、经济、工程、法律、政治等多方面因素，进行费用-效益分析，确定可接受的危险度，制订有效的法规条例和管理措施并予以实施，以达到保护人民群众身体健康的目的。三、危险度管理（risk management）48ppt课件 措施包括制订和执行特定化学毒物的卫生标准，对生活和生产环境
19、进行监测，对接触人群进行观察监护以及为控制危害发生将要采取的工程技术措施等。49ppt课件第三节 安全性评价50ppt课件 是通过动物试验和对人群的观察，阐明待评物质的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市场或阐明安全使用的条件，以达到最大限度的减小其危害作用、保护人民身体健康的目的。 毒理学安全性评价(toxicological safety evaluation)51ppt课件 化学合成品的大量出现和广泛使用在改变了生产、生活面貌的同时，也对生态环境和人类健康产生了严重威胁，引起世界各国政府的重视，相继制定了有毒化学物质的卫生管理法规。 一、毒理学安全性评价的意义52ppt课件 卫生法规是卫生
20、行政管理部门执法的依据，而毒理学安全性评价又是制定卫生法规的重要根据与基础。尽管世界各国因各自的国情不同，制定卫生法规的原则与标准会有所差异，但对化学物质的安全性评价无一例外地成为卫生法规中的基本内容。 53ppt课件（一）毒理学试验前的准备工作 在对特定的化学物质进行毒性鉴定之前，必须尽可能地收集它的相关资料。这是进行毒理学试验设计的基础。受试物的化学结构与理化性质及生产工艺方面的资料由委托方提供，或通过查阅文献或经实验室测定获得。 二、安全性评价程序的基本内容54ppt课件 包括急性毒性试验和局部毒性试验。测定LD50或LC50，对受试物的急性毒性进行分级，为其他试验的剂量设计提供参数，根
21、据毒作用的性质、特点推测靶器官。试验通常要求使用两种动物，染毒途径应为受试物与人体的可能接触途径。1第一阶段（二）不同阶段的毒理学试验项目55ppt课件 包括蓄积试验和致突变试验。目的是了解受试物与机体多次接触后在体内的蓄积情况及可能造成的潜在危害，并判断受试物是否具有致突变性，进而估测其致癌危险性。 2第二阶段56ppt课件 一般包括亚慢性毒性试验、生殖与发育毒性试验和代谢试验。亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估计LOAEL和NOAEL，预测对人体健康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。 3第三阶段57p
22、pt课件 生殖与发育毒性试验包括致畸试验和繁殖试验，用于观察受试物对生殖过程的不利影响。代谢试验旨在了解受试物在体内的吸收、分布和消除情况，判断蓄积性的大小，寻找靶器官及剂量-反应关系。 58ppt课件 为慢性毒性试验和致癌试验。目的是检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机制，获得NOAEL和LOAEL，判断受试物能否使用，为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。表10-24第四阶段59ppt课件 包括对职业性接触人群的监测、对环境污染区居民的调查、对药物毒性的临床观察、对中毒事故的原因追查和对志愿人员的试验与检测等。 （三）人群接触资料 人群接触资料能直接反映受试物与机体接触后所造成的损害作用，一旦确定，即具有决定性意义。60ppt课件三、安全性评价需注意的问题 良好实验室规范(GLP) 标准操作规程(standard operation procedure，SOP) 下结论时应十分慎重61ppt课件谢谢 谢谢 ！62ppt课件
