1、系统综述与系统综述与meta分析分析中国医学科学院中国医学科学院/ /北京协和医学院北京协和医学院 王王 波波 循证医学的发展n循证医学：使用当前最佳的证据，结合医生经验和患者价值观制定个体病人的医学决策（David Sackett，1996）n循证临床指南主流趋势与共识连接科学研究与临床实践的桥梁更具科学性和权威性过去十多年里临床领域最实质性的改变 Medical Research Library of Brooklyn http:/library.downstate.edu/ebm/2100.htm RCT的系统综述的系统综述RCT队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究病例系列病例系列病
2、例报告病例报告观点、述评观点、述评动物实验动物实验体外实验体外实验干预有效性证据金字塔干预有效性证据金字塔RCT结果存在差异：结果存在差异： 研究质量 研究样本量 研究异质性系统综述的优点质量评价 Meta分析探索异质性来源研究质量 研究样本量研究异质性概念n针对一项具体的临床问题，系统、全面地收集所有已发表和未发表的临床研究，在质量评价的基础上，对这些研究的结果进行定量或定性综合的方法。n系统综述/系统评价 systematic review系统综述的主要步骤形成综述问题形成综述问题检索相关研究检索相关研究纳入合格研究纳入合格研究提取有关数据提取有关数据评价研究质量评价研究质量合并研究结果合
3、并研究结果进行证据整合进行证据整合替代结局终点结局 vs. 替代结局随访时间样本量成本可靠性常见的替代结局药物药物替代结局替代结局终点结局终点结局降钙素骨密度骨折奈非那韦（Nelfinavir）血浆病毒载量AIDS、死亡阿巴卡韦（Abacavir）血浆病毒载量AIDS、死亡奈非那韦（Nelfinavir）CD4计数AIDS、死亡阿巴卡韦（Abacavir）CD4计数AIDS、死亡新噻嗪类利尿剂血压脑卒中、死亡阿伐他汀（Atorvastatin）LDL心梗、死亡苯扎贝特（Bezafibrate）LDL心梗、死亡无效的替代结局疾病疾病临床治疗临床治疗替代结局替代结局RCT终点结局终点结局RCT心室
4、疾病异波帕胺心输出量和心搏出量增加死亡心衰扎莫特罗耐久力和活动量 最大运动心率增加死亡心跳骤停ACD-CPR vs. STD-CPR呼气末二氧化碳 舒张期充盈时间死亡无改变附加效应附加效应衰减效应衰减效应NIH和FDA接受的替代结局 LDL、总胆固醇浓度和血压作为心血管疾病的替代结局 骨矿物质密度可以作为骨质疏松的替代结局 腺瘤状结肠息肉可以作为结肠癌的替代结局系统综述的主要步骤形成综述问题形成综述问题检索相关研究检索相关研究纳入合格研究纳入合格研究提取有关数据提取有关数据评价研究质量评价研究质量合并研究结果合并研究结果进行证据整合进行证据整合检索相关研究n检索渠道Databases: Pub
5、med, Embase, Cochrane LibraryHand search: Journals, Books, Conference proceedingsExpertsReferences and Citationsn检索策略l Limitsl Chinese Databases系统综述的主要步骤形成综述问题形成综述问题检索相关研究检索相关研究纳入合格研究纳入合格研究提取有关数据提取有关数据评价研究质量评价研究质量合并研究结果合并研究结果进行证据整合进行证据整合纳入合格研究纳入过程2名综述者独立完成题目和摘要，全文全文获取PubmedGoogle, journal websitesLi
6、braryAuthors系统综述的主要步骤形成综述问题形成综述问题检索相关研究检索相关研究纳入合格研究纳入合格研究提取有关数据提取有关数据评价研究质量评价研究质量合并研究结果合并研究结果进行证据整合进行证据整合提取有关数据提取过程2名综述者独立完成数据提取表格缺失数据提取内容文献特征：题目、期刊、作者、发表时间研究特征：PICO方法学特征：研究设计、偏倚控制措施研究结果联系研究者计算或估算不纳入meta分析连续数据干预组：研究对象例数N，均数mean，标准差SD对照组：研究对象例数N，均数mean，标准差SD分类数据干预组发生结局事件的例数n，总例数N对照组发生结局事件的例数n，总例数N 研究
7、结果的提取系统综述的主要步骤形成综述问题形成综述问题检索相关研究检索相关研究纳入合格研究纳入合格研究提取有关数据提取有关数据评价研究质量评价研究质量合并研究结果合并研究结果进行证据整合进行证据整合评价研究质量评价过程2名综述者独立完成评价工具：量表、清单高偏倚危险的研究评价工具随机对照试验：SIGN, Cochrane, GATE病例对照研究/队列研究：NOS项目项目判断标准判断标准偏倚危险偏倚危险具体标准具体标准序列产生序列产生低危险低危险随机数字表或计算机生成随机序列随机数字表或计算机生成随机序列高危险高危险通过出生通过出生/入院日期等确定的分组入院日期等确定的分组分配隐藏分配隐藏低危险低
8、危险中心分配、连续编码的容器或不透明信封中心分配、连续编码的容器或不透明信封高危险高危险公开的随机序列、未密封或透明的信封公开的随机序列、未密封或透明的信封盲法盲法低危险低危险实施实施高危险高危险未实施未实施随访随访低危险低危险各组数据缺失数量相似各组数据缺失数量相似高危险高危险各组数据缺失数量不平衡各组数据缺失数量不平衡Cochrane随机对照试验质量评价清单系统综述的主要步骤形成综述问题形成综述问题检索相关研究检索相关研究纳入合格研究纳入合格研究提取有关数据提取有关数据评价研究质量评价研究质量合并研究结果合并研究结果进行证据整合进行证据整合合并研究结果n包括定性合并与meta分析n通过对异
9、质性的评价选择合并方法相当于1个多中心的临床试验的结果来源临床异质性：PICO方法学异质性：研究设计、研究质量统计学异质性异质性检验检查各个独立研究的结果是否一致研究数量少时把握度较低P界值0.10 异质性三种情形：三种情形：严重的临床异质性没有异质性存在异质性假定：所有研究估计的是同一个干预效应；研究结果之间的差异完全来源于机会，即没有统计学异质性。例如：估计同一个人的身高 固定效应模型假定：所有研究估计的不同的、但服从某个对称分布的多个干预效应。对称分布的中心反映了这些效应的平均值。研究结果之间的差异不仅来源于机会，也来源于干预效应的不同。例如：估计不同人的身高 随机效应模型异质性的处理
10、连续数据连续数据原始研究：MD（mean difference）Meta分析： WMD 加权均差 SMD 标准化均差（不同的测量单位）分类数据分类数据原始研究：RR（相对危险度）, OR（比值比）Meta分析：RR, OR 数据类型与效应指标 森林图 forest plotComparison: ARBs vs placeboOutcome: MI 发表偏倚 Publication bias具有统计学显著性意义或阳性的研究结果较无显著性意义或无效的结果被发表的可能性更大。医学研究领域发表偏倚的问题相当严重。当存在发表偏倚时，可能会夸大疗效，甚至得到一个虚假的疗效。 漏斗图 Funnel plo
11、t 针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析（Tang JL, Zhan SY, BMJ.1999,319:160-161） 检查结果的稳定性检查结果的稳定性p研究质量的高低p英文与非英文文献p无法判断个别研究是否应纳入p对分析错误研究的调整分析p进行标准差估算的研究 敏感性分析异质性来源的调查意义有助于发现问题，为新的研究提供线索可能具有重要的临床意义本质交互作用效应修正方法亚组分析Meta回归亚组分析实例血红蛋白浓度加权均差的亚组分析结果血红蛋白浓度加权均差的亚组分析结果 分层变量亚组数量效应估计P基线Hb 120g/L413.23（6.50，19.95） 0.001 120g/L32.53（
12、1.01，4.04）0.001干预剂量 10mg/天55.92（-0.65，12.48）0.080 10mg/天215.14（2.60，27.69）0.020系统综述与meta分析的关系两者并不等同pmeta分析是系统综述中定量合并的统计方法p系统综述中不一定包含meta分析pMeta分析不一定出现在系统综述中 几个研究可以做meta分析？系统综述的主要步骤形成综述问题形成综述问题检索相关研究检索相关研究纳入合格研究纳入合格研究提取有关数据提取有关数据评价研究质量评价研究质量合并研究结果合并研究结果进行证据整合进行证据整合进行证据整合对任何研究结果：证据质量：结果的可信度有多高研究的结果证据质
13、量许多系统综述忽略了对证据总体质量的评价直接影响循证建议的分级GRADE证据分级系统 质量分级质量分级分级标准分级标准高高随机对照试验随机对照试验中中具有具有1个降低质量因素的随机对照试验个降低质量因素的随机对照试验低低具有具有2个降低质量因素的随机对照试验个降低质量因素的随机对照试验很低很低具有具有3个降低质量因素的随机对照试验个降低质量因素的随机对照试验证据的间接性证据的间接性发表偏倚发表偏倚精度不足精度不足原始研究偏倚危险高原始研究偏倚危险高较大的异质性较大的异质性系统综述特点标准化客观性严格性采用的组织pCochrane, SIGN, NICE, FDA, USPSTF, PASSCLAIM, TFCPS, NZGG, CRD, NGCpWHO, WCRF/AICRCochrane handbookhttp:/www.cochrane-handbook.org/
