1、常见抗真菌药物的特点常见抗真菌药物的特点真菌之美真菌之美白念 隐球菌 曲霉菌 毛霉菌罂粟虽美，万恶所归罂粟虽美，万恶所归毒蕈尤丽，害人之器毒蕈尤丽，害人之器常用抗深部真菌感染药物常用抗深部真菌感染药物种类种类抗真菌药物抗真菌药物 棘白菌素类棘白菌素类卡泊芬净、米卡芬净卡泊芬净、米卡芬净多烯类多烯类两性霉素两性霉素B B及其脂质体及其脂质体三唑类三唑类氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑各种抗真菌药物的抗菌谱各种抗真菌药物的抗菌谱真菌两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净白念SSSSSS热带念SSSSSS近平滑念SSSSS(偶有耐药）偶有耐药）S光滑念S-ISDD-RS
2、DD-RSDD-RSS克柔念S-IRSDD-RSSS葡萄牙念S-RSSSSS隐球菌SSSSRR组织胞浆菌SRSSRR烟曲霉SRSSSS黄曲霉SRSSSS黑曲霉SRSSSS土曲霉RRSSSS毛霉菌SRRRRR镰刀菌sRRSRR足放线菌RRRSRR肺孢子菌-?抗真菌药物对念珠菌的敏感性抗真菌药物对念珠菌的敏感性 I 中度敏感；S 敏感；R 耐药；S-DD 剂量依赖性敏感 a 偶见对棘白菌素类耐药的近平滑念珠菌IDSA指南解读Clinical Infectious Diseases 2009; 48:5127几乎所有的念珠菌对伏立康唑敏感几乎所有的念珠菌对伏立康唑敏感Pfaller MA et al
3、 J Clin Microbiol. 2003;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)热带念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的研究资料(ARTEMIS研究)显示伏立康唑浓度1g/mL时抑制的菌株数百分比(%)020406080100氟康唑耐药念珠菌对伏立康唑的敏感性氟康唑耐药念珠菌对伏立康唑的敏感性02040608010057%0%79%13%0%57%98%2%2%白色念珠菌(
4、n=85)光滑念珠菌(n=78)克柔念珠菌(n=60)伏立康唑*伊曲康唑*两性霉素 B敏感率(%)Pfaller MA et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(6):1723-1727.MIC90 (g/mL)所有的曲霉菌对伏立康唑均敏感所有的曲霉菌对伏立康唑均敏感Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.侵袭性曲霉菌病全球对照研究侵袭性曲霉菌病全球对照研究Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.伏立康唑组两性霉素B组P
5、=0.02*研究的天数71%58%生存率 (%)100806040200014284256708413%的的绝对生绝对生存益处存益处常用抗深部真菌感染药物常用抗深部真菌感染药物种类种类抗真菌药物抗真菌药物 作用位点作用位点观念观念棘白菌素类棘白菌素类卡泊芬净、米卡芬净卡泊芬净、米卡芬净细胞壁细胞壁人没有细胞璧，人没有细胞璧，因此安全性良好因此安全性良好多烯类多烯类两性霉素两性霉素B B细胞膜细胞膜人也有细胞膜，人也有细胞膜，因此安全性不佳因此安全性不佳三唑类三唑类伏立康唑、氟康唑、伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑伊曲康唑细胞膜细胞膜人也有细胞膜，人也有细胞膜，因此安全性不佳因此安全性不佳上述观点是否
6、正确？上述观点是否正确？棘白菌素类棘白菌素类卡泊芬净卡泊芬净 米卡芬净米卡芬净卡泊芬净等棘白菌素的作用位点不在细胞璧，卡泊芬净等棘白菌素的作用位点不在细胞璧，而是细胞膜上镶嵌的而是细胞膜上镶嵌的(1,3)-D- 葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶人体内不含(1,3)-D- 葡聚糖合成酶，棘白菌素从抗真菌作用机制上说是安全的，其不良反应与其它因素有关。两性霉素两性霉素B B的作用位点：真菌细胞膜上的麦角固醇的作用位点：真菌细胞膜上的麦角固醇它直接结合并破坏麦角固醇，导致细胞膜穿孔破裂，由于两性霉素B对麦角固醇和人体细胞膜胆固醇的区分能力较差，导致也会部分和胆固醇结合，而两性霉素B在肾脏浓度最高，因此导致肾
7、毒性显著。伏立康唑的作用位点不在细胞膜，伏立康唑的作用位点不在细胞膜，而是细胞内麦角固醇合成路径上的而是细胞内麦角固醇合成路径上的14-固醇去甲基酶固醇去甲基酶人体内不含14-固醇去甲基酶（细胞色素P450酶），伏立康唑从抗真菌作用机制上说是安全的，其不良反应与其它因素有关。抗真菌药物抗真菌药物 作用位点作用位点结论结论卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净细胞膜：细胞膜：(1,3) 葡聚糖合成酶（合成细葡聚糖合成酶（合成细胞壁重要成分胞壁重要成分(1,3) 葡聚糖）葡聚糖）人体无人体无(1,3) 葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶，抗，抗真菌真菌机制本身无安全性问题机制本身无安全性问题两性霉素两性霉素B B
8、细胞膜：细胞膜：麦角固醇麦角固醇人体细胞膜上有胆固醇，两性霉素人体细胞膜上有胆固醇，两性霉素B B对真菌固醇和胆固醇的对真菌固醇和胆固醇的鉴别力较差，鉴别力较差，抗真菌机制存在一定安全性问题抗真菌机制存在一定安全性问题伏立康唑伏立康唑氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑细胞内：细胞内：细胞膜重要成分麦角固醇合成细胞膜重要成分麦角固醇合成路径上的路径上的14-固醇去甲基酶固醇去甲基酶人体无人体无14-固醇去甲基酶固醇去甲基酶，抗真菌抗真菌机制本身无安全性问题机制本身无安全性问题伏立康唑的抗真菌作用位点与安全性伏立康唑的抗真菌作用位点与安全性作用机制与抗真菌活性 抗真菌作用位点与抗真菌活性 为什么棘白菌素
9、类对曲霉菌的抗菌活性相对较弱？ 卡泊芬净对曲霉菌的作用机制 卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁重要成分1,3-D-葡聚糖的合成发挥抗菌作用 在曲霉菌中，1,3-D-葡聚糖主要存在于生长活跃的菌丝尖端和分枝处1 Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞和分支接合处细胞，而菌丝结构中其它细胞仍保持活力 卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血管的侵袭性，但不能降低真菌总负荷11.Bowman et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(9):300130122.Abstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob.
10、 Agents Chemother., abstr. 1683, 2000卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验本研究显示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌丝的清除情况，图A显示兔肺组织中无药物作用时的曲霉菌丝情况；图B显示1倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝出现断裂；图C为3倍浓度的卡泊芬净作用下的情况；图D是6倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝断裂成较短的片段，尖端被破坏后形成空泡；图E为图D的放大图；图F是1mg/kg/天的两性霉素B作用下，曲霉菌完全消失。1361. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 2002, p. 1223321684210.50.2
11、5 0.13 0.06 0.03No卡泊芬净(g/mL)MEC卡泊芬净对曲霉菌没有最低抑菌浓度（MIC），而是用最低有效浓度（MEC）来表示，达到MEC时，菌丝尖端和分支处的结构开始改变；但无论浓度多高，都无法降低曲霉菌总负荷，药物浓度超过MEC的试管中可见的颗粒即曲霉菌丝断裂后的片段Kurtz et al. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38(7):14801489.卡泊芬净对曲霉菌的作用-微量肉汤稀释法卡泊芬净对曲霉菌的作用-E-test法 图3 伏立康唑伊曲康唑卡泊芬净E-test法同样可观察到与卡泊芬净作用机制相符的现象化学结构与抗真菌活性 化学结
12、构与抗真菌活性 为什么伏立康唑的体外抗真菌活性优于伊曲康唑？ *三唑类药物抗真菌作用位点是14-固醇去甲基酶，伏立康唑1. 加入甲基(CH3)：对曲霉菌靶酶的亲和力显著增强2. 嘧啶环：对曲霉菌和白色念珠菌靶酶的作用提高100倍3. 嘧啶环上加入一个氟(F)原子：提高在人体内的抗真菌活性伏立康唑独特的化学结构 伏立康唑王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展，临床药物治疗杂志 2007年第5卷第1期123氟康唑伏立康唑、伊曲康唑的化学结构 Voriconazole伏立康唑(分子量: 349.3)Itraconazole伊曲康唑(分子量: 705.6)三唑环：抗真菌作用关键部位卤代苯基：氟(F)
13、取代苯基的抗菌活性高于氯(Cl)取代苯基亲脂集团：使伊曲康唑具有高度脂溶性，无抗真菌作用王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展 ，临床药物治疗杂志 2007年第5卷第1期第39版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) 体外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）-无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效）+有活性，二线用药(临床作用稍差）；+有活性，一线用药（临床常常有效）微生物微生物抗真菌药物抗真菌药物伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑棘白菌素类棘白菌素类两性霉素两性霉素B烟曲霉烟曲霉+黄曲霉黄曲霉+(MIC高高)土曲霉土曲霉+-镰刀菌属镰刀菌属+-+(脂质剂型脂质剂型)足放线病菌：足放线病菌
14、：尖端赛多孢子菌尖端赛多孢子菌-+足放线病菌：足放线病菌：多育赛多孢子菌多育赛多孢子菌-在上述药物中，伏立康唑对曲霉菌拥有最强的体外抗菌活性第39版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) 体外抗菌活性（念珠菌和隐球菌）微生物微生物抗真菌药物抗真菌药物氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑棘白菌素类棘白菌素类 两性霉素两性霉素B白色念珠菌白色念珠菌+光滑念珠菌光滑念珠菌+热带念珠菌热带念珠菌+近平滑念珠菌近平滑念珠菌+(MIC高高)+克柔念珠菌克柔念珠菌-+季也蒙念珠菌季也蒙念珠菌+(MIC高高)+葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌+新型隐球菌新型隐球菌+-+-无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药（
15、至少临床有效）+有活性，二线用药(临床作用稍差）；+有活性，一线用药（临床常常有效）伏立康唑对光滑、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隐球菌的体外抗菌活性优于伊曲康唑，对近平滑、季也蒙念珠菌的体外活性优于棘白菌素类，而棘白菌素类对光滑念珠菌体外活性最强威凡与国产伏立康唑“仿制品”药物药物赋形剂赋形剂简写简写结构式结构式分子量分子量伏立康唑（威凡）磺丁基-环糊精SBECD2163伏立康唑（国产）丙二醇C3H8O276伊曲康唑（杨森）羟丙基-环糊精HPCD1431伏立康唑、伊曲康唑是部分水溶性的药物，因此需要使用赋形剂增溶，并增加在体内的稳定性 国内的劣质丙二醇事件与伏立康唑组合的SBECD经过大量试验S
16、BECD-经过大量试验，可预测其它给药载体-资料不足，难以预测可预测的药代动力学环糊精药物释放的药物威凡-SBECD释放的药物？威凡威凡注射液（伏立康唑）注射液（伏立康唑）部分国产伏立康唑注射液部分国产伏立康唑注射液赋形剂赋形剂SBECD 磺丁基磺丁基-环糊精环糊精丙二醇丙二醇各种抗真菌药物的抗菌谱各种抗真菌药物的抗菌谱真菌两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净白念SSSSSS热带念SSSSSS近平滑念SSSSSS光滑念S-ISDD-RSDD-RSDD-RSS克柔念S-IRSDD-RSSS葡萄牙念S-RSSSSS隐球菌SSSSRR组织胞浆菌SRSSRR烟曲霉SRSSSS黄曲霉SRSSSS黑曲霉SRSSSS土曲霉RRSSSS毛霉菌SRRRRR镰刀菌sRRSRR足放线菌RRRSRR肺孢子菌-?
