1、新型正性肌力药物新型正性肌力药物 -左西孟旦注射液左西孟旦注射液 充血性心力衰竭的发生率逐年升高，充血性心力衰竭的发生率逐年升高，已成为本世纪最严重的医学难题之一已成为本世纪最严重的医学难题之一 我国现有心力衰竭患者我国现有心力衰竭患者11001100万万 总体心力衰竭患病率为总体心力衰竭患病率为0.9%0.9%，其中男，其中男性为性为0.7%0.7%，女性为，女性为1.0%1.0%中华心血管病杂志中华心血管病杂志2003年年1月第月第31卷第卷第1期期急性心力衰竭是心衰患者死亡主要原因中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期急性心力衰竭急性心力衰竭59%所有其他因素所有其他因素41%据调查
2、，我国心衰死亡患者有据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭为急性心力衰竭急性心衰治疗的首要目标ACEP20071与与ESC20082指南共同指出：指南共同指出：急性心衰的抢救与治疗首先要达到急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、改善症状、稳定血液动力学状况稳定血液动力学状况的即刻目标。的即刻目标。Ann Emerg Med. 2007. 49: 627-669.European Heart Journal (2008) 29, 23882442.20102010年中国急性心衰诊疗指南年中国急性心衰诊疗指南- - 血管活性药物的选择血管活性药物的选择传统正性肌力药物存在弊端洋地黄类洋地
3、黄类多巴胺、多巴胺、多巴酚丁胺多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂l安全范围小安全范围小l不能提高远期生存率不能提高远期生存率l不能改善心室舒张功能不能改善心室舒张功能l急性心衰使用，极易耐受急性心衰使用，极易耐受l不能长期用药不能长期用药易诱发恶性心律失常，易诱发恶性心律失常，长期应用死亡率增加长期应用死亡率增加抑制抑制Na+-k+-ATP酶酶激活腺苷环化酶激活腺苷环化酶抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶Ca2+内流是症结之所在！Ca2+内流增加内流增加增加死亡率增加死亡率增加心肌耗氧增加心肌耗氧诱发恶性心律失常诱发恶性心律失常影响心肌舒张影响心肌舒张扬长避短-左西孟旦上市 开发公司：芬兰开
4、发公司：芬兰Orion Pharma 名称：名称：Levosimendan 上市时间：上市时间： 2000年年10月月 瑞典瑞典 2005年：美国上市年：美国上市 2010年：齐鲁制药中国首家上市年：齐鲁制药中国首家上市 悦文悦文-左西孟旦注射液左西孟旦注射液目前，左西孟旦已经在欧美目前，左西孟旦已经在欧美40多个国家上市使用多个国家上市使用正常心肌细胞肌丝结构 粗肌丝：粗肌丝： 肌凝蛋白（收缩蛋白）肌凝蛋白（收缩蛋白） 细肌丝：细肌丝： 肌动蛋白（收缩蛋白）肌动蛋白（收缩蛋白） 原肌球蛋白原肌球蛋白 肌钙蛋白肌钙蛋白(调节蛋白调节蛋白)： TN-C:与钙离子结合，调与钙离子结合，调 节收缩过
5、程节收缩过程 TN-I: 抑制肌动抑制肌动肌凝蛋白肌凝蛋白 TN-T: 链接作用链接作用粗肌丝示意图粗肌丝示意图细肌丝示意图细肌丝示意图心肌收缩机制动态图示细肌丝细肌丝Ca2+与与TN-C结合时，结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩而发生收缩Ca2+在肌质网钙在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张酶作用下返回肌质网时肌肉舒张左西孟旦机制左西孟旦机制-Ca2+增敏作用增敏作用 左西孟旦与左西孟旦与Tnc结合，增加结合，增加Tnc与与Ca2+复合物的构象稳复合物的构象稳定
6、性（而非直接增加定性（而非直接增加Ca2+ 内流）；促进横桥与细肌丝的结内流）；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。合，增强心肌收缩力。左西孟旦-治疗利益European Heart Journal (2006) 27, 19081920双重机制双重机制显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状Ca2+浓度依赖性结合浓度依赖性结合TnC，激活血管平滑肌的激活血管平滑肌的K+通道，通道，不增加细胞内钙离子浓度不增加细胞内钙离子浓度不易导致恶性心律失常不易导致恶性心律失常不引起心肌钙超载和耗氧量增加不引起心肌钙超载和耗氧量增加不影响心室舒张功能不影响心室舒张功能不增加患者远期死亡率不增加患者远期
7、死亡率左西孟旦-临床应用 急性失代偿心力衰竭急性失代偿心力衰竭 心肌顿抑心肌顿抑 心脏手术围术期心脏手术围术期 右心功能不全右心功能不全 左西孟旦-禁忌症 显著影响心室充盈或显著影响心室充盈或/和射血功能的机械性和射血功能的机械性阻塞性疾病阻塞性疾病 严重的肝、肾（肌酐清除率严重的肝、肾（肌酐清除率30ml/min）功）功能损伤的患者能损伤的患者 严重低血压和心动过速患者严重低血压和心动过速患者 有尖端扭转型室性心动过速（有尖端扭转型室性心动过速（TdP）病史的）病史的患者患者左西孟旦-不良反应 常见不良反应：常见不良反应： 头痛、低血压头痛、低血压 其它不良反应：其它不良反应： 低钾血症、失
8、眠、头晕、心动过速、低钾血症、失眠、头晕、心动过速、 室性早搏等室性早搏等悦文-指南推荐等级最高正性肌力药物 20082008年年ESCESC急性心衰指南建议急性心衰指南建议: : 左西孟旦注射液可以增加左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力衰竭急性失代偿心力衰竭患者心输出患者心输出量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力，其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效阻力，其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效治疗治疗慢性失代偿性心力衰竭慢性失代偿性心力衰竭(a(a类建议，类建议，B B级证据级证据) ) 20102010年中
9、国急性心衰诊疗指南：年中国急性心衰诊疗指南： 左西孟旦明显增加急性心衰患者左西孟旦明显增加急性心衰患者COCO和每搏量，降低和每搏量，降低PCWPPCWP、全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率(a(a类建议，类建议，B B级证据级证据) )左西孟旦临床研究左西孟旦临床研究国外研究国外研究国内研究国内研究左西孟旦左西孟旦RUSSLANREVIVE-1LIDOCASINOPORTLANDREVIVE-2SURVIVE国内研究左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验 目的目的 评价左西孟旦对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全评价左西孟旦对传
10、统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全患者的有效性及安全性患者的有效性及安全性 研究方法研究方法多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗程为程为2424小时，观察小时，观察4848小时小时 给药方法给药方法 试验药试验药：负荷量为：负荷量为12g/kg12g/kg，注射时间，注射时间1010分钟，随即以分钟，随即以 0.1g/kg/min0.1g/kg/min起静脉点滴，起静脉点滴，1 1小时后增加到小时后增加到 0.2g/kg/min0.2g/kg/min并持续并持续2323小时小时 对照药对照药：初始多巴酚丁胺：初始多巴酚丁胺2g/k
11、g/min2g/kg/min静脉点滴；静脉点滴；1 1小时小时 后增加到后增加到4g/kg/min4g/kg/min并持续并持续2323小时小时中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2010年年 6月月悦文增加患者每搏输出量24.939.24治疗前后对比每搏输出量增加率治疗前后对比每搏输出量增加率0%5%10%15%20%25%30%悦文组（119）多巴酚丁胺组（109）P 0.05每搏输出量增加率（每搏输出量增加率（%）中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2010年年 6月月悦文增加患者左室射血分数23.9814.97%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00
12、%左西孟旦组左西孟旦组（119）多巴酚丁胺组多巴酚丁胺组（109）左心室射血分数增加率P 0.05中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2010年年 6月月国外研究-LIDO 研究 研究目的：研究目的： 比较比较24小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量心衰患者血流动力学及临床预后的影响心衰患者血流动力学及临床预后的影响 研究性质研究性质随机、双盲、平行组对照研究随机、双盲、平行组对照研究 用药方法：用药方法： 左西孟旦：左西孟旦：10min24g/Kg负荷量负荷量+0.1g/Kg/min维持量多巴维持量多巴酚丁胺：酚丁胺：5-10g/Kg/min
13、 研究终点研究终点一级终点：一级终点：24小时血流动力学改善小时血流动力学改善Lancet 2002; 360: 19620228%15%血流动力学达标率（血流动力学达标率（%）0%5%10%15%20%25%30%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)Lancet 2002; 360: 196202左西孟旦组左西孟旦组24H血流动力学达标率血流动力学达标率1显著高于多巴酚丁胺组显著高于多巴酚丁胺组P = 0022注释注释1：血流动力学达标率指患者心输出量增加血流动力学达标率指患者心输出量增加30%且肺动脉揳压降低且肺动脉揳压降低25%LIDO研究左西孟旦提高患者长期生存率Lanc
14、et 2002; 360: 196202两组用药两组用药6个月后死亡率比较个月后死亡率比较20%25%30%35%40%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)降低31.58%26%38%患者死亡率（%）P =0.029Lancet 2002; 360: 1962027130 02 24 46 68 8101012121414心绞痛、胸痛和心梗心律失常左西孟旦组（左西孟旦组（n=103）多巴酚丁胺组（多巴酚丁胺组（n=100）0 04 4事件发生例数（人）事件发生例数（人）左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组左西孟旦临床研究：联用多巴酚丁胺
15、Anesth Analg 2007;104:766-773 * P0.05#CPB术：心肺旁路手术每搏指数（ml/m2）5040302010T0 T6 T12 T24 T48基线 CPB术#后15min整个手术结束多巴酚丁胺+左西孟旦组多巴酚丁胺+米力农组*进入ICU后时间（小时）联用多巴酚丁胺：左西孟旦持续增强肌力作用优于米力农联用多巴酚丁胺：左西孟旦持续增强肌力作用优于米力农左西孟旦组米力农组研究目的：研究目的：持续持续左西孟旦间隔多次给药能否给左西孟旦间隔多次给药能否给慢性慢性失代偿失代偿心衰患者更多获益？心衰患者更多获益？给药方法：给药方法：每隔每隔3周使用一次，持续使用周使用一次，持
16、续使用5次，每次次，每次24小时。小时。观测指标：观测指标：每次给药之前后及末次给药后每次给药之前后及末次给药后30天检测天检测ECG和各项和各项生化指标生化指标Heart 2006;92:17681772.Heart 2006;92:17681772.左西孟旦显著改善症状、延缓心室重构左西孟旦显著改善症状、延缓心室重构患者射血分数（%）患者NT-proBNP水平(pg/ml)22262322154796613021529入选患者：慢性失代偿心衰入选患者：慢性失代偿心衰给药方式：每隔给药方式：每隔3周使用一次。持续使用周使用一次。持续使用5次。次。射血分数射血分数 NT-proBNP水平水平左
17、西孟旦-推荐使用【半衰期半衰期】原药约为原药约为1小时；活性代谢物长达小时；活性代谢物长达75-80小时小时药物效应可持续一周药物效应可持续一周【首剂负荷首剂负荷】6-12g/kg，缓慢静脉推注，时间，缓慢静脉推注，时间 不得小于不得小于10min【维持剂量维持剂量】0.05-0.2g/kg/min，持续静脉滴，持续静脉滴 注注24h药代动力学特点药代动力学特点给药剂量给药剂量悦文使用举例 以以70kg体重体重为例：为例： 负荷剂量：负荷剂量：10g/kg 维持剂量：维持剂量：0.1g/kg/min 24小时用量：小时用量：7010+0.1706024=10780g （10.78mg） 规格：
18、规格：5ml:12.5mg/5ml:12.5mg/支，需用支，需用5%5%的葡萄糖水配置。的葡萄糖水配置。 患者一周期患者一周期1 1支左右支左右PORTLAND前景展望SURVIVEREVIVE-1 REVIVE-2RUSSLANCASINOLIDO国内研究国内研究 左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，势将成为作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，势将成为心衰治疗史上里程碑式的药物。心衰治疗史上里程碑式的药物。后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料仅供参考，实际情况实际分析主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求The user can demonstrate on a projector or computer, or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field
