1、.抗抑郁药抗抑郁药Antidepressants.一、背景与简介一、背景与简介二、抗抑郁药的发展二、抗抑郁药的发展三、三、抗抑郁抗抑郁药的分类药的分类四、四、抗抑郁药抗抑郁药的研究方向的研究方向 与新型抗抑郁药与新型抗抑郁药药物举例药物举例作用机理作用机理优点与不良反应优点与不良反应构效关系构效关系药动药效特点药动药效特点合成路线合成路线.与一般的“不高兴”有着本质区别，它有明显的特征，综合起来有三大主要症状：情绪低落思维迟缓运动抑制抑郁症的症状抑郁症的症状一、背景与简介一、背景与简介.抑郁症的病因：尚未阐明抑郁症的病因：尚未阐明 monoamine deficiecy ( (单胺功能不足单胺
2、功能不足) ) 去甲肾上腺素学说去甲肾上腺素学说当脑内肾上腺素能突触部位的去甲肾上腺素（NE）相对减少时产生抑郁症。血清素学说血清素学说当脑内突触间隙的5-羟色胺(5-HT)相对减少时产生抑郁症。.1950 1960 1970 1980 1990 2000单胺氧化单胺氧化酶抑制剂酶抑制剂非选择性非选择性抗抑郁药抗抑郁药选择性选择性5-HT5-HT重重摄取抑制剂摄取抑制剂5-HT5-HT和和NENE重摄重摄取抑制剂取抑制剂5-HT5-HT和特异性和特异性NENE重摄取抑制剂重摄取抑制剂三环类TCAMAOINaSSASSRISNRI新型抗抑郁药新型抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多塞平苯环丙胺
3、、苯乙肼、吗氯贝胺氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林、氟伏沙明文拉法辛、度洛西汀米氮平米氮平二、抗抑郁药的发展二、抗抑郁药的发展.p1.神经递质再摄取抑制剂神经递质再摄取抑制剂 a. 三环类抗抑郁药 b. 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 c. 5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂 d. 选择性去甲肾上腺素能再摄取抑制剂（应用较少，不做介绍）p2.其他抗抑郁药其他抗抑郁药三、抗抑郁药的分类三、抗抑郁药的分类.a. 三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants, TCAs） 三环类（TCAs）是最经典的抗抑郁药，其中丙米嗪是最早应用于临床的抗抑郁药。 化学结构均
4、有三环，并具有一叔胺或仲胺侧链。1.1.神经递质再摄取抑制剂神经递质再摄取抑制剂.三环类抗抑郁药的作用机理三环类抗抑郁药的作用机理 三环类都是单胺类神经递质再摄取抑制剂，按选择性的程度差异可分为NE能和5-HT混合型、NE能倾向型两大类。NENE能和能和5-HTHT混合型再摄取抑制剂包括：混合型再摄取抑制剂包括： 阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、度硫平、多塞平、丙米嗪和曲米帕明。叔胺侧链NENE能倾向型再摄取抑制剂包括：能倾向型再摄取抑制剂包括： 地昔帕明、马普替林、去甲替林、普罗替林。仲胺侧链.马普替林(maprotiline)本品具有四环结构，选择性有所改善，但临床上未见显著优势，因此，仍属
5、三环类。.三环类抗抑郁药的不良反应三环类抗抑郁药的不良反应三环类治疗指数狭小，在治疗剂量的26倍即可产生严重毒性。其中最危险的是心脏毒性，有的三环类抗抑郁药可导致QRS或QT间期延长，引发猝死。三环类过量具有致死的危险性，因此，用于具有自杀倾向的患者时尤其需要加强监护。对于组胺H1受体的阻断可导致抗组胺能副作用，如镇静、瞌睡、增重和低血压。对于胆碱能M受体的阻断可产生抗胆碱能副作用，如口干、视力模糊、便秘、尿潴留、记忆损害和窦性心动过速。对于1受体的阻断可引起抗肾上腺素能副作用，如体位性低血压、头晕和反射性心动过速。 .三环类抗抑郁药的地位三环类抗抑郁药的地位p虽然已有新型抗抑郁药在临床上广泛
6、使用，但三环类在抑郁症治疗中仍然占有重要地位。p新型抗抑郁药治疗轻度至中度抑郁症的疗效与三环类相当，但有证据表明三环类治疗重度抑郁症更为有效。 .b.选择性选择性5-5-羟色胺再摄取抑制剂羟色胺再摄取抑制剂( (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs) p氟西汀（fluoxetine）p帕罗西汀（paroxetine）p舍曲林（sertraline）p西酞普兰（citalopram）p艾司西酞普兰（escitalopram）p氟伏沙明（fluvoxamine） p作用机理作用机理 选择性抑制神经细胞对突触间隙中5-HT的再摄取，提高其在突触
7、间隙中的浓度，从而改善病人的情绪。.SSRIs的优点的优点p有效性：除抑郁症外，也可用于治疗其它疾患，如强迫症、恐怖症。对强迫症等的治疗，5-HT再摄取抑制剂逐步成为首选药物。p安全性：不良反应少而轻，几乎没有抗胆碱能和心血管系统副作用。即使过量，也不会对身体造成明显损害。p日服一次，有利于提高依从性。 p近年来，SSRIs已经迅速成为临床上的一线抗抑郁药，是目前最重要的一类抗抑郁药。 .盐酸氟西汀（fluoxetine hydrochloride） 礼来公司百优解（Prozac）国产常州四药优克等 强效选择性5-HT摄取抑制剂，比抑制NE摄取作用强200倍。.适应症适应症：各种抑郁症，尤其是
8、老年抑郁症；强迫症，恐惧症及抑郁症的焦虑症状的治疗；神经贪食症、惊恐症、经前期烦躁症 。不良反应不良反应：恶心，呕吐，静坐不能，头晕头昏，失眠乏力等，但程度均比较轻。食欲抑制。.p 选择性抑制5-HT再摄取，而对于其他再摄取部位和神经递质受体亲合力低，因此氟西汀与三环类相比副作用较少，具有更高的安全性。p半衰期长，适合于维持治疗和预防复发，不会因为漏服12次导致病情波动。p对运动和认知功能的损害很小，在治疗老年患者的抑郁症时这一点相比三环类是一大进步。p对心血管系统影响小，有助防止过量服药所引起的心脏毒性。氟西汀的优点氟西汀的优点.盐酸舍曲林（sertraline hydrochloride）
9、辉瑞左洛复（Zoloft）.p 舍曲林是通过研究一系列顺式和反式1-氨基-4-芳基-1,2,3,4-四氢化萘化合物的构效关系而发现的。p顺式化合物，具有(1S,4S)的绝对构型，选择性地强效抑制5-HT再摄取；而其对映异构体对5-HT、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取的抑制缺乏选择性，而且对5-HT再摄取的抑制作用较弱。 .适应症：抑郁症，包括伴随焦虑有或无躁狂史的抑郁症；强迫症 、创伤后压力综合症、经前期烦躁症。明显改善卒中后抑郁症状，并对卒中后神经功能康复和生活质量提高有明显作用。对女性（孕妇除外）和老年抑郁症患者比较适宜.舍曲林药动学舍曲林药动学p一日一次口服50-200 mg 共14天，平均
10、血浆达峰时间为4.5-8.4 h，平均血浆半衰期约为26 h。 p单剂量口服，在50-200 mg范围峰血浓（Cmax）和药时曲线下面积(AUC)与给药剂量成正比。p血浆蛋白结合率达98。 .艾司西酞普兰(escitalopram) Lundbeck公司-Cipralex，Lexapro 治疗重症抑郁患者的一线药物，适应症：抑郁症、广泛性焦虑症、社会焦虑症、惊恐症。 .格氏试剂合成格氏试剂合成中间体中间体5-氰基苯酞合成氰基苯酞合成. 5-氰基苯酞为中间体，先和两个格氏试剂反应后水解生成混旋的二醇中间体，再用(+)-对甲基二苯甲酰-(D)-酒石酸简称：(+)-DTTA进行化学拆分，得到(+)-
11、二醇，然后用甲磺酰氯脱水成环，得到目标产物。.p 据认为，增强一种以上单胺神经递质的传导，同时注意平衡药理作用以减少不良反应，可能有助于提高抗抑郁疗效和加快起效速度。p文拉法辛、度洛西汀和米那普仑对于5-HT和NE再摄取具有双重抑制作用。p临床证据提示，它们在有效性方面比SSRIs疗效更好、起效更快，在安全性方面高于TCAs。c.5-5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂(serotonin and noradrenergic reuptake inhibitors) (SNaRIs).盐酸文拉法辛盐酸文拉法辛（venlafaxine hydrochlorid
12、e） 进口缓释片商品名：怡诺思 .药动药效学药动药效学p5-HT和NE再摄取的双重强抑制剂，临床上对于重度抑郁症、难治性抑郁症和抑郁症状复发的疗效优于SSRIs。p但与其他5-HT能药物相比，文拉法辛过量致死的危险更大一些。p本品半衰期为4h，其活性代谢产物O-去甲文拉法辛半衰期为10h 。p停药时需要慢慢减量，以降低发生停药反应的可能性。p肝肾功能不全患者需减量。.瑞波西汀(reboxetine)临床用其甲磺酸盐，剂型为片剂。适应症为抑郁症。 .p 是一个选择性的NE再摄取抑制剂，除强效抑制NE再摄取外，对其他神经递质转运蛋白和受体的亲合力很小，因此，耐受性较好，不良反应较少。p 瑞波西汀既
13、不抑制也不诱导肝脏P450酶系，过量时安全性也较高。 瑞波西汀的优点瑞波西汀的优点.神经递质再摄取抑制剂的作用机理神经递质再摄取抑制剂的作用机理 研究表明，去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）等单胺类神经递质，以及-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸和L-谷氨酸等氨基酸类神经递质，都可通过相应的转运蛋白（transporter）被再摄取而灭活。 神经递质再摄取抑制剂通过抑制去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）等单胺类神经递质的再摄取，增加它们在细胞外突触间隙的浓度，从而发挥抗抑郁作用。 .a.去甲肾上腺素能和特异的5-羟色胺能抗抑郁药b.单胺氧化酶抑制
14、剂c.5-羟色胺能抗抑郁药d.噻奈普汀和安非他酮2.2.其他抗抑郁药其他抗抑郁药.米氮平（mirtazapine） 非选择性5-HT1和5-HT2拮抗剂米安色林的6-氮杂衍生物。a. 去甲肾上腺素能和特异去甲肾上腺素能和特异5-羟色胺能抗抑郁药羟色胺能抗抑郁药Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant (NaSSA) .p米氮平是外消旋混合物，其中左旋体是2和5-HT2受体拮抗剂，右旋体是5-HT3受体拮抗剂。本品对5-HT1受体无显著亲和力。p 本品通过阻断5-HT2和5-HT3受体以及激动5-HT1A受体，特异性地增强5-H
15、T1A 介导的5-羟色胺能神经传导，有效防止失眠、焦虑、性功能障碍等现有抗抑郁药常见的不良反应。米氮平新颖的作用机理米氮平新颖的作用机理.p起效快（一般4-7天即可起效）。 p安全性高（不会引起性功能障碍和严重的胃肠道反应。老年人也可很好耐受。几乎无抗胆碱能作用，其治疗剂量对心血管系统无影响。）p使用方便（每日仅服一次，半衰期长达20-40小时）。 p药物相互作用少，方便与其他药物合用(对需要联合用药的抑郁症患者是重要的可选择药物）。 米氮平的优点米氮平的优点. 以环氧苯乙烷和N-甲基乙醇胺为起始原料， 经亲核开环生成N-(2-羟乙基)-N-甲基-羟基-苯乙胺，再与氯化亚砜生成二氯化合物盐酸盐
16、 ，然后与氨水环合生成重要中间体1-甲基-3-苯基哌嗪，再经亲核取代、水解、还原和环合等反应合成米氮平。.p单胺氧化酶（MAO）通过催化氧化脱氨基代谢反应而灭活各种单胺类化合物。p两种亚型：MAO-A和MAO-B，在肝脏和大多数单胺能神经元中都有存在；具有宽广和重叠的底物谱，都代谢多巴胺和色胺，但MAO-A偏重于儿茶酚胺（去甲肾上腺素和肾上腺素）和5-羟色胺，MAO-B则偏重于酪胺、苯乙胺、苯乙醇胺和苄胺。p单胺氧化酶抑制剂通过抑制单胺类递质NE和5-HT等的代谢失活而达到抗抑郁的目的。p其他抗抑郁药不应与MAOI合用，也不应在开始或停止使用MAOI的14天内使用其他抗抑郁药。b.单胺氧化酶抑
17、制剂单胺氧化酶抑制剂（Monoamine oxidase inhibitors,MAOI）. 第一代MAOI苯乙肼(phenelzine)和反苯环丙胺(tranylcypromine)对MAO具有不可逆的抑制作用，对MAO-A和MAO-B缺乏选择性，与拟交感药物和富含酪胺的食物具有广泛相互作用，可引起高血压危象,即所谓的“奶酪反应” 。“奶酪反应”(cheese reaction).吗氯贝胺（moclobemide） Roche公司原研，国产-朗天等适应症为抑郁症和社会焦虑症。 通过可逆和选择性地抑制MAO-A，增加细胞外去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的浓度，发挥药效。 .吗氯贝胺的优点吗氯
18、贝胺的优点 由于保留了MAO-B降解单胺的功能，以及抑酶作用的可逆性，吗氯贝胺在每日300-600mg的有效治疗剂量范围内，在进食富含酪胺的食物后发生“奶酪反应”的可能性不大。 .c.5-羟色胺能抗抑郁药羟色胺能抗抑郁药（serotonergic antidepressants） 奈法唑酮、曲唑酮和米安色林共同的药理作用特点是，对5-HT2A受体具有高亲合力和对5-HT2受体的拮抗作用。.曲唑酮 (trazodone) 无M受体阻断作用，也不影响NE重摄取，对心血管系统无显著影响。较适用于老年或伴心血管疾病的患者。对伴或不伴焦虑的抑郁症均有效具有镇静作用，适合于夜间给药。特点：有利于睡眠。.施
19、维雅-Tatinol 达体朗 增加大脑中5-HT的摄取，这一点与其他抗抑郁药形成鲜明对比。 还能减少压力诱导的神经元树突的萎缩。 噻奈普汀 (tianeptine)d.噻奈普汀和安非他酮噻奈普汀和安非他酮.安非他酮 (bupropion) (gsk公司-Wellbutrin XL) 作用机理：对DA、NE和5-HT再摄取的抑制作用都较弱，不抑制MAO，是N受体的非竞争性拮抗剂。最早作为抗抑郁药上市，近年来其缓释片又用于戒烟。.p抑郁症已经成为全球范围内日益沉重的卫生负担。p现有抗抑郁症药对于约30-40的患者无效，而且很多药物存在疗效滞后期（therapeutic lag），即用药后至少三周才
20、能显著改善抑郁症患者的临床症状。p因此，寻找有效性和安全性优于现有药物的新型抗抑郁药的努力从未间断。 四、抗抑郁药的研究方向与新型抗抑郁药四、抗抑郁药的研究方向与新型抗抑郁药.a.作用于神经肽系统的药物作用于神经肽系统的药物（agents acting at neuropeptide systems）促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂 神经激肽拮抗剂 加压素受体拮抗剂p神经肽是一类具有短链多肽结构的神经递质和神经调节剂，多分布于大脑中介导情感行为和压力反应的区域。p有关的神经肽包括：促皮质激素释放因子(corticotrophin releasing factor, CRF)、P物质(subs
21、tance P)、加压素(vasopressin)、神经肽Y(neuropeptide Y)和galanin等。 .作用于神经肽系统的药物作用于神经肽系统的药物的研究方向的研究方向p首先进一步阐明各类神经肽的功能，确定有前途的靶点；p然后寻找溶解性好、有口服活性、能通过血脑屏障且不易快速失敏的选择性小分子拮抗剂。 .促皮质激素释放因子（促皮质激素释放因子（CRF）pCRF具有41肽结构，是调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的主要激素。p证据表明，情感障碍患者中存在着CRF 过度分泌的现象；接受抗抑郁治疗后，HPA轴和CRF的过高活性恢复正常；提示CRF活性过高与抑郁相关。.CRF受体受体p存
22、在两种G-蛋白偶联的亚型：CRF1 和CRF2（ 又分为CRF2A 、CRF2B和CRF2C 三种）。p在抑郁症和焦虑症中可见HPA活性过高。CRF1 受体在介导HPA轴的压力反应和垂体外应激行为方面起着重要作用。p研究表明，CRF1 受体拮抗剂可阻断CRF介导的病理性的压力反应，而不会导致全面抑制HPA轴活性所产生的副作用(如代谢异常)。.促皮质激素释放因子促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂拮抗剂 p R278995/CRA0450是口服有效的CRF1和sigma受体拮抗剂，具有强效的抗抑郁样和抗焦虑样活性。p 它对CRF1受体和sigma受体具有高亲合力，而对于CRF2受体无亲合力。NNO
23、NH2ClCl.pSSR125543A在小鼠慢性轻度压力（CMS）模型中，可以像氟西汀一样逆转压力诱发的海马齿状回的结构重塑和神经生成。p本品在一系列啮齿类压力相关性障碍模型中显示良好活性，提示可能对治疗抑郁症和某些形式的焦虑症有效。 NSClNHFOMe促皮质激素释放因子促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂拮抗剂 .p在小鼠CMS模型中，长期给予antalarmin或氟西汀都能改善CMS诱发的抑郁样症状。pCP-154526只比antalarmin少一个甲基，在一系列临床前抑郁、焦虑和物质滥用模型中具有活性，而对运动功能影响小。NNNNRAntalarmin, R=CH3CP-154526 ,
24、 R=H促皮质激素释放因子促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂拮抗剂 .CRF1受体拮抗剂共同的拓扑学特征受体拮抗剂共同的拓扑学特征p一个顶端带有叔胺边链的中心核p一个位于下部的芳环（取代的苯环或吡啶环） .神经激肽（神经激肽（neurokinin，NK） 神经激肽包括P物质、神经激肽A和神经激肽B，具有广泛的生理活性，与疼痛、压力反应（stress response）、胃肠道和呼吸功能、呕吐和炎症等有关。它们分别与NK-1、NK-2和NK-3受体结合。.选择性NK-1受体拮抗剂pP物质是一种广泛分布于大脑小感觉神经纤维和多种神经通路中的11肽。药理和转基因研究提示，P物质-NK-1受体系统在焦
25、虑和抑郁中起重要作用。p90年代以来开发了非肽类的选择性P物质拮抗剂（NK-1受体拮抗剂） 神经激肽神经激肽(NK)拮抗剂拮抗剂 .选择性NK-2受体拮抗剂p沙瑞度坦(saredutant)在一系列临床前模型中显示抗抑郁样活性。p沙瑞度坦是S构型的单一光活体，其对映异构体SR48965对NK-2受体无亲和力。NNNHOClClO神经激肽神经激肽(NK)拮抗剂拮抗剂 .加压素加压素p加压素为9肽，其受体（V1a和V1b 受体）主要分布于边缘系统和下丘脑。p研究表明，加压素能系统在压力反应的调节中可能起着与CRF同等重要的作用，抑郁症和焦虑症患者HPA轴功能亢进可能与受到加压素介导的控制增加有关。
26、pV1b 受体是加压素能系统中第一个被确定具有治疗精神障碍潜力的靶标。 . SSR149415是选择性的V1b 受体拮抗剂，在啮齿动物模型中显示显著的抗抑郁样和抗焦虑样活性。它即使在高剂量未见中枢抑制作用，也不影响认知过程，提示其治疗窗较宽。 NNSOONOOOMeClMeOOMe加压素受体拮抗剂加压素受体拮抗剂 .p推测对于与抑郁症关系最密切的三种单胺5-HT、NE和DA的三重再摄取抑制剂，可能比现有的单重或双重再摄取抑制剂起效更快和/或疗效更好。p5-HT、NE和DA转运蛋白同属一个具有12个跨膜域的基因超科（gene superfamily）,开发口服有效并且安全性高的三重再摄取抑制剂成
27、为寻找新型抗抑郁药的一个方向。p三种单胺再摄取的最佳抑制活性相对强度比尚有待阐明。 b.三重再摄取抑制剂三重再摄取抑制剂(triple reuptake inhibitors).pDOV 21947在体外，对于 3H5-HT、3HNE和3HDA再摄取具有三重抑制活性。p在强迫游泳试验中，大鼠口服DOV 21947后，能在不产生运动刺激的剂量下减少不动期，显示抗抑郁样活性。 NHClCl.p施维雅的阿戈美拉(agomelatine)是强效褪黑激素激动剂，对克隆的人褪黑激素受体MT1和MT2亚型Ki值分别为0.06和0.27nM。p它还是5-HT2C受体亚型的强效拮抗剂。OMeNHOc.褪黑激素激
28、动剂褪黑激素激动剂（melatonin agonists） .p越来越多的证据表明，激动性氨基酸(EAA)神经递质谷氨酸及其受体与抑郁有关。p在临床前模型中，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、第一组代谢型谷氨酸受体（mGluR1和mGluR5）拮抗剂，以及-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）受体正性调节剂都具有抗抑郁活性。 d.谷氨酸受体拮抗剂谷氨酸受体拮抗剂（glutamate receptor inhibitors）.在强制游泳试验中，加用AMPA受体增强剂LY392098，可增强氟西汀、丙米嗪和磷酸二酯酶4抑制剂罗利普兰（Rolipram）的抗抑郁样活性达5倍以上。NHSCNOO.Thank You！
