1、市场部肿瘤组1目 录l恶心呕吐相关知识l5-HT3受体拮抗剂简介l欧丽优势总结21Coates A et al. Eur J Cancer Clin Oncol. 1983;19:203-8.2Griffin AM et al. Ann Oncol. 1996;7:189-95.3De Boer-Dennert M et al. Br J Cancer. 1997;76:1055-61.4 Lindley C et al. Cancer Pract 1999;7:59-65.恶心、呕吐最令癌症患者恐惧的经历10%20%的患因害怕不良反应而拒绝化疗3化疗所致恶心、呕吐的危害 对化疗的不依从性 水
2、、电解质失衡 营养丢失 厌食 自理能力受损 体力与精神状态下降 伤口开裂 食管撕裂NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. 4药物之外致吐因素嗜酒史： 有长期嗜酒史的患者出现的呕吐较易控制 年 龄：与老年患者相比，年轻患者发生恶心和呕吐的频率较高， 呕吐更难控制。性 别：女性与男性相比，即使用同样的化疗和同样的止吐方案， 控制女性的呕吐反应更为困难晕动病： 有晕车和晕船病史及妊娠期恶心呕吐严重的患者更易引 起CINV52004年意大利佩鲁贾会议达成共识 确立化疗药物4个致吐风
3、险等级先后被MASCC、NCCN 、ASCO 所采用致吐风险等级患者呕吐发生风险HIGH (高度致吐风险)90%MODERATE (中度致吐风险)30-90%LOW (轻度致吐风险)10- 30%MINIMAL(轻微致吐风险)10%6静脉抗肿瘤药物的致吐风险分级 Ref：NCCN Guidelines Version 1.2013致吐风险（不用止吐药时的呕吐发生危险）药 物高（高（9090）ACAC方案（蒽环类药物方案（蒽环类药物+ +环磷酰胺）、环磷酰胺）、顺铂顺铂 、环磷酰胺（用量1500mg/m2）、多柔比星（60mg/m2 ）、表柔比星（90mg/m2 ）、异环磷酰胺（2g/m2 ）卡
4、莫司汀（250mg/m2 ）、氮芥、链脲霉素、达卡巴嗪中（中（30309090）卡铂、奥沙利铂、伊立替康、多柔比星（60mg/m2 ）、柔红霉素、表柔比星（90mg/m2 ）、异环磷酰胺（2g/m2）、环磷酰胺（1500mg/m2）、伊达比星、氨磷汀（300mg/m2 ）轻（轻（10103030）紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、脂质体多柔比星、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、拓扑替康、依托泊甙、米托蒽醌、甲氨蝶呤（50mg/m2250mg/m2 ）、丝裂霉素、氟尿嘧啶、氨磷汀（300mg/m2 ）轻微（轻微（1010）贝伐单抗、博莱霉素、西妥昔单抗、利妥西单抗、氟达拉滨、长春碱、长春新碱、长春瑞滨7恶心呕
5、吐发生机制8呕吐分类急性呕吐：化疗后24 h之内发生，主要由小肠嗜铬细胞释放5-HT 引起。延迟性呕吐：化疗后24 -120 h之内发生，主要由P物质介导，与血 脑屏障的破坏、胃肠道功能失调、肾上腺激素有关。预期性呕吐：由条件反射所致，与既往化疗的CINV控制不佳有关。 暴发性呕吐：指进行了预防性止吐处理但仍出现的呕吐，并需要进 行“解救性治疗”。难治性呕吐：预防性或解救性止吐治疗均失败的恶心呕吐。呕吐分类CINV类型Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化疗导致的恶心呕吐预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute 迟发性呕吐
6、 Delayed化疗24 hours具有中高度催吐的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天10延迟性CINV的发生率和严重性被普遍低估Ref：Incidence of Chemotherapy-Induced Nausea and Emesis after Modern Antiemetics： Perception versus Reality 。 CANCER May 15, 2004 / Volume 100 / Number 1034%17%39%22%33%12%60%50%0%10%20%30%40%50%60%70%急性恶心急性呕吐延迟恶心延迟呕吐医生预测实际发生24%13%24%1
7、5%37%13%52%28%0%10%20%30%40%50%60%急性恶心急性呕吐延迟恶心延迟呕吐医生预测实际发生HECMEC298例患者，24位医护人员11目 录l恶心呕吐相关知识l5-HT3受体拮抗剂简介l欧丽优势总结12恶心呕吐防治历程135-HT3受体拮抗剂上市历史 分代英文名通用中文名（商品名）研发与上市公司首次上市时间上市国家国内上市时间第1代短效5-HT3受体拮抗剂Ondansetron昂丹司琼 ( 枢复宁)葛兰素史克1991英美1995Granisetron格拉司琼 (凯特瑞)罗氏1994美国1996Tropisetron托烷司琼 (呕必停)诺华1992瑞士1997Azase
8、tron阿扎司琼 (苏罗同)日本吉富制药1995日本1998Ramosetron雷莫司琼 (奈西雅)日本山之内1996日本2003Dolasetron多拉司琼法国sanofi-aventis公司1997澳大利亚、美国2011第2代长效5-HT3受体拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼瑞士Helsinn Healthcare2003美国2008原研帕洛诺司琼现归日本卫材所有，商品名ALOXI，2007年香港李氏大药厂拿到大中华区销售权，合肥兆科负责大陆销售，但暂无上市消息。14第一、二代5-HT3RA结构比较Rojas C, Anesth Analg,2008;107:469 478.欧丽分
9、子结构较第1代5-HT3受体拮抗剂有根本改变与5-HT相似的吲哚环 融合的三环结构15欧丽独特的药理学特性OTHER 5-HT3RA第1代5-HT3RA帕洛诺司琼分类5-HT3竞争性拮抗剂5-HT3变构性拮抗剂结合位点1个经典结合位点2个结合位点结合方式单纯两分子结合变构结合受体功能与受体分离后受体功能立刻恢复即使与受体分离仍长效抑制受体数量不变减少54%(受体内陷)16常用5-HT3受体拮抗剂的药代学欧丽半衰期长达40h，远高于第1代5- 5-HT3受体拮抗剂欧丽与5-HT3受体的亲和力较其他5-HT3受体拮抗剂至少高30-100倍名称消除半衰期与5-HT3R亲和力pKi（-Ki） 主要代谢
10、途径第一代 昂丹司琼3-4h8.39CYP3A4多拉司琼7.3h7.6CYP2D6托烷司琼8h/CYP2D6格拉司琼9h8.91CYP3A雷莫司琼6h/第二代帕洛诺司琼40h10.45CYP2D617目 录l恶心呕吐相关知识l5-HT3受体拮抗剂简介l欧丽优势总结18欧丽优势1受体亲和力强：欧丽与5-HT3受体的亲和力较其他5-HT3受 体拮抗剂至少高30-100倍化合物pKi（-Ki）帕洛诺司琼10.45昂丹司琼8.39格拉司琼8.91多拉司琼7.6019帕洛诺司琼可抑制5-HT3/NK1级联通路急性呕吐主要与5-HT3信号通路有关，而延迟性呕吐主要与NK1信号通路有关。帕洛诺司琼是唯一对急
11、性和延迟性呕吐都有效的5-HT3受体拮抗剂。研究发现，NK1信号通路与5-HT3信号通路之间存在级联效应。帕洛诺司琼能够级联抑制5-HT3/NK1通路，同时控制急性和延迟性CINV。References :Camilo Rojas,Ying Li ,et al. The Antiemetic 5-HT3 Receptor Antagonist Palonosetron Inhibits Substance P-Mediated Responses In Vitro and In Vivo. JPET 335:362368, 2010*表示与单用顺铂组相比P0.05,*表示与单用顺铂组相比P 1.5g/m2欧丽0.25mg iv d1,3或5 +地塞米松 8mg iv(为了进一步提高止吐效果可将地塞米松首日增至20mg) 多日化疗顺铂多日剂量分割方案血液肿瘤化疗方案骨髓移植欧丽0.25mg iv d1,3,5 +地塞米松 5-20mg iv(止吐方案用量和使用天数根据具体情况而定)欧丽CINV推荐用法3132
